黃褐斑的概況及治療

黃褐斑(chloasma，melasma)是一種常見(jiàn)的慢性皮膚色素代謝障礙性疾病，好發(fā)于中青年女性，以顏面部位的對(duì)稱(chēng)性分布、大小不一、形態(tài)不定、無(wú)自覺(jué)癥狀的淡褐色斑片為臨床特征，又稱(chēng)“蝴蝶斑”，是臨床常見(jiàn)而又難以治愈的皮膚病之一。

1 病因與發(fā)病機(jī)理

黃褐斑的發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，真正的發(fā)病原因尚不十分清楚。本病多見(jiàn)于女性，目前認(rèn)為可能與妊娠、口服避孕藥、內(nèi)分泌、某些藥物、化妝品、遺傳、微量元素及紫外線等有關(guān)；某些慢性病，如婦科疾病、慢性酒精中毒、肝臟疾病、甲狀腺疾病(尤其甲亢及甲狀腺切除綜合征患者)、內(nèi)臟腫瘤等患者中也常發(fā)生本??；日光照射亦是黃褐斑發(fā)病的一個(gè)重要因素；此外，皮膚的微生態(tài)失衡也可能與黃褐斑的發(fā)生有一定的關(guān)系。

1．1 內(nèi)分泌因素：已經(jīng)證明雌激素可刺激黑素細(xì)胞分泌黑素顆粒，而孕激素能促進(jìn)黑素體的轉(zhuǎn)運(yùn)和增加黑素量。婦女妊娠期、月經(jīng)周期紊亂、性生活不協(xié)調(diào)及精神壓抑、口服避孕藥等易造成體內(nèi)雌激素變化，雌激素通過(guò)解除谷胱甘肽或硫氫基對(duì)酪氨酸酶的抑制作用，使黑素形成增加。林新瑜等對(duì)黃褐斑女性患者的性激素水平做了檢測(cè)分析，結(jié)果顯示患者血清雌二醇(E)、促卵泡素(FSH)、促黃體素(LH)水平顯著增高，雄激素(T)水平低下；孕激素(P)、泌乳素(PRL)水平未見(jiàn)異常，故認(rèn)為女性黃褐斑的發(fā)病與內(nèi)分泌功能紊亂、下丘腦一垂體一卵巢軸失衡有顯著關(guān)系。但翁智勝等研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑病例組與正常對(duì)照組血清性激素六項(xiàng)水平比較差異并無(wú)顯著性，是否存在性激素水平失衡的亞臨床狀態(tài)有待進(jìn)一步研究。男性黃褐斑發(fā)病率明顯低于女性，通常認(rèn)為雌、孕激素水平增加是女性發(fā)病的主要病因，而男性激素的變化似乎不起作用。

卵巢囊腫、子宮肌瘤患者患有黃褐斑可能是因?yàn)槟[瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中釋放的各種細(xì)胞因子影響激素代謝，使促黑素激素分泌增多，黑素細(xì)胞抑制因子濃度降低，致使激素代謝紊亂形成色斑。

1．2 黃褐斑與目光：日光照射是引起黃褐斑的重要因素。國(guó)外學(xué)者Lakhdar H等的研究中，185名妊娠婦女應(yīng)用廣譜遮光劑后，黃褐斑的發(fā)生率僅為2.7％，而對(duì)照組黃褐斑的發(fā)生率為53％，兩組間有顯著性差異。充分說(shuō)明了日光照射在黃褐斑發(fā)病中的作用，也證明使用廣譜遮光劑(防曬霜)能夠有效預(yù)防黃褐斑的發(fā)生。

紫外線作為一種外源性刺激黑素細(xì)胞分裂的因素使照射部位黑素細(xì)胞增殖，避免日曬或使用廣譜遮光劑能有效預(yù)防黃褐斑已經(jīng)成為共識(shí)，過(guò)度日光照射易使黃褐斑加重，尤其在面頰部更為明顯。中波紫外線(UVB)對(duì)黑色素生產(chǎn)的影響可能是通過(guò)增加黑素細(xì)胞MSH受體活性，從而增加黑素細(xì)胞對(duì)MSH的反應(yīng)性。血中MSH水平增加而使酪氨酸酶活性增加，使黑素細(xì)胞的黑素量增加，刺激黑素細(xì)胞有絲分裂并向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致皮膚色斑的增加。

1．3 黃褐斑與自由基：正常情況下，體內(nèi)有許多氧自由基清除劑、如超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH)等，當(dāng)脂質(zhì)過(guò)氧化(LPO)增強(qiáng)或自由基水平增高時(shí)，在基因調(diào)控的保護(hù)機(jī)制作用下，體內(nèi)氧化與抗氧化之間處于動(dòng)態(tài)平衡。有研究顯示，黃褐斑患者血清中LPO含量明顯增高，SOD活性顯著降低，提示患者體內(nèi)氧化與抗氧化之間的平衡發(fā)生紊亂，不能及時(shí)清除生理?xiàng)l件下產(chǎn)生的LP0等氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致LP0的蓄積。由于LP0增多可加速酪氨酸酶系列氧化反應(yīng)，致黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑素增多，從而產(chǎn)生或加重色素障礙性皮膚病。

1．4 黃褐斑與局部微生態(tài)失衡：正常情況下，人體皮膚表面有大量微生物存在，根據(jù)其存在情況不同分為常駐菌(如痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌)和暫駐菌(如棒桿菌、產(chǎn)色素的微球菌等)。這些菌群共同構(gòu)成了皮膚局部的微生態(tài)環(huán)境，各菌群之間存在著共生或拮抗作用，而且皮膚本身有維持微生態(tài)平衡的能力，如果皮膚局部環(huán)境和菌群之間處于不協(xié)調(diào)狀態(tài)，即微生態(tài)失衡，就會(huì)造成皮膚的病理?yè)p害。有研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者皮損區(qū)的痤瘡丙酸桿菌活菌數(shù)明顯低于正常人，而產(chǎn)色素微球菌、革蘭氏陰性菌的活菌數(shù)明顯高于正常人。推測(cè)可能是常駐菌痤瘡丙酸桿菌數(shù)量明顯減少，使皮膚對(duì)外來(lái)菌定居的阻抗力降低以及菌群之間的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用和干擾現(xiàn)象減弱，因而導(dǎo)致產(chǎn)色素微球菌大量繁殖，并與表皮粘附、結(jié)合，產(chǎn)生的色素超過(guò)皮膚局部的自?xún)裟芰?，而被皮膚吸收、沉積于表皮內(nèi)。

1．5 黃褐斑與微量元素含量異常：微量元素異常也是黃褐斑發(fā)病的一個(gè)重要因素。徐玉萍等研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在孕期還是非孕期，黃褐斑患者血清銅都明顯高于無(wú)黃褐斑婦女，紅細(xì)胞鋅明顯低于無(wú)黃褐斑婦女。因酪氨酸酶催化酪氨酸形成黑素的能力與銅離子的數(shù)量成正比，因此認(rèn)為血清銅水平的升高，使皮膚酪氨酸酶活性增強(qiáng)，色素沉著增多而發(fā)生黃褐斑。此外，作者還指出，患者血清中總甲狀腺素T4明顯增高，且血清銅升高和紅細(xì)胞鋅的降低與甲狀腺素的升高有關(guān)，推測(cè)甲狀腺激素的升高、內(nèi)分泌代謝的異?？赡苁屈S褐斑產(chǎn)生的。個(gè)重要原因。楊慧蘭等通過(guò)對(duì)廣州地區(qū)黃褐斑有關(guān)發(fā)病因素的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者血清中銅藍(lán)蛋白升高。

1．6 黃褐斑與血液流變學(xué)及血管因素：黃褐斑患者全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原等顯著增高，故認(rèn)為血液流變學(xué)改變與黃褐斑關(guān)系密切。這與中醫(yī)所講氣血不和、脈絡(luò)瘀阻相符合，且臨床采用活血化瘀法治療有效，證實(shí)黃褐斑與血液粘度增加而致的微循環(huán)障礙有一定關(guān)系。Rim EH等利用免疫組化方法對(duì)50名黃褐斑女性患者面部皮損區(qū)及非皮損區(qū)的Ⅷ因子相關(guān)抗原和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示，患者皮損區(qū)真皮內(nèi)無(wú)論是血管數(shù)量還是容量都有明顯增加，VEGF的表達(dá)亦有明顯增加，這提示血管供應(yīng)的增加可能參與了黃褐斑的發(fā)病，VEGF可能在其中發(fā)揮了重要作用。

1．7 黃褐斑與遺傳：黃褐斑在亞洲種族人群中較為常見(jiàn)，而在白種人中發(fā)病率較低。研究發(fā)現(xiàn)，30％～47％的黃褐斑患者有家族史，尤其是男性患者，故認(rèn)為遺傳是男性黃褐斑的主要病因之一。

1．8 其他：長(zhǎng)期口服苯妥英鈉、冬眠靈、安體舒通等藥物也可引起黃褐斑。精神受刺激、長(zhǎng)期情緒低落、睡眠不足等均可使黃褐斑顏色加深。濫用劣質(zhì)化妝品也可引發(fā)黃褐斑樣皮膚損害，這可能與化妝品中的某些成分如氧化亞油酸、香櫞醛、水楊酸鹽、重金屬、防腐劑和香料等直接刺激皮膚或發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

皮損常對(duì)稱(chēng)分布于面部，以顴部、頰部及鼻、前額、頦部為主，一般不累及眼瞼和口腔粘膜，形狀大小不一，有時(shí)呈蝶翼狀。表現(xiàn)為淡褐至深褐色的色素斑，邊緣清楚或呈彌漫性，局部無(wú)炎癥及鱗盾，無(wú)主觀癥狀。女性多見(jiàn)，尤其好發(fā)于育齡期婦女，但也有發(fā)生在絕經(jīng)期婦女。男性和未婚青年女性也可發(fā)生。其色素隨內(nèi)分泌變化、日曬等因素可稍有變化，部分患者分娩后皮損可緩慢消退，但大多數(shù)患者病程難以肯定，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。

根據(jù)皮損分布的部位，臨床一般可分為四型：①蝶形型：皮損主要分布在兩側(cè)面頰部，呈蝶形對(duì)稱(chēng)性分布；②面上部型：皮損主要分布在前額、顳部、鼻部和頰部；③面下部型：皮損主要分布在頰下部、口周；④泛發(fā)型：皮損泛發(fā)在面部大部分區(qū)域。根據(jù)色素沉著的深淺，通過(guò)Wood燈檢查，黃褐斑亦可分為表皮型、真皮型和混合型。表皮型在Wood燈下，色素程度加深，真皮型無(wú)明顯加深，混合型兩種情況均可看到。自然光線下一般表皮型呈淡褐色，真皮型呈灰藍(lán)色，混合型呈深褐色。

3 病理改變

皮損處黑素細(xì)胞的黑素形成活躍，表現(xiàn)為皮膚基底層黑素增加，但無(wú)黑素細(xì)胞的增殖。真皮上部有較多的噬色素細(xì)胞及游離色素顆粒，有時(shí)可見(jiàn)血管周?chē)倭苛馨图?xì)胞浸潤(rùn)。

4 診斷與鑒別診斷

根據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組2003年制定的《黃褐斑的臨床診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(2003年修定稿)》，修訂的黃褐斑臨床診斷為：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常對(duì)稱(chēng)性分布，無(wú)炎癥表現(xiàn)及鱗屑；②無(wú)明顯自覺(jué)癥狀；③女性多發(fā)，主要發(fā)生在青春期后；④病情可有季節(jié)性，常夏重冬輕；⑤排除其他疾病(如顴部褐青色痣、Riehl黑變病及色素性光化性扁平苔蘚等)引起的色素沉著。黃褐斑在臨床上需與雀斑、太田痣、瑞爾黑變病等疾病鑒別。

5 治療

目前尚無(wú)非常滿意的治療方法。治療之前，應(yīng)盡可能幫助患者找到誘發(fā)病因并加以避免，有內(nèi)科疾病者應(yīng)及時(shí)徹底治療。治療黃褐斑的措施主要是防止黑素細(xì)胞增生，抑制黑素顆粒形成，加強(qiáng)黑素顆粒降解。關(guān)于黃褐斑藥物治療的療程，一般應(yīng)在8周以上，療程越長(zhǎng)，顯效率越高。

5．1 一般措施

5．1．1 口服避孕藥的患者必須停用，改用工具避孕，值得注意的是，藥物所致的黃褐斑停藥后常不易消退。

5．1．2 避免日曬，由于UVB、UVA和可見(jiàn)光均可促使黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑素，因此，治療時(shí)和治療好轉(zhuǎn)后均應(yīng)使用廣譜遮光劑和避免日曬，禁止日光浴和去熱帶或日光照射強(qiáng)烈的地方，因?yàn)閿?shù)分鐘的日光浴能使治療數(shù)月的成果喪失殆盡。應(yīng)盡量避免使用有香味的化妝品和服用光感性藥物或食物。

5．1．3 妊娠期間出現(xiàn)黃褐斑應(yīng)避免日曬，可適當(dāng)應(yīng)用遮光劑，部分患者妊娠結(jié)束后色斑可自行變淡或消退。

5．2 全身治療

5．2．1 維生素c：能抑制多巴的氧化，并使皮膚中已形成的黑素還原成無(wú)色物質(zhì)并使黑素轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘哪z狀物，適用于輕度黃褐斑。維生素c與維生素E合用有協(xié)同作用。一般口服維生素c 0.4～0.5g，維生素E 0.2g，每日3次。靜脈注射維生素C1g／次，或靜脈滴注1～3g／天，20次為一個(gè)療程。

5．2．2 谷胱甘肽與維生素c合用：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸三種氨基酸構(gòu)成的三肽化合物，其分子中含活性巰基，后者通過(guò)抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑素的形成，并減少不飽和脂肪酸的抗氧化作用，清除自由基。用法是谷胱甘肽0.2～0.6g和維生素c 1.0g混合靜脈注射，2次／周，10～20次一個(gè)療程。

5．2．3 止血環(huán)酸：止血環(huán)酸是內(nèi)科常用的止血藥。有報(bào)道稱(chēng)，由于它同參與黑素代謝的酪氫酸部分結(jié)構(gòu)相似，共有一個(gè)羧基，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶進(jìn)而減少黑素蛋白的形成。止血環(huán)酸0.25g口服，3g／天，聯(lián)合維生素c與維生素E口服及中藥膜外敷，治療總有效率為64.2％。止血環(huán)酸還可用來(lái)局部注射，Lee JH等應(yīng)用0.05ml(4mg／ml)止血環(huán)酸向85例黃褐斑患者皮損區(qū)內(nèi)進(jìn)行真皮內(nèi)微注射，結(jié)果顯示療效顯著且副作用輕微，是治療黃褐斑安全有效的方法。

5．2．4 兒茶素：為綠茶提取物，具有很強(qiáng)的抗氧化活性，其清除自由基的作用比維生素c、維生素E等抗氧化劑強(qiáng)?？诜翰杷啬z囊100mg，3g／天，并用3％兒茶素外擦患處，2g／天，有一定的療效。

5．2．5 原花色素：葡萄籽提取物，其抗氧化作用為膠原蛋白、維生素c、維生素E的20倍以上，能使黃褐斑患者的黑素指數(shù)、斑片大小等得到明顯改善。

5．3 局部治療

各類(lèi)脫色劑可根據(jù)不同方式干擾色素沉著的復(fù)雜過(guò)程而發(fā)揮治療黃褐斑的作用。

5．3．1 3％～5％氫醌霜：又名對(duì)苯二酚。與酪氨酸酶的底物酪氨酸結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶的活性，從而抑制酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑素而阻礙黑素的生物合成；抑制黑素顆粒形成或增加其降解或二者均存在；抑制黑素細(xì)胞DNA和RNA的合成。其療效與制劑濃度、所用基質(zhì)和產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性有關(guān)。真皮型黃褐斑用氫醌治療效果不佳。氫醌濃度越高，效果越好，但刺激性也越大，因此氫醌濃度不應(yīng)大于5％。不良反應(yīng)有原發(fā)刺激性反應(yīng)、接觸性皮炎和炎癥后色素沉著，另外還有引起外源性褐黃病和膚色變深的可能。

5．3．2 酚化合物：主要有4異丙基鄰苯二酚和4羥基苯甲醚、4異丙基兒茶酚、茶多酚等，對(duì)苯二酚單丙酸酯是氫醌的一種脂肪酸酯制劑，性能穩(wěn)定、不易被氧化、無(wú)刺激性且療效較好。

5．3．3 0.05％～0.10％維A酸：體外實(shí)驗(yàn)中，維A酸可抑制培養(yǎng)黑素瘤細(xì)胞的酪氨酸酶活性，阻止黑素向角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少角質(zhì)形成細(xì)胞粘度，增加藥物滲透，有減輕色素沉著的作用。但起效時(shí)間較慢，副作用為輕至中度紅斑、脫屑，最好從低濃度開(kāi)始，逐漸增加濃度(或是制成復(fù)方制劑)，以減輕局部刺激。孕婦及哺乳期婦女應(yīng)慎用。

5．3．4 復(fù)方制劑：有0.1％地塞米松、5％氫醌、0.05％～0.1％維A酸；或2％氫醌、0.05％～0.1％維A酸；或0.05％維A酸、4.0％氫醌、0.01％氟輕松，復(fù)方制劑的效果優(yōu)于單一制劑。不良反應(yīng)有面部紅斑、痤瘡、接觸性皮炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張及使用部位和遠(yuǎn)隔部位的白斑等。

5．3．5 10％～20％壬二酸霜：壬二酸是一種9碳直鏈飽和雙羥基脂肪酸。它既是酪氨酸酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，直接干擾黑素的生物合成，同時(shí)對(duì)過(guò)度活躍或異常的黑素細(xì)胞有選擇性的細(xì)胞毒作用。通過(guò)破壞線粒體呼吸和細(xì)胞的DNA合成而抑制酪氨酸酶的活性，減少黑素的生成，達(dá)到脫色素作用。對(duì)表皮型和混合型黃褐斑都有效。副作用較小，包括瘙癢、輕度的暫時(shí)性紅斑、鱗屑和灼熱感等，通常2～4周可消退。

5．3．6 20％三氯乙酸：當(dāng)用曲酸化學(xué)剝脫劑治療面部色素沉著未能取得滿意療效時(shí)，三氯乙酸可以作為中深層剝脫劑的一個(gè)輔助用藥，可用于泛發(fā)性及持續(xù)性的黃褐斑。三氯乙酸與5％維生素c聯(lián)合外用效果更佳，有效率可達(dá)87％，并有助于維持療效。

5．3．7 乳酸：乳酸是一種α羥酸，可作為化學(xué)剝脫劑應(yīng)用于黃褐斑的治療。Sharquie KF等應(yīng)用92％、PH為3.5的純?nèi)樗嶂委熈?4例表皮型黃褐斑患者，結(jié)果顯示該方法療效顯著且無(wú)明顯副作用。此外，3％曲酸霜、復(fù)方絲蛋白霜(絲蛋白、白降汞)、10％～15％羥乙酸、20％～30％水楊酸制劑、7％熊果甙搽劑、0.1％SOD霜等均可用于黃褐斑的治療。

5．4 中藥治療：黃褐斑的中醫(yī)辨證分型有肝氣郁結(jié)型、肝脾失和型、脾濕上浮型、肝腎陰虧型，治療多從肝、脾、腎三臟著手，采用疏肝解脾、健脾益氣、調(diào)補(bǔ)肝脾、養(yǎng)血和血的原則，臨床常用的有疏肝活血湯、逍遙散、柴胡疏肝散、桃紅四物湯、知柏地黃湯等加減。中成藥有六味地黃丸、養(yǎng)血疏肝丸、二至丸、知柏八味丸等。此外，還有倒模、臍療法、耳穴法、針刺等方法，也有一定療效。

5．5 激光與微晶磨削：CO₂激光、紅寶石激光和調(diào)Q開(kāi)關(guān)Nd：YAG激光都曾用來(lái)治療黃褐斑，但其療效不穩(wěn)定，且治療后容易復(fù)發(fā)。微晶磨削有一定療效，但對(duì)于紫外線較強(qiáng)時(shí)、膚色較深者效果不佳。強(qiáng)脈沖光子嫩膚技術(shù)采用選擇性光熱解原理，也可用于治療黃褐斑。強(qiáng)脈沖光穿透皮膚被組織中的色素顆粒優(yōu)先吸收，由光能轉(zhuǎn)化為熱能，使色素顆粒破壞分解，部分由表皮脫落，部分由吞噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)排出體外，皮損處色斑顏色減淡或恢復(fù)正常膚色。另外，光動(dòng)力療法亦有良好療效。