美國２００７年批準(zhǔn)的精神神經(jīng)、心血管用等新藥與新生物制劑

中圖分類號：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)07-0316-04

2007年，美國FDA共批準(zhǔn)了17個(gè)新分子實(shí)體。其中除4個(gè)抗腫瘤新藥、2個(gè)抗感染新藥和2個(gè)抗病毒新藥外（見本刊上期介紹），尚包括2個(gè)精神神經(jīng)系統(tǒng)用新藥二甲磺酸賴右他明（lisdexamfetamine dimesylate/Vyvanse。以下簡稱為賴右他明）和羅替戈汀（rotigotine/Neupro）、3個(gè)心血管系統(tǒng)用新藥半富馬酸阿利克侖（aliskiren hemifumarate/Tektuma。以下簡稱為阿利克侖）、安巴生坦（ambrisentan/Letairis）和奈比洛爾（nebivolol/Bystolic）及4個(gè)其它藥效類別新藥醋酸蘭來肽（lanreotide acetate/Somatuline Depot。以下簡稱為蘭來肽）、二鹽酸沙丙蝶呤（sapropterin dihydrochloride/Kuvan。以下簡稱為沙丙蝶呤）、羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch/Voluven）和用作放射性診斷劑的氨（N13）（ammonia N13/Ammonia N13）。FDA還在2007年批準(zhǔn)了2個(gè)新生物制劑依庫株單抗（eculizumab/Soliris）和甲氧基聚乙二醇化倍他依泊汀（methoxy polyethylene glycol-epoetin beta/Mircera。以下簡稱為MPEG-βEPO）。

1 精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥

1.1 賴右他明

Shire和New River制藥兩公司合作開發(fā)，2007年2月23日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療兒童注意力缺乏和多動(dòng)癥。

賴右他明是專為降低安非他明（amphetamine）的濫用傾向而設(shè)計(jì)的一個(gè)前體藥物，其分子實(shí)由右安非他明（dexamphetamine）和天然氨基酸左賴氨酸（L-lysine）共價(jià)結(jié)合組成。由于賴右他明被胃腸道吸收后才能轉(zhuǎn)化為活性形式右安非他明，故可減少濫用風(fēng)險(xiǎn)。

賴右他明為一日1次用口服膠囊制劑，有30、50和70 mg/膠囊三種劑量規(guī)格。來自Ⅱ和Ⅲ期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)，賴右他明三種劑量治療均能較安慰劑在任一研究時(shí)段顯著改善6～12歲患者的注意力缺乏和多動(dòng)癥癥狀。賴右他明在臨床研究中通常可被很好耐受，它治療兒童患者的最常見副反應(yīng)包括食欲下降、難以熟睡和腹痛等。

1.2 羅替戈汀

Schwarz生物科學(xué)公司開發(fā)，2007年5月9日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療早期帕金森氏病癥狀。羅替戈汀為透皮貼膏制劑，是FDA迄今批準(zhǔn)的第一個(gè)抗帕金森氏病用經(jīng)皮給藥療法藥物，劑量規(guī)格有2、4和6 mg/24 h三種。

帕金森氏病是一種運(yùn)動(dòng)原系統(tǒng)疾病，它由腦中多巴胺生成細(xì)胞喪失所致。羅替戈汀屬非麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑，其貼膏因被設(shè)計(jì)為能通過經(jīng)皮途徑連續(xù)24 h釋藥，故可一日1次用藥并由此提高患者的依從性。多巴胺受體激動(dòng)劑是經(jīng)激活腦內(nèi)的多巴胺受體，進(jìn)而模擬多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)而最終呈現(xiàn)抗帕金森氏病作用的。

羅替戈汀治療早期帕金森氏病癥狀的療效已得到三項(xiàng)總計(jì)包括 1 154例未服用其它抗帕金森氏病藥物患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗(yàn)的證實(shí)。這些試驗(yàn)中一項(xiàng)為固定劑量響應(yīng)研究，另兩項(xiàng)是靈活劑量研究。羅替戈汀的最常見副反應(yīng)包括貼膏部位皮膚反應(yīng)、頭暈、惡心、嘔吐、瞌睡和失眠等，它們大多是多巴胺受體激動(dòng)劑的典型不良反應(yīng)。羅替戈汀的其它潛在安全性問題有睡眠發(fā)作、幻覺和體位性低血壓等。

帕金森氏病有4種主要癥狀：手、臂、腿、頜和臉部震顫；四肢和軀體強(qiáng)直；運(yùn)動(dòng)徐緩或遲緩；平衡和協(xié)調(diào)性下降(或稱體位性不穩(wěn)定性)。隨著上述癥狀日趨明顯，患者可能發(fā)展到難以行走、講話或完成其它簡單的任務(wù)。羅替戈汀先前已于2006年1月獲得歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)，且其適應(yīng)證還包括與左旋多巴（levodopa）合用治療進(jìn)行性帕金森氏病患者。

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2 心血管系統(tǒng)用藥

2.1 阿利克侖

Novartis公司開發(fā)，2007年3月6日獲得FDA批準(zhǔn)，用于單用或合用其它抗高血壓藥物治療高血壓，后者是引致中風(fēng)、心臟病發(fā)作、腎衰竭、心力衰竭，甚至死亡的主要原由。阿利克侖為一日1次用口服片劑，其劑量規(guī)格有150和300 mg/片兩種。

阿利克侖是FDA十幾年來批準(zhǔn)的第一個(gè)具有新型作用機(jī)制的抗高血壓藥物，屬口服腎素抑制劑，而腎素則是一種在血壓調(diào)控環(huán)路中起到重要作用的腎分泌蛋白質(zhì)。阿利克侖的作用點(diǎn)在于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的頂端，目前市場上的高血壓治療藥物大多作用在此系統(tǒng)的較后環(huán)節(jié)。阿利克侖于2007年8月獲得歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)。

阿利克侖的降壓療效已經(jīng)6項(xiàng)總計(jì)包括2 000多例輕至中度高血壓受試者的安慰劑對照8 wk臨床試驗(yàn)的證實(shí)。阿利克侖對所有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)亞組人群且不論患者性別和年齡均有效，盡管它對非洲裔美國人的降壓效果似要較對白種人和亞洲人小些。阿利克侖合用利尿藥氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）等絕大多數(shù)其它類別抗高血壓藥物還能獲得更顯著的降壓幅度。

阿利克侖的安全性也已在6 460多例(其中1 740例用藥6個(gè)月以上，1 250例用藥超過1年)的患者中予以評價(jià)，結(jié)果表明其副反應(yīng)通常輕微和短暫。阿利克侖治療人群最常報(bào)告的副反應(yīng)是腹瀉，它在較高劑量用藥患者中的發(fā)生率接近2%。相比之下，安慰劑組的腹瀉發(fā)生率約是1%。與其它作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抗高血壓藥物相似，阿利克侖偶爾也會(huì)致某些個(gè)體發(fā)生過敏反應(yīng)并表現(xiàn)出面部、唇、舌腫大和呼吸困難等癥狀。

2.2 安巴生坦

Gilead科學(xué)有限公司開發(fā)，2007年6月15日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療肺動(dòng)脈高血壓。安巴生坦屬內(nèi)皮素受體拮抗劑，其作用類似于已上市的同類藥物如波生坦（bosentan/Tracleer）等，但潛在藥物相互作用更少。安巴生坦為一日1次用口服片劑，規(guī)格有5和10 mg/片兩種。

肺動(dòng)脈高血壓是一種罕見但卻危及生命的嚴(yán)重疾病。在肺動(dòng)脈高血壓患者中，由于肺中小動(dòng)脈已呈狹窄或有阻塞，故心臟須更努力工作才能使血液通過這些肺小動(dòng)脈。長期如此，過度工作的心臟肌肉就會(huì)變得衰弱并逐漸喪失將足夠血液泵過肺的能力。肺動(dòng)脈高血壓個(gè)體的癥狀包括呼吸短促、疲勞、胸痛、頭暈甚至昏暈等。

安巴生坦是作為罕見病用藥并經(jīng)優(yōu)先審批程序獲得FDA批準(zhǔn)的。兩項(xiàng)合計(jì)包括393例受試者的國際性臨床試驗(yàn)證實(shí)，安巴生坦能較安慰劑顯著改善以標(biāo)準(zhǔn)6 min行走實(shí)驗(yàn)指示的身體活動(dòng)能力且具延緩肺動(dòng)脈高血壓惡化作用。安巴生坦治療安全，最常見的副反應(yīng)包括腿和裸關(guān)節(jié)腫脹、鼻充血、竇炎和面部發(fā)紅等。

2.3 奈比洛爾

Forest Lab公司開發(fā)的一個(gè)新β-阻滯劑，2007年12月17日獲得FDA批準(zhǔn)，用于一日1次單用或合用其它類別抗高血壓藥物治療高血壓。奈比洛爾在每日劑量≤10 mg時(shí)呈選擇性β1-受體阻滯活性，這使其尚具有能致血管舒張和減少總外周阻力的額外藥理學(xué)性質(zhì)。奈比洛爾先前已由Janssen制藥公司在除北美地區(qū)外的世界50多個(gè)國家注冊并上市。

β-阻滯劑是在美國應(yīng)用最廣的一類抗高血壓藥物。一項(xiàng)總計(jì)涉及2 000多例受試者(包括26%的黑種人、54%的男性、19%的老年人和8%的糖尿病患者)的廣泛臨床試驗(yàn)計(jì)劃已經(jīng)證實(shí)，奈比洛爾能夠顯著降低廣泛高血壓人群的坐姿舒張壓和收縮壓，其抗高血壓療效與其它β-阻滯劑相當(dāng)。研究也發(fā)現(xiàn)奈比洛爾耐受性良好，且它的傳統(tǒng)β-阻滯劑樣副反應(yīng)發(fā)生率更低一些。奈比洛爾治療的最常見副反應(yīng)有頭痛、疲勞感、頭暈和腹瀉等。但其與其它β-阻滯劑一樣，亦會(huì)降低心率和心肌收縮力及抑制腎素活性。

3 其它藥效類別藥物

3.1 蘭來肽

Beayfour Ipsen公司開發(fā)，2007年8月30日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療罕見然而卻可能危及生命的成人肢端肥大癥，后者常由源自腦垂體良性腫瘤觸發(fā)的生長激素異常分泌所致。蘭來肽的具體適應(yīng)證是：長期治療對外科手術(shù)和（或）放射療法沒有適當(dāng)響應(yīng)或不適合使用這些手段治療的成人肢端肥大癥患者。

蘭來肽屬生長抑素類似物，它能降低體內(nèi)某些激素(包括生長激素和胰島素樣生長因子-1)的水平。過度分泌的生長激素會(huì)促使肝臟產(chǎn)生并釋放胰島素樣生長因子-1，由此直接刺激骨骼和組織生長且多表現(xiàn)出手、足、頭的肥大，面部變化和心、肝、腎、脾等內(nèi)臟肥大。肢端肥大癥若不予以有效治療，則患者常會(huì)因易患上心臟和呼吸疾病、糖尿病和結(jié)腸癌等而縮短生命。肢端肥大癥的發(fā)病率約為60例/100萬人左右，他們的預(yù)期壽命一般較健康人少5～10年。

蘭來肽治療肢端肥大癥的安全性及其癥狀控制療效已經(jīng)得到兩項(xiàng)分別在美國和歐洲進(jìn)行的總計(jì)包括400多例受試者的關(guān)鍵性1年期、隨機(jī)、多中心臨床研究的證實(shí)。蘭來肽為貯庫型緩釋制劑，它有60、90和120 mg三種規(guī)格，推薦劑量方案是每28 d注射1次。蘭來肽的最常見副反應(yīng)有腹瀉、膽結(jié)石、瘙癢等皮膚反應(yīng)、心率減緩和血糖水平變化等。蘭來肽此前已在包括歐盟國家在內(nèi)的世界近60個(gè)國家獲準(zhǔn)上市。

3.2 沙丙蝶呤

BioMarin制藥公司開發(fā)，2007年12月13日獲得FDA批準(zhǔn)，由此成為迄今獲得FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)苯丙酮尿癥特異性治療藥物。沙丙蝶呤的具體獲準(zhǔn)適應(yīng)證為：在遵從苯丙氨酸限制性飲食的基礎(chǔ)上，用于減少4歲以上因四氫生物蝶呤響應(yīng)性苯丙酮尿癥所致高苯丙氨酸血癥患者的血中苯丙氨酸水平。沙丙蝶呤的推薦起始劑量是一日1次口服10 mg/kg。若該劑量水平?jīng)]有適當(dāng)響應(yīng)，則應(yīng)提高劑量至1日1次20 mg/kg。沙丙蝶呤用藥的具體劑量可依個(gè)體響應(yīng)情況而在5～20 mg/（kg#8226;d）范圍間予以調(diào)整，推薦治療期限為1個(gè)月。

沙丙蝶呤實(shí)為四氫生物蝶呤的合成形式，而四氫生物蝶呤是一種天然發(fā)生的輔酶因子，它能聯(lián)合苯丙氨酸羥化酶代謝苯丙氨酸。沙丙蝶呤先前已在美國被批準(zhǔn)為罕見病用藥，其治療苯丙酮尿癥患者的療效和安全性也已得到4項(xiàng)研究的證實(shí)。沙丙蝶呤在臨床試驗(yàn)中報(bào)告的最嚴(yán)重副反應(yīng)（不計(jì)因果關(guān)系）為胃炎、脊髓損害、鏈球菌感染、睪丸癌和泌尿道感染；最常見的不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、腹痛、上呼吸道感染、咽喉疼痛、嘔吐和惡心等。

苯丙酮尿癥屬罕見基因疾病，它在發(fā)達(dá)國家中的已診出患者數(shù)約為5.0萬人。苯丙酮尿癥因苯丙氨酸羥化酶缺乏所致，而此酶是代謝絕大多數(shù)含蛋白質(zhì)食品都含有的苯丙氨酸這一基本氨基酸的必需酶。若個(gè)體缺乏充足的活性苯丙氨酸羥化酶，那便會(huì)致使血中的苯丙氨酸水平異常升高并對腦產(chǎn)生毒性，進(jìn)而發(fā)展成包括嚴(yán)重心智遲緩、腦損害、精神疾病、癲癇發(fā)作、震顫和有限認(rèn)知能力等在內(nèi)的各種并發(fā)癥。

3.3 羥乙基淀粉

Fresenius Kabi有限公司開發(fā)，2007年12月27日獲得FDA批準(zhǔn)，用于靜脈內(nèi)給藥預(yù)防和治療在手術(shù)中和手術(shù)后可能發(fā)生的嚴(yán)重血容量喪失。后者因能引起體內(nèi)循環(huán)紅血球和血漿量的迅速下降，故可致使個(gè)體休克，而此具潛在致命性。所以，臨床上常對嚴(yán)重血容量喪失人群給予血容量擴(kuò)充劑，以期快速恢復(fù)他們已喪失了的部分血容量，進(jìn)而使得剩余紅血球仍能繼續(xù)向機(jī)體組織釋放所需的氧。

羥乙基淀粉制劑由6%羥乙基淀粉130/0.4溶于0.9%氯化鈉溶液組成，它能擴(kuò)充血漿這一血液液體部分的容量，由此驅(qū)使血液進(jìn)入小血管即毛細(xì)管。臨床試驗(yàn)表明，羥乙基淀粉的作用類似于其它已獲準(zhǔn)的血容量擴(kuò)充劑。譬如，在整形手術(shù)中，羥乙基淀粉被證實(shí)它的療效和安全性與先前已上市的一個(gè)淀粉類血容量擴(kuò)充劑Hespan相當(dāng)。而在經(jīng)歷主要手術(shù)的新生兒和嬰兒人群中，羥乙基淀粉在擴(kuò)充血容量方面的療效和安全性也被確認(rèn)等效于白蛋白類血容量擴(kuò)充劑。

在美國以外地區(qū)進(jìn)行的諸研究還表明，羥乙基淀粉在經(jīng)歷各種外科程序之2～75歲廣泛患者中的安全性類似于那些國家臨床上常用的其它血容量擴(kuò)充劑。羥乙基淀粉的最常見副反應(yīng)是惡心和瘙癢。但羥乙基淀粉不推薦用于已經(jīng)歷體液過載或存在與低血容量無關(guān)的腎衰竭、或正行透析的腎衰竭患者，亦不推薦用于血鈉或血氯化物水平嚴(yán)重升高或顱內(nèi)出血個(gè)體。

4 新生物制劑

4.1 依庫株單抗

Alexion制藥公司開發(fā)，2007年3月16日獲得FDA批準(zhǔn)，由此成為迄今獲得FDA批準(zhǔn)治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥的第一個(gè)藥物。陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥是一種可致患者勞動(dòng)能力喪失和過早死亡的罕見血液疾病，它在美國的診出率約為1/100萬人。

陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥通常見于成人，它以紅細(xì)胞異常發(fā)育為特征。由于血流中存在異常細(xì)胞，所以擔(dān)負(fù)消滅細(xì)菌和其它引致感染生物體的天然發(fā)生蛋白即補(bǔ)體系統(tǒng)就會(huì)分解這些細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致出現(xiàn)異常深色尿液，更重要的是引致貧血。取決于疾病的嚴(yán)重程度，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥個(gè)體可能表現(xiàn)出疼痛、疲勞、虛弱、需頻繁輸血、血液凝結(jié)及發(fā)生危及生命或致死性的中風(fēng)、心臟病發(fā)作和腸疾等癥狀和并發(fā)癥。

依庫株單抗能通過阻滯補(bǔ)體系統(tǒng)活性而阻止紅細(xì)胞分解，但它不具陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥治愈效果。依庫株單抗是以一項(xiàng)包括87例陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究和一系列其它試驗(yàn)數(shù)據(jù)而獲FDA批準(zhǔn)的。其中對照研究結(jié)果表明，依庫株單抗治療26 wk后的血紅蛋白濃度穩(wěn)定患者比例達(dá)到50%，而安慰劑組的相應(yīng)指標(biāo)值為0。依庫株單抗治療也能顯著減少個(gè)體需輸血的次數(shù)。

依庫株單抗因阻滯了機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)，故會(huì)提高患者對某些嚴(yán)重感染(尤其是可致細(xì)菌性腦膜炎的腦膜炎球菌感染)的易感性。鑒于相關(guān)研究揭示嚴(yán)重腦膜炎球菌感染是依庫株單抗治療患者的最重要副反應(yīng)，所以隨后臨床已推薦所有接受依庫株單抗治療個(gè)體都必須事先接種腦膜炎球菌疫苗。

4.2 MPEG-βEPO

Roche公司開發(fā)的一個(gè)長效促紅細(xì)胞生成刺激劑，2007年11月14日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療正進(jìn)行透析和尚未接受透析患者的慢性腎病相關(guān)貧血。MPEG-βEPO是現(xiàn)在美獲準(zhǔn)以每2 wk1次頻率給藥糾正貧血的唯一一個(gè)促紅細(xì)胞生成刺激劑及能以一月1次或每2 wk1次劑量方案維持所有慢性腎病人群穩(wěn)定血紅蛋白水平的唯一一個(gè)促紅細(xì)胞生成刺激劑。

與促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin）不同，MPEG-βEPO具有相對新型的作用機(jī)制，它屬連續(xù)促紅細(xì)胞生成素受體激活劑。MPEG-βEPO具有較之促紅細(xì)胞生成素更大的體內(nèi)活性且其半衰期在所有FDA業(yè)已批準(zhǔn)促紅細(xì)胞生成刺激劑中最長，分別為阿法達(dá)貝依泊?。╠arbepoetin alfa）和阿法依泊?。╡poetin alfa）半衰期的6和20多倍。因此，MPEG-βEPO能較促紅細(xì)胞生成刺激劑更真實(shí)地模擬機(jī)體的生理學(xué)過程而刺激紅細(xì)胞生產(chǎn)，由此導(dǎo)致釋放可預(yù)計(jì)的和穩(wěn)定的血紅蛋白水平。MPEG-βEPO獲準(zhǔn)用于所有慢性腎病人群，其中用作慢性腎病相關(guān)貧血即俗稱腎性貧血維持療法時(shí)可節(jié)減透析患者幾近半數(shù)的醫(yī)療時(shí)間，臨床益處顯著并具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

FDA主要依據(jù)來自迄今在慢性腎病相關(guān)貧血治療領(lǐng)域中進(jìn)行過的一項(xiàng)最大規(guī)模臨床計(jì)劃的療效和安全性數(shù)據(jù)作出上述批準(zhǔn)決定的。該臨床計(jì)劃共由總計(jì)包括29個(gè)國家的2 700多例患者的10項(xiàng)國際性研究組成，后者包括兩項(xiàng)糾正和4項(xiàng)維持療法Ⅲ期試驗(yàn)。它們證實(shí)MPEG-βEPO糾正正進(jìn)行透析和尚未接受透析患者腎性貧血的療效與已上市的促紅細(xì)胞生成刺激劑相當(dāng)，其中在現(xiàn)未接受促紅細(xì)胞生成刺激劑治療人群中有97.5%的個(gè)體經(jīng)以每2 wk1次給藥MPEG-βEPO治療而達(dá)到了血紅蛋白≥11 g/dL這一目標(biāo)水平。另外，對自接受一種較短效促紅細(xì)胞生成刺激劑而轉(zhuǎn)用每月1次給藥MPEG-βEPO治療者，他們的血紅蛋白水平也能得到穩(wěn)定維持（±1 g/dL）。

腎性貧血的治療目標(biāo)是首先安全、平穩(wěn)地提高血紅蛋白水平至目標(biāo)范圍、然后予以長期有效維持以避免各種并發(fā)癥的發(fā)展。MPEG-βEPO治療安全，其安全性分析共包括近1 800例接受該藥和約900例使用某種促紅細(xì)胞生成刺激劑治療患者。分析發(fā)現(xiàn)約6%的MPEG-βEPO治療個(gè)體經(jīng)歷了副反應(yīng)，其中最常報(bào)告癥狀是高血壓。MPEG-βEPO的安全性與其它促紅細(xì)胞生成刺激劑相似且耐受性通常良好。MPEG-βEPO可室溫儲(chǔ)存，它先前已于2007年7月獲得了歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)。

(收稿日期：2008-04-11)