Ｂｏｗｅｎ病研究進(jìn)展

Bowen病又稱鱗狀細(xì)胞原位癌，是一種較為常見的皮膚癌，可發(fā)生于全身各個(gè)部位。多數(shù)學(xué)者仍提倡以手術(shù)治療為主，但近年文獻(xiàn)報(bào)道青年發(fā)病率逐漸增高，手術(shù)切除后對(duì)暴露部位特別是面部所造成的缺損，常給患者帶來(lái)容貌和軀體外觀的影響甚至功能的障礙。因此，要求皮膚科醫(yī)生對(duì)該病在術(shù)前應(yīng)作出更加準(zhǔn)確的診斷，在治療中取得根治性療效的同時(shí)務(wù)必爭(zhēng)取更佳的美容效果。

1 病因

Bowen病確切的發(fā)病原因尚不完全清楚，可能的致病因素目前認(rèn)為包括過度的紫外線暴露、砷中毒、遺傳傾向及病毒感染，特別是感染人乳頭瘤病毒。

1．1 人乳頭瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)：HPV是一類嗜上皮性的雙股腫瘤DNA病毒，可以引起人類多種上皮和粘膜的增生性病變。目前認(rèn)為Bowen病的發(fā)生與HPV有關(guān)聯(lián)，生殖器部位的病灶主要與HPV16和HPV18有關(guān)。非生殖器部位的病灶則可能與HPV2、3、5、16、18、20、31、33、34、56、58、61、62、73有關(guān)，多在手、足部位的病灶被檢出。雖然很多報(bào)道Bowen病灶可以檢出各型HPV，但檢出率存在顯著差異。Mitsuishi等對(duì)62例Bowen病患者進(jìn)行HPV檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HPV的檢出率為65％，同時(shí)他采用免疫組化染色方法分別檢測(cè)HPV陽(yáng)性和陰性的兩組病灶的細(xì)胞增殖活性，標(biāo)記物選取p21(waf1/Cip1)、p53、增殖細(xì)胞核抗原(proliferat—ing cell nuclear antigen，PCNA)、Ki－67和Bc1－2，結(jié)果表明兩組無(wú)顯著區(qū)別，故他推測(cè)各類型的粘膜和疣狀表皮發(fā)育不良相關(guān)性的HPV與Bowen病的發(fā)生存在聯(lián)系，但單獨(dú)感染HPV并不能夠誘導(dǎo)病變部位的細(xì)胞增殖。Zheng等對(duì)41例生殖器外Bowen病進(jìn)行HPV檢測(cè)，其中有5例檢測(cè)出HPV(2例HPV16、1例HPV33、1例HPV27和1例HPV76)。Hama 對(duì)21例Bowen病患者皮膚的樣本檢測(cè)中僅有1例檢測(cè)出HPV31。

1．2 砷中毒：砷中毒的常見原因包括食用被污染的食物、飲用被污染的水、使用含有砷成分的藥物以及職業(yè)暴露等。印度一項(xiàng)關(guān)于地下水砷污染與人類健康的研究證實(shí)，砷與Bowen病的發(fā)生存在直接聯(lián)系。

近年的研究表明接受器官移植的患者，其患包括Bowen病在內(nèi)的各種類型皮膚惡性腫瘤的幾率高于常人?？赡芘c患者移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑，對(duì)紫外線照射、HPV感染的防御能力下降有關(guān)。Moloney等對(duì)皮膚癌發(fā)病率進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，接受。腎移植后的患者，其Bowen病、鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌的發(fā)病率明顯高于常人。小于50歲的患者于接受移植后第6年的發(fā)病率甚至高于常人200倍。Aractjngi等的研究表明接受器官移植的患者其皮膚腫瘤的發(fā)生可能與供體細(xì)胞移行至皮膚并誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

常見的臨床表現(xiàn)為浸潤(rùn)、斑片，并伴有褐色或黑色角質(zhì)性結(jié)痂，剝離后基底呈顆粒狀，消退后遺留萎縮性瘢痕。臨床上也存在一些變異的表現(xiàn)，如銀屑病樣、萎縮樣、疣狀角化過度樣、色素沉著樣和乳頭樣等。Sun等報(bào)道了26例乳頭樣Bowen病患者，該類型病變的大體形態(tài)和細(xì)胞形態(tài)都與通常有所不同，大體形態(tài)為境界清楚的、乳頭狀的、同時(shí)有外生和內(nèi)生性生長(zhǎng)的偶有角化的病灶，鏡下則表現(xiàn)為核周暈明顯的不典型角質(zhì)形成細(xì)胞，非常類似于HPV感染形成的空泡化細(xì)胞。Bowen病病灶可發(fā)生于身體的任何部位，但頭面部和四肢等日光暴露部位更為常見。近年發(fā)生于罕見部位的Bowen病也有報(bào)道，Mirza等報(bào)道1例病灶位于甲床的77歲男性患者，臨床表現(xiàn)為左手大拇指甲營(yíng)養(yǎng)不良和甲床顏色改變，拔甲后行甲床組織活檢，確診為Bowen病。Oftiz－Mendoza等報(bào)道1例病灶位于左側(cè)乳房的82歲女性患者，他們查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，同部位的報(bào)道僅有2例。這些特殊部位的病灶應(yīng)引起臨床醫(yī)生的警惕，以免延誤治療時(shí)機(jī)。3％－11％的病例可能發(fā)展為侵襲性皮膚鱗狀細(xì)胞癌。近年有學(xué)者對(duì)Bowen病的腫瘤侵襲能力進(jìn)行了研究，Brasanac等通過檢測(cè)Bowen病、日光角化病和皮膚鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白A和β連環(huán)蛋白的表達(dá)情況，來(lái)分析三者的細(xì)胞增殖活躍程度和腫瘤侵襲能力。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白A免疫組化染色結(jié)果表明Bowen病的細(xì)胞增殖活躍程度高于日光角化病，但接近于皮膚鱗狀細(xì)胞癌；而β連環(huán)蛋白免疫組化染色結(jié)果表明皮膚鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤侵襲能力要明顯高于其他兩者，Bowen病和日光角化病則無(wú)顯著差異。

3 診斷和鑒別診斷

Bowen病的診斷主要依靠組織病理學(xué)檢測(cè)。典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)為角化不全，各類型角化過度，顆粒層減少，棘層肥厚，除基底層以外的表皮全層出現(xiàn)不典型角質(zhì)形成細(xì)胞，這種細(xì)胞核大而深染、偶見多核，基底層尚未受累，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)紊亂，毛囊皮脂腺可受累，病變有時(shí)可退變或跳躍而形成多病灶。還應(yīng)注意一些變異的表現(xiàn)，如透明細(xì)胞樣、類Paget病樣、粘蛋白樣、皮脂樣等。除病理學(xué)檢測(cè)外，其他一些輔助檢查方法也有其特征性表現(xiàn)，Bugatti等描述的Bowen病的皮膚鏡學(xué)特征主要為復(fù)合球狀結(jié)構(gòu)、點(diǎn)狀血管結(jié)構(gòu)和鱗狀表面。Murao等指出對(duì)于合并有高危險(xiǎn)型HPV感染的Bowen病患者，p16INK4a(一種腫瘤抑制蛋白)的過度表達(dá)(免疫組織化學(xué)染色)可以作為一項(xiàng)有意義的診斷指標(biāo)。

主要需要鑒別的疾病包括目光角化病、鮑溫樣匠疹病和其他一些皮膚表皮內(nèi)惡性腫瘤。日光角化病的臨床表現(xiàn)有時(shí)與Bowen病難以鑒別，Ishida等通過電子顯微鏡、DNA不穩(wěn)定性試驗(yàn)和CK1、5、10、14免疫組化染色對(duì)比Bowen病與日光角化病，發(fā)現(xiàn)前者的基底細(xì)胞和基底膜完全正常，而后者的基底細(xì)胞受累且基底膜常遭破壞。鮑溫樣丘疹病通過臨床表現(xiàn)通常較容易鑒別，但是兩者的組織病理學(xué)改變有時(shí)難以區(qū)分，Yu等利用圖像分析系統(tǒng)分析兩者的病理學(xué)差別，Bowen病的細(xì)胞核更大，更近橢圓，邊緣更加不規(guī)則，因此他認(rèn)為利用該分析方法得出兩者在細(xì)胞核形態(tài)上的顯著差別可以用來(lái)作為區(qū)分兩種疾病的依據(jù)。Asian等利用免疫組化染色觀察細(xì)胞角蛋白的幾種亞型在幾種皮膚表皮內(nèi)惡性腫瘤的表達(dá)情況，來(lái)鑒別可能在臨床上與Bowen病難以鑒別的表皮內(nèi)惡性腫瘤。其中CK 5－8、7、19陰性，CK10陽(yáng)性可以作為與皮膚Paget病的鑒別指標(biāo)，CK10彌漫性表達(dá)和強(qiáng)表達(dá)可以作為與Bowen樣日光角化病的鑒別指標(biāo)，而CK19彌漫性表達(dá)可以作為惡性汗腺汗孔痛與Bowen病鑒別的指標(biāo)。

4 治療和預(yù)防

外科切除仍是首選的治療方法。由于手術(shù)切除仍屬于創(chuàng)傷性治療，故很多的非創(chuàng)傷性治療方式越來(lái)越得到臨床醫(yī)生的重視。這些方法包括光動(dòng)力療法、外用5－氟尿嘧啶、外用咪喹莫特、外用5氟尿嘧啶、放射療法等。

4．1 Mobs外科手術(shù)：近年Mobs外科于術(shù)在皮膚腫瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用。Leibovitch等對(duì)接受Mohs外科手術(shù)治療的270例Bowen病患者進(jìn)行同顧分析，完成5年隨訪的95例患者，只有6例復(fù)發(fā)。270例患者中，93.4％的病灶位于頭頸部，由于采用Mohs外科手術(shù)在達(dá)到根治性切除的同時(shí)，最大限度地減少了組織切除量，故相對(duì)于傳統(tǒng)的局部擴(kuò)大切除而言術(shù)后達(dá)到了更佳的美容效果。有些部位的Bowen病灶切除后的修復(fù)重建較為困難，例如頭面部、手指等，近年也有學(xué)者對(duì)這些部位的修復(fù)重建方法做了一些嘗試，如Okada等報(bào)道聯(lián)合使用“w”成形和旋轉(zhuǎn)推進(jìn)瓣兩種方法，成功修復(fù)1例62歲女性患者左手小指Bowen病灶切除后形成的45mm×50mm手背和手指皮膚缺損，術(shù)后取得了較好的美容效果且無(wú)攣縮發(fā)生，他們認(rèn)為這種方法具有可分步切除、“z”型手術(shù)切口使瘢痕不明顯且減少瘢痕攣縮、交錯(cuò)結(jié)構(gòu)減低縫合張力、轉(zhuǎn)移瓣穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。Motomura等報(bào)道1例病灶位于左側(cè)眉弓的48歲女性患者，他們用包含發(fā)際頭發(fā)的顳頂筋膜瓣(temporoparietal fascial flap)成功修復(fù)切除腫瘤后的組織缺損，且利用發(fā)際存在靜止期頭發(fā)(直徑、色澤和柔軟度類似于眉毛)的特點(diǎn)很好地恢復(fù)了患者的眉型，該皮瓣以顳淺動(dòng)脈額支為蒂。Motomura等認(rèn)為該方法具有手術(shù)簡(jiǎn)單、轉(zhuǎn)移的毛發(fā)易于存活、不受受區(qū)血供床面的限制，可很好地修復(fù)眉型，同時(shí)可同步修復(fù)上瞼缺損等優(yōu)點(diǎn)，但也指出該方法存在轉(zhuǎn)移的毛發(fā)較眉毛為粗、部分供區(qū)難以縫合、男性前額術(shù)后禿發(fā)，以及重建后的眉毛需要經(jīng)常修剪等缺點(diǎn)。

4．2 光動(dòng)力療法：光動(dòng)力療法是治療Bowen病的一種有效方法，文獻(xiàn)報(bào)道的治愈率可達(dá)到85％－90％。且具有較好的美容效果。因?yàn)槭褂眠B續(xù)性光源存在治療時(shí)間過長(zhǎng)導(dǎo)致患者難以堅(jiān)持和需要局部麻醉的問題，Britton等研究嘗試使用脈沖染料激光作為替代，可有效解決上述問題，但是治療后的復(fù)發(fā)率較高，因此尚不能取代傳統(tǒng)的方式，有待于進(jìn)一步研究。

4．3 外用5－氟尿嘧啶：Bargman等對(duì)24例Bowen病患者的26處病州：局部外用5－氟尿嘧啶霜治療后，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪，只有兩處病灶原位復(fù)發(fā)，他們認(rèn)為該方法是一種安全而有效的治療措施。

4．4 外用咪喹莫特：咪喹莫特兼有抗腫瘤和抗病毒的作用，外用5％咪喹莫特霜?jiǎng)┲委烞owen病取得了很好的效果。Patel等隨機(jī)、雙盲對(duì)照安慰劑的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，單獨(dú)采用該治療方法具有很好的效果，實(shí)驗(yàn)組15例患者中的11處病灶完全消退，隨訪9個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。Brannan等外用咪喹莫特成功治療1例病灶何于眼劇的75歲男性患者，第一個(gè)月每天2次，隔日1次，后改為每天1次，隔日1次，共使用3個(gè)月后病灶完全消退，他指出眼周病灶切除后整形操作困難，而外用咪喹莫特可避免手術(shù)治療可能造成的術(shù)后形態(tài)和功能異常。

4．5 放射療法：Lukas VanderSpek等剛報(bào)道使用放射療法治療44例Bowen病患者，平均年齡67.7歲，其中42例患者在初次治療后病灶完全消退，2例失訪，3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶(其中2例進(jìn)展為鱗癌)，4例出現(xiàn)其他部位的新發(fā)病灶，平均隨訪2.6年(0－11.8年)，39例患者臨床治愈。

接受器官移植的患者皮膚腫瘤患病率高于常人，且易形成多發(fā)或高侵襲性病灶，因此預(yù)防和早期治療具有重要的意義。這類患者應(yīng)該加強(qiáng)紫外線照射防護(hù)，提高自身對(duì)皮膚痛和癌前病變的早期認(rèn)識(shí)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)其密切隨訪，對(duì)皮膚惡性病變進(jìn)行早期治療，可酌情采用化學(xué)預(yù)防(應(yīng)用類視黃醇)，減少免疫抑制劑的用量。