變應性鼻炎治療藥物概述

變應性鼻炎是常見的慢性變應性疾病之一，在美國影響到近10%的成人和高達40%比例的兒童人口。變應性鼻炎不危及生命，但卻能顯著降低患者的生活質(zhì)量，損害其注意力及工作和學習能力等。變應性鼻炎還常與許多共患疾病如鼻竇炎、哮喘和中耳炎等相關，變應性鼻炎控制不良會使這些疾病惡化并明顯增加其發(fā)病率。因此，有效地治療變應性鼻炎具有積極的臨床意義。



1 分類和診斷

變應性鼻炎習慣上分作由花粉等戶外變應原觸發(fā)的季節(jié)性變應性鼻炎和由塵螨、霉菌、寵物皮屑等室內(nèi)變應原觸發(fā)的常年性變應性鼻炎兩類。不過，此種定義因并不能反映真實病程，故美國《變應性鼻炎及其對哮喘影響（ARIA）》指南對變應性鼻炎作出了更新分類。后者依據(jù)癥狀持續(xù)時間及其發(fā)作頻率將該疾病分成間歇性和持續(xù)性變應性鼻炎兩類，其中每類還可再按癥狀嚴重程度分作輕度和中至重度兩種情況。

變應性鼻炎的臨床表現(xiàn)包括如下部分或全部癥狀：鼻液溢、打噴嚏、鼻充血（鼻塞）、鼻和腭瘙癢等鼻癥狀及眼癥狀如瘙癢、淚溢等。變應性鼻炎診斷應注重變應原與患者癥狀發(fā)作間的關聯(lián)，同時排除有部分癥狀重疊的竇炎和血管舒縮性鼻炎等疾病可能。需指出的是，某些工作環(huán)境如存在動物皮屑、木屑、染料、洗滌劑或其它工業(yè)化學品的也可引致變應性或非變應性的鼻炎。



2 病理機制

變應性鼻炎的病理學過程可分為早期和后期反應兩個階段。其中早期癥狀能在暴露于變應原后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為鼻液溢、打噴嚏、鼻塞和鼻癢等。變應性鼻炎癥狀的發(fā)生與免疫球蛋白E介導的肥大細胞的激活及嗜堿性細胞釋放介質(zhì)如組胺、白三烯等對自身受體的激活等有關，而組胺很可能是該疾病早期反應的關鍵介質(zhì)。肥大細胞和T細胞也能釋放細胞因子白介素類物質(zhì)，后者會誘導免疫球蛋白E的合成。

有30%～40%的個體會在最初暴露于變應原4～5 h后發(fā)展產(chǎn)生以鼻塞為主要特征的變應性鼻炎后期反應。此時，白介素-8等細胞因子和化學因子及在早期反應中釋放的介質(zhì)可幫助募集和激活炎癥細胞包括本身能釋放介質(zhì)的嗜酸性細胞等，由此使得癥狀持續(xù)并可能隨著介質(zhì)釋放增加而進一步加劇。



3 藥物治療

所有變應性鼻炎治療的首要措施均是盡量避免暴露于戶外變應原或清除室內(nèi)變應原。完全做到這一點并不現(xiàn)實，但此措施確能有效減少患者的癥狀發(fā)作次數(shù)并減輕疾病嚴重程度。在此基礎上，變應性鼻炎還有多種治療選擇。對輕度癥狀人群，推薦藥物包括口服和鼻噴霧處方的H1受體拮抗劑、鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑、局部用色酮類藥物及口服和鼻內(nèi)用減充血劑等。若個體癥狀主要為鼻液溢，則也可選用鼻內(nèi)用抗膽堿藥物制劑。另外，抗白三烯藥物孟魯司特（montelukast）亦已于最近被批準治療變應性鼻炎所致鼻充血。對于中至重度變應性鼻炎，鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑是首選療法，還可根據(jù)具體癥狀單用或聯(lián)用其它藥物以獲最佳療效。

3.1 鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑

3.1.1 現(xiàn)有藥物

美國市場上現(xiàn)共有8種水性鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑獲準治療兒科及成人變應性鼻炎，分別是二丙酸倍氯松（beclomethasone dipropionate）、布地奈德（budesonide）、氟尼縮松（flunisolide）、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）、糠酸莫美松（mometasone furoate）、曲安奈德（triamcinolone acetonide）及最新上市的環(huán)索奈德（ciclosonide）和糠酸氟替卡松（fluticasone furoate）。

3.1.2 作用機制

雖然鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑的確切作用機制尚未得到完全闡釋，但已知這類藥物確具顯著影響炎癥響應及抑制變應性炎癥級聯(lián)相關許多要素的效應。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑能夠結(jié)合至鼻上皮細胞上的糖皮質(zhì)激素受體，由此調(diào)控多種在炎癥響應中發(fā)揮重要作用的基因的表達。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑還已被證明可減少嗜酸性細胞浸潤及其存活，抑制細胞因子白介素-3、4、5和13的表達及明顯減少炎癥細胞對鼻黏膜的浸潤等。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑也能降低某些炎癥化學介質(zhì)如組胺、類胰蛋白酶和白三烯等的釋放，盡管這些作用可能源自鼻上皮中總炎癥細胞數(shù)的減少。

3.1.3 安全性

已知長期使用全身皮質(zhì)激素可致皮膚變薄、骨質(zhì)疏松癥和庫欣氏綜合征等副反應，然而因鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑屬局部用藥，故其副反應風險并不等同于全身皮質(zhì)激素。總的來說，由于鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑的用藥劑量較小，所以不良反應事件也少。另外，較新的鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑還有藥動學性質(zhì)改善、生物利用度降低等特性，全身效應風險更低。

鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑相關局部副反應通常輕微且易控制，其中最常報告的不良事件雖有鼻上皮刺激、輕微鼻出血和頭痛等，但一般都可在換用另一鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素藥物或更換不同釋藥裝置制劑而獲消除。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑治療所致隔膜穿孔極為罕見，這種罕見的情況與這類藥物在近隔膜處噴霧給藥的不當方式有著密切關聯(lián)。

全身用皮質(zhì)激素會致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制。眾多臨床研究提示，鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響很小甚至沒有此種效應。一些對近年收集數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析還指出，長期使用鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑對各年齡段兒童的正常生長和骨代謝也無顯著負面影響，且與安慰劑間沒有統(tǒng)計學顯著差異。

3.1.4 臨床療效

盡管存在藥動學性質(zhì)上的差異，但現(xiàn)在所有獲準上市的鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑均已被證實控制變應性鼻炎癥狀有效，且一些直接對照研究也未發(fā)現(xiàn)它們在療效方面有臨床顯著差異。例如，一項旨在直接比較糠酸莫美松和丙酸氟替卡松治療變應性鼻炎作用的為期3月的雙盲、雙偽、安慰劑對照試驗證明，此兩藥都能較安慰劑顯著減少患者的鼻癥狀，同時兩組間的療效沒有顯著統(tǒng)計學差異。另一項類似研究發(fā)現(xiàn)，曲安奈德和丙酸氟替卡松在降低患者總鼻癥狀得分方面等效。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑亦獲臨床證實可較安慰劑顯著改善變應性鼻炎人群的健康相關生活質(zhì)量，并具很好的患者依從性。

3.2 H1受體拮抗劑

H1受體拮抗劑是輕至中度變應性鼻炎患者治療的主要藥物，可分為兩代。其中第一代抗組胺藥物能夠有效控制變應性鼻炎癥狀，但因作用缺乏選擇性而出現(xiàn)較多副反應，如抗膽堿能效應口干、心動過速、尿潴留和胃腸道障礙等。第一代H1受體拮抗劑由于可以透過血腦屏障，也有明顯的鎮(zhèn)靜作用，并可能損害用藥者的精神運動和認知功能。不過，在經(jīng)鼻給藥時，幾無上述副反應。所以，第一代抗組胺藥物如左卡巴斯汀（levocabastine）、氮艸卓斯?。╝zelastine）和安他唑啉（antazoline）等鼻噴霧劑對癥狀僅限于鼻、眼的兒童變應性鼻炎患者十分適宜并有效。

第二代抗組胺藥物包括西替利嗪（cetirizine）、左西替利嗪（levocetirizine）、洛雷他定（loratadine）、地洛他定（desloratadine）和非索那定（fexofenadine）等，不僅能有效地控制輕至中度變應性鼻炎的主要癥狀，還因具有較之第一代藥物更大的H1受體選擇性和不易透過血腦屏障性質(zhì)，安全性和副反應也獲改善。為此，近期發(fā)布的臨床實踐指南業(yè)已推薦，應以第二代替代第一代H1受體拮抗劑來治療輕至中度變應性鼻炎。

第二代口服H1受體拮抗劑通常起效迅速（1～3 h）且能一日1次用藥。但與鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑相比，口服抗組胺藥物對鼻充血癥狀治療效果不佳。所以，若使用抗組胺藥物來治療持續(xù)性或中至重度變應性鼻炎，最好同時聯(lián)用一種鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑或一種減充血劑。

3.3 減充血劑

減充血劑有口服和鼻內(nèi)用處方兩類制劑，常用于緩解變應性鼻炎相關鼻充血即鼻塞癥狀。其中對中至重度鼻充血患者，減充血劑一般用作鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑的附加療法。鼻內(nèi)用減充血劑的起效時間雖較其口服制劑快，但療程除癥狀處在嚴重期外，通常不得超過10 d，以避免發(fā)生藥物性鼻炎。口服減充血劑的副反應呈劑量依賴性，具體表現(xiàn)包括應激性、頭暈、頭痛、震顫和失眠等。

現(xiàn)市場上也有一些口服減充血劑和第二代口服抗組胺藥物組成的復方制劑，它們雖用于常年性變應性鼻炎治療的研究數(shù)據(jù)還有限，但對季節(jié)性變應性鼻炎患者，臨床試驗已顯示其在控制總癥狀得分方面優(yōu)于單用口服減充血劑和單用口服抗組胺藥物。

3.4 局部用色酮類藥物

鼻內(nèi)用色酮類藥物的療效較差，但因其安全性佳，故在季節(jié)性和輕度常年性變應性鼻炎治療領域中仍有一定應用，尤是對兒童患者。不過，這類藥物需每日給藥2～3次，所以通常依從性較差。

3.5 奧馬株單抗（omalizumab）

奧馬株單抗屬免疫療法用藥，能預防免疫球蛋白E結(jié)合至嗜堿性細胞，由此減少介質(zhì)釋放和降低變應性癥狀。不過，奧馬株單抗尚未獲準治療變應性鼻炎，盡管已顯示其對季節(jié)性和常年性變應性鼻炎治療有效且耐受性好。



4 結(jié)語

變應性鼻炎對患者的生活質(zhì)量有明顯的影響并可使許多共患疾病惡化。避免接觸變應原雖可減少疾病發(fā)作頻率并降低癥狀嚴重程度，但由于難以完全做到這一點，所以大多患者需使用藥物來控制相關癥狀?，F(xiàn)已有多種藥物選擇用來治療變應性鼻炎，包括鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑、抗組胺藥物、減充血劑和色酮類藥物等。其中鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑和抗組胺藥物已是輕度變應性鼻炎患者的一線用藥，鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑還被認作為中至重度變應性鼻炎治療的金標準藥物。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑的全身副反應很少且程度輕，較新的鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑還經(jīng)臨床研究顯示，對下丘腦-垂體-腎上腺軸極小或沒有抑制效應并對兒童生長無顯著影響。需指出的是，目前市場銷售的諸水性鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑在控制變應性鼻炎和改善生活質(zhì)量方面基本等效。當然，要獲取最大臨床益處，患者必須依從性好。有些較新的鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑如糠酸莫美松、環(huán)索奈德、糠酸氟替卡松等可以一日1次方案給藥，有望得到臨床更為廣泛的實際應用。

（馬培奇 編譯）

(收稿日期：2008-04-01)