Ｔｒｅａｃｈｅｒ ｃｏｌｌｉｎｓ綜合征的診斷與治療

盧建建 綜述，滕 利 審校

Treacher Collins綜合征（Treacher Collins Syndrome，TCS），又稱為Franceschetti綜合征、Franceschetti-Zwahlen- Klein綜合征，下頜面骨發(fā)育不全癥等。其病理基礎(chǔ)為顱面部復(fù)合裂隙畸形，其特點為顱面骨發(fā)育不全（特別是顴骨、下頜骨），雙眼外眥下移、巨口、面部瘺管、外耳畸形等，形成特征性的魚面樣面容。在新生兒中發(fā)生率約為1/50 000[1]，呈常染色體顯性遺傳，遺傳基因具有變化不同的外顯率和表達率。

1846年，Thomson[2]首先報道了本病。1889年，Berry[3]曾經(jīng)報道兩例（母女）典型的眼瞼畸形，并提到遺傳因素在本病中的作用。1900年，Treacher Collins [4]首先描述了本綜合征最主要的特點：顴骨和下眼瞼的缺損。1949年，F(xiàn)ranceschetti、Zwahlen 和Klein[5]詳細(xì)描述了整個綜合征的全部特征，并于 1944～1949年收集了較多病歷，提出本病為一獨立的畸形，并定名為下頜面骨發(fā)育不全(Mandibulofacial Dysostosis，MFD)。本文擬對其診斷與治療綜述如下。

1病因?qū)W研究

Treacher Collins綜合征是由比較廣泛的面部畸形，包括顱及聽覺器官的骨發(fā)育不全所形成的。40％的Treacher Collins綜合征患者有家族史，而60％的患者表現(xiàn)為新生突變。對于病因的探討有很多不同理論。

Mckenzie和Graig[6]認(rèn)為TCS的病因可能是支配第一鰓弓的鐙骨動脈發(fā)育不正?；蚬┭蛔?，一般發(fā)生在胚胎初期2個月內(nèi)，他們通過解剖發(fā)現(xiàn)鐙動脈在第一動脈弓消失之后，頸外動脈尚未完全形成之前，擔(dān)負(fù)著第一鰓弓區(qū)的血液供應(yīng)，若鐙動脈缺如，必將影響自第一鰓弓衍生出來的諸器官的正常發(fā)育。另外母體早孕時受放射線照射、羊水壓力過大、胎位異常、維生素缺乏、代謝紊亂、口服化學(xué)藥品等都可能是影響胎兒正常發(fā)育的因素。Gorlin等[7]則認(rèn)為本病病因復(fù)雜，其復(fù)雜癥狀可發(fā)生于各不相同的幾種機能失調(diào)，包括外環(huán)境因素干擾。Sulik[8]通過動物實驗指出維生素Ａ酸可導(dǎo)致Treacher Collins 綜合征，并認(rèn)為TCS的發(fā)病機理與外胚層基板的第一、二鰓弓細(xì)胞過早和(或)過量死亡直接相關(guān)，畸形的發(fā)生可直接由局部組織損害引起，也可繼發(fā)于這些組織過度生長和細(xì)胞過度分化。王家錦[9]等1994年通過調(diào)查湖南土家族一四代15人發(fā)病的Treacher Collins綜合征大家系指出：該家系外周血染色體核型正常，無染色體畸變，而且致病基因不影響壽命。1983年，Balestrazzi[10]發(fā)現(xiàn)1名女性患者存在t(5；13)(qll；pll)的平衡易位，并將本病基因定位在5號染色體上。Dixon[11]在1991年提出TCS的基因位點與6ｐ21.31/16ｐ13.11易位相關(guān)，并將TCS基因定位在染色體5q31-34的區(qū)間內(nèi)；1991年Jabs[12]等應(yīng)用遺傳放射雜交技術(shù)，將基因定位在5q31.3-32的一個狹窄區(qū)域內(nèi)；1993年，Dixon[13]使用遺傳連鎖分析和熒光原位雜交技術(shù)相結(jié)合的方法，將其基因定位于5q 32-33.1區(qū)段的一個小間隔區(qū)內(nèi)。Loftus[14]等在1996年用完整的酵母人工染色體和此區(qū)域的部分連續(xù)克隆體作為標(biāo)記物，創(chuàng)立了此區(qū)域的轉(zhuǎn)錄圖，并結(jié)合cDNA克隆化和cDNA末端快速擴增技術(shù)，得到了完整Treacher-Collins-Franceschetti綜合征1（TCOF1）基因的編碼序列。Edwards[15]和Dixon在1997年指出：TCOF1基因由26個外顯子編碼，大小在49～561bp之間。TCOF1基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物是一個低復(fù)雜性的由1411個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，名為“treacle”。Marszalek[16]等認(rèn)為Treacher Collins綜合征可能是由于功能不全的treacle所導(dǎo)致，但其發(fā)病機理還有待于進一步探討。

自1900年Treacher Collins報告TCS以來，國內(nèi)外論著大多將其歸為常染色體顯性遺傳，但也有文章報道為常染色體隱性遺傳，現(xiàn)有報道認(rèn)為該病為單基因遺傳病。有些學(xué)者通過家族史的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)許多患者有遺傳史，但確切的遺傳方式不明，一般認(rèn)為本病為常染色體顯性遺傳，外顯不全，表現(xiàn)度變異大，由于修飾基因或某種環(huán)境因子作用，該基因未能表達而成鈍錯型，因而出現(xiàn)了隔代傳遞，致病基因的外顯率有時高達80%～90%，而低者僅為10%～20%，所以在不完全外顯率存在的情況下就會看到不規(guī)則顯性遺傳，有學(xué)者認(rèn)為本病的遺傳方式應(yīng)屬常染色體顯性遺傳中的一個亞型，即“常染色體不規(guī)則顯性遺傳”。

2臨床表現(xiàn)

Treacher Collins綜合征主要是顴骨骨結(jié)構(gòu)的發(fā)育異常，累及顳骨、上頜骨及下頜骨，為雙側(cè)性，單側(cè)的TCS是不存在的。其臨床表現(xiàn)根據(jù)Tessier顱面裂的分類，完全型的TCS屬于6、7、8號面裂。Treacher Collins綜合征顴骨發(fā)育不全，嚴(yán)重者甚至缺失，顴弓可以完全缺失或僅有顳骨顴突殘存的骨突起，眶下神經(jīng)孔外側(cè)的上頜骨顴突亦發(fā)育不全，眶外下緣和外側(cè)壁發(fā)育不全或缺失，整個眼眶骨架為向外下傾斜的卵圓形。上頜骨狹長前突，腭弓高聳，或伴有腭裂，下頜骨發(fā)育不良，升支短小、頦后縮畸形，前牙開牙合畸形。軟組織的畸形包括：外眥角下移呈反蒙古眼畸形，中外1/3的下瞼缺損及內(nèi)側(cè)2/3下瞼緣睫毛缺失。外耳畸形、外耳道閉鎖、中耳發(fā)育不良、傳導(dǎo)性聽力障礙、耳前竇道、耳前發(fā)際向頰部舌狀延伸，鼻畸形及唇裂畸形等。部分病例報道有智力發(fā)育遲緩。完全型的TCS呈現(xiàn)特征性的魚面樣面容。

顴眶骨發(fā)育不全目前尚無精確的量化分類標(biāo)準(zhǔn)，臨床根據(jù)三維CT及外形觀察，顴眶骨在正常2/3以上者為輕度發(fā)育不良，1/3～2/3者為中度，不足正常1/3或缺失者為重度[17]。

3診斷與鑒別診斷

臨床表現(xiàn)和X線片檢查對于Treacher Collins 綜合征具有較好的診斷價值。可取頭顱正側(cè)位、投影測量片、Water's位、下頜骨全景片檢查，X線片可顯示以下特點：密度增高而小的乳突；鼻骨前突而且寬闊，額鼻角平坦；顴骨顴弓發(fā)育不良或缺損；上頜骨狹小前突，上頜竇小；下頜骨發(fā)育不全，體部及升支短小，角前切跡加深。CT和三維重建可以更加逼真地顯示TCS的顱面骨組織的解剖學(xué)改變，更有利于診斷。超聲檢查則有助于胎兒的宮內(nèi)診斷，TCS胎兒表現(xiàn)為羊水過多，無胎兒的吞咽活動，雙側(cè)顱頂徑和頭圍的發(fā)育較差。在有TCS的家族中，可以用胎兒鏡進行產(chǎn)前宮內(nèi)診斷。Treacher Collins 綜合征主要與下列幾種顱面畸形綜合征相鑒別。

3.1 Nager綜合征：即軸前面骨發(fā)育不全綜合征，其面部特征與Treacher Collins 綜合征的面部特征十分相似，同樣有顴骨發(fā)育不良，瞼裂向外下方傾斜，小頜，外耳異常以及腭裂，但患者同時伴有肢體畸形，此肢體畸形為軸前的而且通常為非對稱性的，包括拇指發(fā)育不良或缺失、橈骨發(fā)育不全、橈尺骨骨性結(jié)合[1]。

3.2 Miller綜合征[18]：即軸后面骨發(fā)育不全綜合征，與Nager綜合征相同，其面部特征與Treacher Collins 綜合征的面部特征十分相似，但Miller 綜合征的肢體畸形通常是軸后的，通常伴有全部四肢的第五指(趾)線發(fā)育不良。雖然大多數(shù)Nager綜合征和Miller 綜合征是散發(fā)的，但常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳都曾經(jīng)有過報道。

3.3 Goldenhar[19]綜合征：也稱為眼耳脊椎發(fā)育不良綜合征，通常表現(xiàn)為半側(cè)顏面萎縮，耳、口、下頜骨發(fā)育障礙，其輕重程度不同，雙側(cè)受累偶有報道，但常一側(cè)癥狀更嚴(yán)重，除面部畸形外還表現(xiàn)為脊椎畸形和眼球外層皮樣囊腫，多數(shù)情況下，Goldenhar綜合征為散發(fā)的，盡管有1％～2％的患者有明確的家族史，但總的來說，此病的再顯危險率是很低的。

4治療方法

Treacher Collins綜合征的治療包括骨骼支架重建與軟組織修復(fù)的綜合性治療。

4.1手術(shù)原則與時機：治療原則是先進行骨骼支架重建，再進行軟組織的修復(fù)。Treacher Collins綜合征嚴(yán)重畸形的病例，在新生兒期就可因下頜骨的發(fā)育不良、小下頜畸形導(dǎo)致患兒固有口咽腔體積縮小、舌后墜，從而引起阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)，為挽救生命應(yīng)早期行氣管切開或放置鼻咽導(dǎo)氣管，在充分準(zhǔn)備的條件下，1歲以內(nèi)就可以開始治療，近年來由于骨延長技術(shù)的發(fā)展，可在嬰兒期行下頜骨延長，矯正口咽腔氣道狹窄，改善呼吸[20]。對于聽力減低的患兒，應(yīng)進行語言訓(xùn)練，配戴助聽器也是治療的手段之一。Waitzman[21]認(rèn)為，顱眶顴骨在5～7歲就已經(jīng)發(fā)育完成了，但是骨重建最好在10歲以后進行，10歲左右可進行耳再造術(shù)。顴骨、顴弓及眶骨的再造手術(shù)最好在頜骨發(fā)育完成后進行，也有作者在10歲時手術(shù)，但最好應(yīng)用自體骨進行再造，如果至青春期后顴骨發(fā)育仍嫌不足，可以再次手術(shù)。目前比較一致的觀點是外耳成形手術(shù)在6歲以后進行，頜骨手術(shù)可在6～10歲進行，也可以在頜骨發(fā)育完成后進行，一般最終的整形手術(shù)在16～18歲完成。

4.2手術(shù)方法：雖然Treacher Collins綜合征骨發(fā)育不全涉及范圍較廣，有時波及顱底，但顴骨缺失或發(fā)育不全是本病的重點，導(dǎo)致一系列畸形，顴骨的重建是本病治療的中心。下頜骨的整復(fù)，耳廓再造等均是本病的治療內(nèi)容。Tessier[22]在1986年指出“全程序列”治療可應(yīng)用于畸形嚴(yán)重的患者。

4.2.1骨組織重建：顴眶部再造是Treacher Collins綜合征治療的基礎(chǔ)和最重要部分。顴眶部的整復(fù)首先是顴眶骨的充填，增加足夠的體積，使顴骨體、顴弓、眶下緣、眶外壁豐滿隆起，具有正常的弧度和外形。正常的眼眶近似方形，橫軸在水平線上，而Treacher Collins綜合征眼眶骨架為向外下傾斜的卵圓形，眶下、外、上壁均需整復(fù)，即墊高眶下緣外側(cè)1/2、眶上緣外側(cè)1/2適當(dāng)磨除、眶外壁充填內(nèi)移，使眶口呈正方形態(tài)。

增加顴骨體積：可采用充填法和牽引成骨法兩種方法。根據(jù)充填材料的不同分為自體組織充填和異體材料充填。韋敏[17]等報道了55例Treacher Collins綜合征的治療，認(rèn)為顴眶部再造是Treacher Collins綜合征治療的基礎(chǔ)和最重要部分，自體骨是最常用的修復(fù)材料，可采用肋骨、髂骨、顱骨等，一旦成活終身穩(wěn)定，但是植入骨量較多時有一定量的吸收，由于需骨量多，供骨處損傷較大；Medpor是理想的人工材料，組織相容性好，可以避免采骨供區(qū)損傷；骨水泥形狀不易控制且不規(guī)則，日久容易穿破皮膚外露。牽引成骨技術(shù)于1992年由McCarthy[23]等率先應(yīng)用于下頜骨牽引，目前此技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于顱面骨骼的牽引，從而為復(fù)雜的頜面骨畸形的矯治提供了一種新的治療方法。近年有學(xué)者用牽引成骨技術(shù)增加顴骨體積，但骨體積增加有限，在輕中度畸形患者尤其是兒童期治療較為適合，治療后如骨體積量不足，青春期后還可用其他方法再次手術(shù)治療補充。

下頜骨短縮畸形的修復(fù)：對于輕度畸形的患者，治療的目的主要是改善外貌，可以選用隆頦術(shù)、頦部植骨術(shù)或頦部水平截骨前移術(shù)來矯正；對嚴(yán)重畸形的患者，除考慮外形的修復(fù)還要同時進行生理功能的重建，主要目的是改善咬牙合關(guān)系、擴大咽腔減少呼吸道的阻塞，改善面下部外形輪廓。目前手術(shù)方法包括下頜矢狀劈開截骨術(shù)和牽引成骨術(shù)延長下頜骨。1994年，Moore[24]等應(yīng)用牽引成骨技術(shù)牽引延長下頜骨，治療長期帶氣管套管的Treacher Collins綜合征，解除上呼吸道梗阻，從而成功拔除氣管套管。此后，下頜骨牽引成骨技術(shù)在兒童小下頜畸形伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征中的應(yīng)用日漸增多。

4.2.2軟組織重建：下眼瞼缺損的重建目的是修復(fù)眼瞼缺損，同時將外眥角上移。Tessier 1976年指出下瞼缺損可以應(yīng)用帶蒂的上瞼眼輪匝肌瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)下瞼缺損區(qū)域，同時進行外眥成形術(shù)，使外眥恢復(fù)到眼眶的正常位置，糾正Treacher Collins綜合征反蒙古眼畸形。此外，還應(yīng)針對不同患者的外耳畸形及鼻畸形作相應(yīng)的整復(fù)治療。

5小結(jié)

Treacher Collins綜合征是一種復(fù)雜的先天性顱面畸形，屬常染色體顯性遺傳，其核心是顴骨發(fā)育不良，累及顳骨、上頜骨及下頜骨，對于典型病例，其特征性的面容使我們的診斷并不困難。目前TCS相關(guān)畸形的修復(fù)應(yīng)當(dāng)與顏面的生長模式、生理功能以及社會心理需求相適應(yīng)。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，對于TCS的基因突變有了越來越深入的認(rèn)識，也為診斷和治療提供了新的方法。TCS未來的治療，應(yīng)該引入分子遺傳學(xué)，將遺傳學(xué)檢查應(yīng)用于高危人群的產(chǎn)前檢查，并在妊娠的前三個月監(jiān)測胎兒的生長發(fā)育情況。在高危的家庭里，選擇未受影響的遺傳物質(zhì)可能是解決所有問題的最好方法。由于Treacher collins綜合征病變涉及軟、硬組織的缺損，修復(fù)與重建復(fù)雜，仍有許多困難，組織工程學(xué)與材料科學(xué)的發(fā)展將可能為這一畸形的整復(fù)提供一種新的途徑。

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[收稿日期]2007-07-05[修回日期]2007-09-20

編輯/李陽利