國外新近上市的心血管藥物制劑

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)07-0319-02

盡管由于重要暢銷藥品的專利逐漸到期減緩了全球抗高血壓市場的增長速率，但預測該市場今后4年中仍能以5％的增長率發(fā)展，至2010年達到1 163億美元。本文將國外新近上市的心血管藥物制劑作一介紹。

1 口腔速崩片

1.1 阿替洛爾口腔速崩片

該品由山之內公司與東亞藥品公司合作開發(fā)（商品名：Terbomin D），用于治療原發(fā)性高血壓、心絞痛和心律不齊。服用時不需飲水，片劑即可在口腔內快速崩解。

1.2 馬來酸依那普利口腔速崩片

該品系默沙東公司產(chǎn)品（商品名：Innovace），用于輔助非保鉀利尿藥和洋地黃治療充血性心力衰竭，預防心肌梗死和左心室功能不全疾病的加重。在臨床研究中，近 2/3 患者稱更愿意選擇 Innovace 而非含同樣活性成分的普通制劑，而且新制劑的價格也較普通片稍廉。

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2 口服納米粒技術產(chǎn)品

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雅培公司上市了一種非諾貝特新片劑（商品名：TriCor），用于治療高血脂癥，包括高血膽固醇癥和高血甘油三酯癥。TriCor應用了納米粒技術，這使藥物在胃腸道內溶出加快并使吸收更完全。TriCor能夠降低升高的LDL膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B的濃度，同時升高HDL膽固醇濃度。 

3 緩、控釋制劑

口服緩、控釋制劑發(fā)展的方向是一日1次和擇時釋藥。

3.1 磷酸卡維地洛控釋膠囊

該品系由福拉美爾技術（Flamel Technologies）公司開發(fā)（商品名：Coreg CR），用于一日1次口服治療高血壓、心肌梗死和輕至重度心力衰竭。Coreg CR的劑量規(guī)格有10 mg/粒，20 mg/粒，40 mg/粒和80mg/粒。

Coreg CR采用福拉美爾公司的微泵（Micropump）技術控制卡維地洛釋放，以維持體內24 h的治療血藥濃度。此技術使Coreg CR可一日1次服藥，而卡維地洛普通片需一日2次。Coreg CR可簡化治療方案，有助于改善心臟病患者的順應性。

3.2 雷諾嗪緩釋片

心血管治療（CV Therapeutics）公司開發(fā)的薄膜包衣緩釋片（商品名：Ranexa），用于治療慢性心絞痛。不過，由于該藥可能延長心電圖QT間期，故最好僅用于對其它抗心絞痛藥物治療無效的患者。Ranexa應與氨氯地平、β-受體阻滯劑或硝酸酯類藥物聯(lián)合用藥。另外，Ranexa在女性心絞痛患者中的療效或治療后的運動耐力改善作用均較男性小。

3.3 尼索地平新控釋片

由希爾制藥（Sciele Pharma）公司開發(fā)（商品名：Sular），用于治療高血壓。該新控釋片采用斯基制藥（SkyePharma）公司的GeoMatrix專利控釋技術制成，它采用兩種基本輔料：羥丙基甲基纖維素（HPMC）和一層或多層阻滯屏障。HPMC內心含有藥物，屏障層控制藥物自片心向表面擴散。憑藉結合每一阻滯屏障層不同的溶脹、凝膠和溶蝕速率，片劑可在體內以治療所需的速率釋藥。GeoMatrix技術的主要優(yōu)點之一是其可容易地用來制備系列產(chǎn)品，同時能夠利用現(xiàn)有生產(chǎn)設備并采用常規(guī)生產(chǎn)工藝制備GeoMatrix片。

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4 復方制劑

大多數(shù)高血壓患者需使用兩種以上的藥物來控制血壓。因而，復方制劑在抗高血壓藥品市場上起著重要作用。

4.1 復方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片

輝瑞公司產(chǎn)品（商品名：Caduet），用于同時治療高血壓和高膽固醇血癥。氨氯地平是周圍動脈舒張藥，它能直接作用于血管平滑肌，減少周圍血管的阻力，進而降低血壓。阿托伐他汀能夠降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、TG、非HDL-C和中間密度脂蛋白膽固醇（IDL-C），升高HDL-C和載脂蛋白A-1水平。Caduet是迄今唯一一個同時含有兩種治療不同疾病（高血壓和高膽固醇血癥）活性成分的復方制劑。

4.2 復方阿利克侖/氫氯噻嗪片

諾華公司產(chǎn)品（商品名：Tekturna HCT，在美國外為Rasilez），用于降血壓。阿利克侖系一新型降血壓藥物，2007年3月最先在美國獲準上市，目前已在全球40多個國家獲準單獨用藥。阿利克侖靶向腎素，它能降低腎素活性，最終呈現(xiàn)降壓效果。Tektuima HCT是現(xiàn)唯一一個含腎素抑制劑的口服復合抗高血壓藥物制劑。

4.3 復方緩釋煙酸/辛伐他汀片

雅培公司產(chǎn)品（商品名：Simcor），2008年2月獲得美國FDA批準，用于結合控制飲食降低單獨采用煙酸緩釋制劑或辛伐他汀片治療混合型脂質紊亂疾病無效患者的總膽固醇、LDL-C和甘油三酯，升高HDL-C。Simcor為薄膜包衣片，劑量規(guī)格有緩釋煙酸/辛伐他汀500 mg/20 mg/片，750 mg/20 mg/片，1 000 mg/20 mg/片。

美國FDA是基于對641例混合型脂質紊亂血癥和Ⅱ型高脂血癥患者進行的隨機、雙盲、多中心、多國、對照臨床研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)而作出批準Simcor決定的。該臨床研究結果顯示，服用復方緩釋煙酸/辛伐他汀1 000 mg/20 mg片的患者較單獨服用辛伐他汀片20 mg的患者顯著改善了血脂：降低LDL-C分別為12％和7％；增加HDL-C分別為21％和8％；降低甘油三酯分別為27％和15％。

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5 冠狀動脈支架

造成冠心病死亡的主要原因是冠狀動脈阻塞，后者程度輕微時只要以藥物控制即可，但最嚴重的需開心手術做血管搭橋。近來，介入治療與血管內支架等導管為主的治療技術發(fā)展迅速，它們可將狹窄的動脈血管撐開，使血流暢通。然而，因再阻塞率較高，從而影響患者的生活質量并增加醫(yī)療成本。為有效克服這一缺陷，目前常將某些藥物涂在金屬或高分子材料支架表面或將某些藥物與高分子材料混合后制成支架，以期植入后還能抑制血管內膜增生或疤痕組織生成，由此降低再狹窄概率。

5.1 生物工程支架

由奧布斯奈希（OrbusNeich）公司開發(fā)（商品名：Genous），已獲CE標志獲準上市，用于加速自然痊愈以防止冠脈血栓形成，降低再狹窄幾率。Genous不是藥物支架，不含聚合物或化學合成藥物。此支架以抗體包涂，它能捕獲患者自身循環(huán)的內皮遠祖細胞，故不僅可使狹窄最小化，而且還具預防血栓形成作用。

5.2 生物莫司冠脈支架 

生物傳感器（Biosensors）公司產(chǎn)品（商品名：BioMatrix），2008年1月獲得歐盟CE標志。BioMatrix涂藥支架系統(tǒng)涂有生物莫司A9和生物降解聚合物，其中生物莫司A9旨在使支架療效最大化。它除有免疫抑制和消炎作用外，還具較同類藥物親脂性大的性質，可使藥物快速被組織吸收，減少進入全身血液循環(huán)的量。聚乳酸（PLA）聚合物隨著藥物釋放可完全降解成二氧化碳和水，最終在原位留下生物相容的支架表面。此聚合物僅包裹在支架的外表，可使藥物靶向釋至組織。

5.3 佐他莫司冠脈支架系統(tǒng)

由梅德特羅尼克（Medtronic）公司開發(fā)(商品名：Endeavor)，2008年2月獲美國FDA批準，用于治療冠狀動脈疾病。一項包括多達4 100例患者、長達4年隨訪的廣泛臨床研究顯示，佐他莫司冠脈支架能較裸金屬冠脈支架更持續(xù)地發(fā)揮作用并減少重復手術的次數(shù)，同時安全性極好。

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6 擇時釋藥制劑

臨床實踐表明，許多常見病發(fā)病呈晝夜變動的特點，心肌梗死等威脅生命的疾病發(fā)作亦呈可預測的波動。高血壓患者清晨醒來時體內兒茶酚胺濃度增大，在最初幾小時內患者最可能出問題。擇時釋藥系統(tǒng)系根據(jù)時辰藥動學(chronopharmacokinetics)原理，定時、定量釋出有效治療劑量的藥物，故可有效預防此類疾病的突發(fā)。目前，國外已上市3種擇時釋藥系統(tǒng)，分別采用了不同的制備技術：賽爾(Searle)公司與阿爾扎（Alza）公司合作，采用滲透泵片制備新技術制成的維拉帕米擇時釋藥系統(tǒng)；加拿大拜維爾公司采用TIMERx雙層壓片技術研發(fā)了一日1次的鈣通道阻滯劑鹽酸地爾硫艸卓擇時釋藥控釋片（商品名：Cardizem XL）；信賴制藥（Reliant Pharmaceuticals）公司與尤蘭德（Eurand）公司合作采用Diffucaps專利技術開發(fā)的鹽酸普萘洛爾擇時控釋膠囊（商品名：InnoPran XL）。

(收稿日期：2008-04-07)