熒光引導(dǎo)技術(shù)在高級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)治療中的應(yīng)用價(jià)值與分析

陳緒同 朱廣廷

高級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度高、預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間及質(zhì)量；在初次手術(shù)時(shí)盡可能多的切除腫瘤，可以顯著提高患者的生存質(zhì)量[1]。近年來，熒光導(dǎo)航技術(shù)在高級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應(yīng)用越來越普及，該技術(shù)具有實(shí)時(shí)導(dǎo)航的優(yōu)勢(shì)，有助于幫組術(shù)者更加明確腫瘤浸潤(rùn)范圍，提高切除率；2015年1月—2016年6月在熒光導(dǎo)航技術(shù)下手術(shù)治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤16例，傳統(tǒng)手術(shù)治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤14例，現(xiàn)報(bào)道兩種手術(shù)方式的切除范圍、療效對(duì)比，以期提高熒光導(dǎo)航技術(shù)在膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應(yīng)用，更加利于患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年1月—2016年6月在濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院術(shù)前經(jīng)常規(guī)MRI平掃+增強(qiáng)+波普分析MRS及術(shù)后病理證實(shí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（指WHO分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)瘤）患者30例，其中應(yīng)用熒光導(dǎo)航技術(shù)16例，在應(yīng)用熒光導(dǎo)航技術(shù)前傳統(tǒng)手術(shù)切除14例；本研究將熒光素鈉組設(shè)為A組，傳統(tǒng)手術(shù)組設(shè)為B組。A組男性9例，女性7例，年齡38～61歲，平均年齡（45±7）歲；B組男性7例，女性7例，年齡33～63歲，平均年齡（43±8）歲。A組腫瘤部位：額葉5例，顳葉4例，頂葉2例，枕葉3例，多腦葉1例，延髓1例；B組腫瘤部位：額葉5例，顳葉3例，頂葉2例，多腦葉2例，小腦2例。兩組患者的一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院后完善術(shù)前常規(guī)檢查，A組術(shù)前均行熒光素鈉皮試，16例血壓、心率等生命體征均無明顯改變，并且無皮疹發(fā)生。術(shù)前按5～6 mg/kg劑量進(jìn)行深靜脈注射，全麻后常規(guī)開顱，取掉骨瓣后暴露腫瘤，采用具有560 nm波長(zhǎng)熒光模塊的ZEISS PENTERO 900顯微鏡熒光模式下觀察。在此模式下腫瘤實(shí)質(zhì)多呈強(qiáng)熒光（黃綠色），瘤腦邊界及水腫腦組織多為熒光淡染（淡黃色）或無熒光，術(shù)中根據(jù)熒光顯影的范圍判斷腫瘤邊界，然后切除腫瘤。取強(qiáng)熒光染色的腫瘤實(shí)質(zhì)、弱熒光染色或無染色的瘤腦邊界進(jìn)行病理檢查，計(jì)算熒光染色引導(dǎo)技術(shù)在手術(shù)治療中的特異性與敏感性。術(shù)后3天進(jìn)行顱腦MRI增強(qiáng)掃描，根據(jù)強(qiáng)化范圍估算切除程度。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤切除程度

A組腫瘤全切14例，次全切2例（腫瘤位于功能區(qū)），全切率為87.5%；B組腫瘤全切7例，次全切5例，大部分切除2例（術(shù)中難以區(qū)分功能區(qū)的腫瘤與正常腦組織），全切率為50.0%。

2.2 A組病理結(jié)果與熒光染色結(jié)果比較

A組腫瘤實(shí)質(zhì)取得微黃染色標(biāo)本16份，15份為腫瘤組織，1份為膠質(zhì)細(xì)胞增生，見圖1；無染色標(biāo)本16份，2份為腫瘤組織，14份為水腫的腦組織。熒光素鈉顯影對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤邊界判定的敏感性為88.2%，特異性為93.3%。

2.3 兩組術(shù)后情況

兩組術(shù)后均無顱內(nèi)血腫，圍手術(shù)期無死亡病例。未見熒光素鈉過敏反應(yīng)病例。A組術(shù)后出現(xiàn)1例對(duì)側(cè)肢體肌力下降，1例出現(xiàn)一過性失語(yǔ)；B組3例出現(xiàn)一過性失語(yǔ)，1例出現(xiàn)精神癥狀。兩組共30例術(shù)后均行聯(lián)合放化療。

2.4 兩組術(shù)后隨訪情況

30例術(shù)后隨訪12～18個(gè)月，A組至隨訪結(jié)束時(shí)死亡10例，仍存活6例，其中3例復(fù)發(fā)，中位生存期為（16.0±3.0）個(gè)月；B組至隨訪結(jié)束時(shí)死亡12例，仍存活2例，2例均存在復(fù)發(fā)，中位生存期為（13.5±2.0）個(gè)月。

圖1 左顳葉高級(jí)別膠質(zhì)瘤熒光素鈉引導(dǎo)下手術(shù)前后MRI及術(shù)中熒光素鈉顯影表現(xiàn)

3 討論

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，腫瘤組織呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與正常腦組織邊界不明顯，術(shù)中由于出血、腦組織變性等原因，常常導(dǎo)致全切率低。腫瘤殘留越多，術(shù)后越容易復(fù)發(fā)，患者預(yù)后越不理想。如何在術(shù)中最大程度地切除腫瘤組織成為膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的一項(xiàng)重要影響因素。尤其在高級(jí)別膠質(zhì)瘤（指WHO分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)瘤）中，腫瘤全切能夠明顯增加患者的總生存期和無進(jìn)展生存期[2]，顯著提高患者的生存質(zhì)量。在術(shù)中盡最大可能切除腫瘤成為追求的手術(shù)目標(biāo)，由于高級(jí)別膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤與正常腦組織的邊界難以確定，需要術(shù)者根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)判斷，往往缺乏判斷的客觀依據(jù)，造成不同水平的手術(shù)醫(yī)師切除腫瘤的程度存在較大差異。

有研究表明腫瘤的復(fù)發(fā)多在腫瘤切除后腫瘤周邊的1～3 cm的范圍內(nèi)，近年來外科醫(yī)師為了在術(shù)中更加準(zhǔn)確的判斷膠質(zhì)瘤的邊界，采取了非常多的輔助方法，例如神經(jīng)電生理檢測(cè)、術(shù)中喚醒技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)、術(shù)中MRI、術(shù)中B超、熒光導(dǎo)航技術(shù)及多種技術(shù)復(fù)合等。目前熒光導(dǎo)航技術(shù)因相對(duì)簡(jiǎn)單、成本相對(duì)低廉、患者依從性較高等優(yōu)點(diǎn)而得到廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)外常用的熒光顯像方法有熒光素鈉、5-氨基乙酰丙酸、靛氰綠、納米熒光探針等，前兩者的理論與技術(shù)應(yīng)用相對(duì)較成熟。與熒光素鈉相比，5-氨基乙酰丙酸因其價(jià)格較昂貴（為熒光素鈉的35～40倍）、使用復(fù)雜且“光褪色”等缺點(diǎn)，限制了它的臨床應(yīng)用。熒光素鈉作為眼科熒光染色劑，常用于血管造影，具有安全性可靠的優(yōu)點(diǎn)，能在560 nm波長(zhǎng)的熒光光源下觀察到，熒光素鈉的顯影原理為通過破壞的血—腦屏障進(jìn)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)，使腫瘤組織及受腫瘤浸潤(rùn)的腦組織在熒光顯微鏡下呈現(xiàn)出不同影像，從而定位并區(qū)分腫瘤及瘤腦邊界[3]。

曾有學(xué)者推薦使用熒光素鈉的劑量為20 mg/kg，術(shù)前注射熒光素鈉后，在術(shù)中依靠肉眼進(jìn)行腫瘤邊界辨認(rèn)，并認(rèn)為術(shù)前應(yīng)用熒光素鈉有助于提高腫瘤全切率。本研究應(yīng)用熒光素鈉作為術(shù)中顯像素，采用具有560 nm波長(zhǎng)熒光模塊的ZEISS PENTERO 900顯微鏡，術(shù)前使用較小劑量（5～6 mg/kg）熒光素鈉顯影輔助高級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)，手術(shù)全切率為87.5%（14/16），與Acerbi等[4]研究的80%的腫瘤全切率相近，與傳統(tǒng)方法40%～50%的全切率相比，熒光素鈉顯影可以明顯提高腫瘤全切率。Schebesch等[5]的研究結(jié)果也肯定了術(shù)中熒光素鈉顯影在高級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)中的意義，亦指出腫瘤在顯微鏡下的熒光顯影程度與腫瘤的惡性程度有關(guān)，其結(jié)果提示腫瘤級(jí)別越高，顯影程度越明顯。分析其原因：第一可能是惡性程度越高的腫瘤對(duì)血腦屏障的破壞程度越高；第二也可能是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的組織學(xué)異質(zhì)性引起，即同一腫瘤中存在不同級(jí)別的組織，不同的組織學(xué)成分對(duì)熒光素鈉的顯示程度不同。在腫瘤實(shí)質(zhì)、瘤腦邊界、水腫腦組織等不同區(qū)域，熒光素鈉的顯影程度不同，究其原因，可能是血-腦屏障的破壞程度不同[4]。腫瘤實(shí)質(zhì)多呈強(qiáng)熒光，瘤腦邊界及水腫腦組織多為熒光淡染或無熒光。多點(diǎn)活檢組織結(jié)果也提示熒光邊界與顯微鏡下檢查具有一致性。

熒光素鈉引導(dǎo)下手術(shù)有利于改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存期。本文16例應(yīng)用熒光引導(dǎo)技術(shù)的患者的中位生存期為（16.0±3.0）個(gè)月，14例傳統(tǒng)手術(shù)患者的中位生存期為（13.5±2.0）個(gè)月，與劉明等[6]的研究結(jié)果幾乎一致。熒光引導(dǎo)技術(shù)在術(shù)中的實(shí)時(shí)應(yīng)用能使術(shù)者更加直觀的確定腫瘤邊界，從而提高腫瘤的全切效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高患者的預(yù)后[7]。

綜上所述，術(shù)中熒光素鈉引導(dǎo)技術(shù)的應(yīng)用，可以為術(shù)者提供更加客觀分辨依據(jù)，在切除腫瘤時(shí)可以結(jié)合熒光染色切除腫瘤，與傳統(tǒng)手術(shù)相比，可明顯高腫瘤的全切率，并且敏感性及特異性較高，術(shù)后患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，預(yù)后較好，可以作為一項(xiàng)常規(guī)輔助技術(shù)應(yīng)用在膠質(zhì)瘤手術(shù)治療中。當(dāng)然，本研究樣本量有限，缺乏更進(jìn)一步的分子病理結(jié)果支持，需要在以后的研究中繼續(xù)完善。

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