黃連降糖片干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損患者糖脂代謝的臨床研究*

閆　鏞，李　霄，李亞歡，王銀姍

(1.開封市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 開封 475000；2.河南中醫(yī)學(xué)院研究生處，河南 鄭州 450046)

?

黃連降糖片干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損患者糖脂代謝的臨床研究*

閆鏞1，李霄2，李亞歡2，王銀姍2

(1.開封市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 開封 475000；2.河南中醫(yī)學(xué)院研究生處，河南 鄭州 450046)

摘要目的：觀察黃連降糖片干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損患者糖脂代謝的作用機(jī)制、治療安全性。方法：66例糖調(diào)節(jié)受損患者因失訪等原因脫落6例，最終納入60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。兩組均給予糖尿病基礎(chǔ)知識(shí)宣教、合理飲食和運(yùn)動(dòng)治療。治療組口服黃連降糖片(黃連、酒大黃、知母、麥冬、生地黃、牡丹皮)，每次2片，每日3次。對(duì)照組口服鹽酸二甲雙胍腸溶片，每次0.25 g，每日3次。兩組均治療3個(gè)月后判定療效。結(jié)果：臨床療效方面，治療組顯效12例，有效13例，無(wú)效5例，有效率為83.33%；對(duì)照組顯效3例，有效18例，無(wú)效9例，有效率為70.00%。兩組對(duì)比，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中醫(yī)癥候療效方面，治療組顯效14例，有效14例，無(wú)效2例，加重0例，有效率為93.33%；對(duì)照組顯效3例，有效19例，無(wú)效6例，加重2例，有效率為73.33%。兩組對(duì)比，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：黃連降糖片干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損療效顯著，可升高GLP-1水平，降低血糖、血脂；在改善臨床癥狀和體征、升高GLP-1水平方面，優(yōu)于二甲雙胍腸溶片。

關(guān)鍵詞黃連降糖片/治療應(yīng)用；糖調(diào)節(jié)受損/中醫(yī)藥療法；糖脂代謝；二甲雙胍腸溶片；臨床療效

糖調(diào)節(jié)受損(impaired glucose regulation，IGR)作為 2 型糖尿病前期，是糖代謝介于正常和糖尿病(diabetes mellitus，DM)之間的過(guò)渡狀態(tài)，包括單純空腹血糖受損(iIFG)、單純糖耐量受損(iIGT)和空腹血糖受損(IFG)合并糖耐量受損(IGT) 3種血糖異常。2013年，IGT的患病率為6.9%，共有患者3.16億；預(yù)計(jì)到2035年，將增加到4.71億。臨床研究[1]證實(shí)：糖尿病前期患者就已存在胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高血壓等心血管病的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致脂代謝紊亂及血液黏度升高，加重動(dòng)脈粥樣硬化。因此，對(duì)IGR患者進(jìn)行積極、有效地干預(yù)治療,阻斷IGR進(jìn)展為DM,對(duì)預(yù)防DM的發(fā)生和防治并發(fā)癥有重大意義和深遠(yuǎn)影響。2014年1月1日—2015年1月1日，筆者采用黃連降糖片干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損患者糖脂代謝30例，總結(jié)報(bào)道如下。

1一般資料

選擇本院內(nèi)分泌科門診和住院的糖調(diào)節(jié)受損患者66例，因失訪等原因脫落6例，最終納入60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，其中男13例，女17例；年齡33～58歲；病程0.25～48個(gè)月；IFG 11例，IGT 6例，IFG+IGT 13例；合并高血壓病5例，高脂血癥7例，其他(心臟病等)2例。對(duì)照組30例，其中男16例，女14例；年齡32～57歲；病程0.25～52個(gè)月；IFG 10例，IGT 8例，IFG+IGT 12例；合并高血壓病3例，高脂血癥8例，其他(心臟病等)1例。兩組一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照參考文獻(xiàn)[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

iIFG的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FBG)為6.1 mmo/L～<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h BG)<7.8 mmol/L。

iIGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)：FBG<6.1 mmol/L，2 h BG為7.8 mmol/L～<11.l mmol/L。

iIFG+iIGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)：FBG 為6.1 mmo/L～<7.0 mmol/L，2 h BG 為7.8 mmol/L～<11.1 mmol/L。

2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.3中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

脾虛痰濕證：形體多肥胖，腹部脹大，食后飽滿，頭身困重，四肢倦怠，口苦或口淡，納呆，便溏，舌質(zhì)淡或邊有齒痕，苔薄白或膩，脈濡或滑。

3試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合IGR(含iIFG、iIGT、iIFG+iIGT)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③近2周內(nèi)未服用過(guò)中醫(yī)調(diào)糖藥物及雙胍類藥物；④愿接受治療并已簽署知情同意書者，可納入試驗(yàn)病例。

3.2排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入病例標(biāo)準(zhǔn)者；②妊娠及哺乳期婦女；③年齡<18歲，>60歲者；④不能耐受治療者；⑤有心、肝、腎等嚴(yán)重合并癥者；⑥酗酒者；⑦有精神疾病或認(rèn)知障礙等不能合作者；⑧脾胃虛寒者；⑨研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況。

4治療方法

兩組均給予糖尿病基礎(chǔ)知識(shí)宣教、合理飲食和運(yùn)動(dòng)治療。

治療組口服黃連降糖片(由黃連、酒大黃、知母、麥冬、生地黃、牡丹皮組成，由開封市中醫(yī)院制劑室制備，每片0.3 g)，每次2片，每日3次。

對(duì)照組口服鹽酸二甲雙胍腸溶片(由河北天成藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)71407114，每片0.25 g)，每次1片，每日3次。

兩組均治療3個(gè)月后判定療效。

5觀測(cè)指標(biāo)

5.1中醫(yī)癥狀積分

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]標(biāo)準(zhǔn)，于治療前后對(duì)兩組患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行計(jì)分登記，觀測(cè)積分變化。中醫(yī)癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)見表1。

5.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

觀測(cè)兩組治療前后FBG、2 h BG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)等變化。

5.3安全性指標(biāo)

兩組均于治療前后行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能等檢查，觀測(cè)有無(wú)不良反應(yīng)。

6療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]標(biāo)準(zhǔn)。

6.1臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，積分比≥70%, FBG和2 h BG均降至正常范圍或控制良好。有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，積分比≥30%～<70%, FBG較治療前下降>20%。無(wú)效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)變化或升高，腎功能異常或惡化。

6.2中醫(yī)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%～<70%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，癥候積分減少<30%。加重：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有加重，癥候積分減少<0。

7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8結(jié)果

8.1兩組臨床療效對(duì)比

見表2。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.40，P<0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　兩組臨床療效對(duì)比

8.2兩組中醫(yī)癥候療效對(duì)比

見表3。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=3.35，P<0.01，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3　兩組中醫(yī)癥候療效對(duì)比

8.3兩組治療前后各中醫(yī)癥候積分對(duì)比

見表4。表4兩組治療前后各中醫(yī)癥候積分對(duì)比

組 別例數(shù)時(shí)間脘腹脹肢體困重倦怠乏力便溏食欲減退舌象治療組30治療前1.63±0.683.27±1.703.00±1.461.13±1.001.67±0.754.00±1.05治療后0.60±0.31**#1.10±0.56**##0.73±0.35**0.80±0.31#0.53±0.10**##2.00±1.05**##對(duì)照組30治療前1.60±0.623.20±1.622.87±1.351.13±1.011.66±0.764.07±0.98治療后0.80±0.43**1.60±0.44**0.87±0.53**0.60±0.33**0.87±0.20**2.93±1.01**

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，#P<0.05，##P<0.01。

8.4兩組治療前后中醫(yī)癥候總積分對(duì)比

見表5。

8.5兩組治療前后FBG、2 h BG、HbA1c對(duì)比

見表6。

組 別例數(shù)顯效有效無(wú)效加重有效率/%治療組3014142093.33對(duì)照組303196273.33

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01。

組 別例數(shù)時(shí)間FBG/(mmol·L-1)2hBG/(mmol·L-1)HbA1c/%治療組30治療前6.26±0.138.38±1.565.19±0.57治療后5.93±0.88*7.25±1.68**5.17±0.58對(duì)照組30治療前6.24±0.628.25±1.395.21±0.61治療后5.87±0.79*7.44±1.56*5.19±0.59

注：與同組治療前對(duì)比，*P<0.05，**P<0.01。

8.6兩組治療前后空腹胰高血糖素樣肽-1(FGLP-1)、餐后2 h胰高血糖素樣肽-1(2 h GLP-1)水平對(duì)比

見表7。

8.7兩組治療前后血脂指標(biāo)對(duì)比

見表8。

組 別例數(shù)時(shí)間FGLP-12hGLP-1治療組30治療前9.39±1.3214.65±7.53治療后10.11±1.26*28.16±6.48**#對(duì)照組30治療前9.58±1.3115.15±7.18治療后10.18±6.7625.56±1.05**

注：與同組治療前對(duì)比，*P<0.05，**P<0.01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，#P<0.05。

表8兩組治療前后血脂指標(biāo)對(duì)比

組 別例數(shù)時(shí)間TCTGHDL-CLDL-C治療組30治療前4.86±1.611.58±1.301.56±0.403.04±0.81治療后4.20±0.75*1.08±0.451.61±0.322.61±0.34**對(duì)照組30治療前4.88±0.771.51±1.181.42±0.273.08±0.73治療后4.18±0.75**1.22±0.411.48±0.242.66±0.68*

注：與同組治療前對(duì)比，*P<0.05，**P<0.01。

8.8兩組治療前后不良反應(yīng)對(duì)比

治療組有1例發(fā)生低血糖，經(jīng)減量用藥后改善；1例血糖控制不佳，給予加量治療。對(duì)照組有2例胃腸道反應(yīng)加重，經(jīng)調(diào)整用藥后可耐受；1例血糖控制不佳，給予加量治療。兩組血、尿、大便常規(guī)及肝功能、腎功能、心電圖等常規(guī)檢查均無(wú)明顯改變，未出現(xiàn)過(guò)敏等明顯不良反應(yīng)。

9討論

IGR屬中醫(yī)學(xué)“脾癉”范疇。該病的病因病機(jī)與消渴相似，多為稟賦不足，臟腑嬌弱，脾腎虧虛，加之過(guò)食肥甘厚味之品，內(nèi)傷脾胃，生濕蘊(yùn)熱，耗傷陰津，情志不遂，肝郁氣滯，氣機(jī)不暢，升降失司，氣血津液運(yùn)行輸布紊亂，痰濁瘀毒內(nèi)停，導(dǎo)致氣郁化火灼傷津液，遂成IGR。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：IGR是消渴的前期, 與肺、脾、腎3臟津液輸布失調(diào)有關(guān)，其病機(jī)主要包括脾虛、肝郁、腎虛、燥熱、陰虛、血瘀等。筆者認(rèn)為：陰虛燥熱、痰瘀互結(jié)是IGR發(fā)病的基本病機(jī)；情志不調(diào)、肝氣郁結(jié)是IGR發(fā)病的始動(dòng)因素；治療當(dāng)以養(yǎng)陰清熱、化瘀降濁為法，兼以疏肝解郁。黃連降糖片由黃連、酒大黃、知母、麥冬、生地黃、牡丹皮組成，全方扶正與祛邪相結(jié)合，補(bǔ)中有泄，泄中有補(bǔ)，使熱清津生、濁清瘀消，全身氣血津液調(diào)達(dá)，則機(jī)體自然康復(fù)?，F(xiàn)代藥理研究表明：黃連總生物堿對(duì)糖尿病的防治具有較好的促進(jìn)作用，其主要成分巴馬汀、藥根堿、黃連堿等均具有降血糖的作用，特別是小檗堿降血糖的作用已得到普遍認(rèn)可，小檗堿可通過(guò)改善胰島素抵抗和調(diào)節(jié)P細(xì)胞功能抑制糖原異生或促進(jìn)糖酵解而產(chǎn)生降血糖作用，并具有降低血清TC、TG、LDL-C)等作用[5-7]；生地黃有效成分低聚糖具有降血糖、抗氧化、抗炎等作用，對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)包括糖自穩(wěn)有重要作用，且生地黃中指標(biāo)性成分梓醇能夠明顯降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的高血糖水平，改善糖耐量，提高血清HDL-C 含量，降低血清TC 和TG水平,調(diào)節(jié)糖脂代謝,對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的治療和預(yù)防作用[8]。

有研究[9-10]表明：特殊指標(biāo)GLP-1 能使葡萄糖依賴性地作用于β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄及胰島素的合成和分泌；抑制肝糖輸出，促進(jìn)外周組織利用葡萄糖的作用，改善β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的抵抗?fàn)顟B(tài)；促進(jìn)β胰島細(xì)胞的增殖；抑制胃酸分泌和胃排空等機(jī)制從而改善高血糖。本研究結(jié)果顯示：黃連降糖片干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損療效顯著，可升高GLP-1水平，降低血糖血脂；在顯著改善臨床癥狀和體征、升高GLP-1水平方面，優(yōu)于二甲雙胍腸溶片。據(jù)此可推論：黃連降糖片的作用機(jī)制主要是通過(guò)升高GLP-1水平來(lái)降低血糖的。這也證實(shí)了對(duì)IGR采用中醫(yī)辨證論治的正確性與可行性，為中醫(yī)藥防治 IGR 提供了科學(xué)實(shí)用的思路與切實(shí)有效的方法，值得臨床推廣運(yùn)用。

10參考文獻(xiàn)

[1]李秀莉，王姝.老年糖尿病的管理及其慢性并發(fā)癥臨床分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009，15(13)：63-64.

[2]WORLD HEALTH ORGANIZATION.Definition,diagnosis and classifications of diabetes mellitus and its complications：report of a WHO consultation.Part 1:Diagnosis and classification of diabetes mellitus[M].Geneva:WHO,1999.

[3]中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).糖尿病中醫(yī)防治指南[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2007：2.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002：234-237.

[5]李真，馬高峰.生地黃連液對(duì)四氧嘧啶小鼠影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2000, 27(12): 573-574.

[6]羅依扎·瓦哈甫，駱新，謝飛，等.紅棗多糖對(duì)小鼠血糖及血清胰島素水平影響的初步研究[J].食品工業(yè)科技，2012,33(22): 369-371.

[7]LD ROSE,K HIDEAKI,H WENDY，et al.Increased expression of antioxidant and antiapoptotic genes in islets that may contribute to beta-cell survival during chronic hyperglycemia[J].Diabetes, 2002, 51(2):413-423.

[8]李莉.生地黃治療糖尿病的藥理研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,23(4):670-672.

[9]MACDONALD PE，SALAPATEK AMF，WHEELER MB.Glucagon-like peptide-1 receptor activation antagonizes voltage-dependent repolarizing K+currents in beta-cells:a possible glucose-dependent insulinotropic mechanism[J].Diabetes,2002,51(3):443-447.

[10]Drucker DJ.Glucagon-like peptides:regulators of cell proliferation,differentiation,and apoptosis[J].Mol Endocrinol,2003,17(2):161-171.

(編輯顏冬)

文章編號(hào):1001-6910(2016)05-0027-04·臨床研究·

中圖分類號(hào):R589

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

doi:10.3969/j.issn.1001-6910.2016.05.13

作者簡(jiǎn)介

閆鏞(1962-)，女(漢族)，河南開封人，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究。

* 基金項(xiàng)目：河南省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目——中醫(yī)藥干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損的臨床研究(132102310083)

收稿日期：2015-10-16；修回日期：2016-01-11