丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合加巴噴丁用于脊柱退變相關(guān)疼痛的臨床觀察

鄧 偉， 鄧 暉， 王 磊， 邢 偉

1河南省安陽(yáng)市人民醫(yī)院疼痛科，安陽(yáng) 455000

2重慶醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)臨床醫(yī)療系，重慶 400331

丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合加巴噴丁用于脊柱退變相關(guān)疼痛的臨床觀察

鄧 偉1， 鄧 暉2， 王 磊1， 邢 偉1

1河南省安陽(yáng)市人民醫(yī)院疼痛科，安陽(yáng) 455000

2重慶醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)臨床醫(yī)療系，重慶 400331

目的 觀察丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合加巴噴丁膠囊對(duì)老年脊柱退行性病變相關(guān)疼痛，尤其神經(jīng)病理性痛的療效。方法 將河南省安陽(yáng)市人民醫(yī)院在2013年12月～2014年12月期間明確診斷為脊柱退變引起的疼痛患者54例隨機(jī)分成兩組:A組（n＝27）采用丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合加巴噴丁膠囊進(jìn)行藥物治療，B組（n＝27）采用經(jīng)典非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）進(jìn)行治療；同時(shí)對(duì)兩組患者進(jìn)行健康宣教和康復(fù)訓(xùn)練。用簡(jiǎn)化麥吉爾疼痛問(wèn)卷（SF－MPQ）評(píng)價(jià)兩組患者14 d內(nèi)疼痛評(píng)估指數(shù)（PRI）；記錄靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的疼痛強(qiáng)度評(píng)分（VAS），監(jiān)測(cè)用藥前、用藥后7 d患者的血漿炎癥因子（血漿P物質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、IL－6）濃度，并觀察用藥后出現(xiàn)的惡心、嘔吐、頭暈、呼吸抑制等不良反應(yīng)。結(jié)果 用藥24 h后兩組PRI、VAS出現(xiàn)差異（均P＜0.05），血漿炎性因子在用藥7 d后出現(xiàn)差異（均P＜0.05），兩組患者均無(wú)呼吸抑制。A組曾出現(xiàn)5例頭暈、嗜睡，與加巴噴丁有關(guān)；B組出現(xiàn)13例惡心、嘔吐，21例盤(pán)源性神經(jīng)病理性痛癥狀無(wú)法緩解。結(jié)論 丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合加巴噴丁膠囊在鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)和依從性方面占優(yōu)勢(shì)，對(duì)脊柱退變相關(guān)神經(jīng)病理性痛癥狀控制針對(duì)性強(qiáng)。

丁丙諾啡； 透皮貼劑； 加巴噴??； 脊柱退變； 神經(jīng)病理性痛

骨關(guān)節(jié)和脊柱退變是人體必然的病理生理歷程，隨著社會(huì)人口老齡化、醫(yī)療保健資源發(fā)展的不均衡、不健康的生活習(xí)慣和健康教育的匱乏等因素導(dǎo)致這些病變?nèi)找嫱怀?，骨關(guān)節(jié)和脊柱退變疾病已經(jīng)成為患者和社會(huì)的一項(xiàng)沉重的負(fù)擔(dān)［1］。其所引起的疼痛，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)病部位多，脊柱發(fā)生多節(jié)段的疼痛，這些嚴(yán)重影響著患者和家屬的生活，使患者活動(dòng)能力下降、疲勞、失眠、不愿與人交往、情緒低落甚至產(chǎn)生心理疾患，嚴(yán)重者可導(dǎo)致殘疾［2］。

傳統(tǒng)藥物如非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）已很難兼顧老齡患者諸多合并癥和長(zhǎng)時(shí)程用藥的要求；經(jīng)典手術(shù)治療也因高齡、諸器官功能衰退，病變部位過(guò)多，而無(wú)處下刀。我們迫切希望有一種老年人使用簡(jiǎn)便、不影響消化及肝腎功能的、能緩解或減輕疼痛、提高患者生活質(zhì)量包括精神狀況的方法［3］。本研究觀察了丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合加巴噴丁膠囊對(duì)老年脊柱退行性病變相關(guān)疼痛，尤其是神經(jīng)病理性痛的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年12月至2014年12月，我們收集了在河南省安陽(yáng)市人民醫(yī)院明確診斷為脊柱退變引起的疼痛54例患者，進(jìn)行為期14 d的臨床觀察，患者年齡65～92歲，男17例，女37例，體重48～87 kg，其中腰腿痛22例，頸源性肩手綜合征24例，8例同時(shí)有腰椎和頸椎問(wèn)題。排除有藥物濫用史、消化系統(tǒng)疾病、肝腎功能異常、對(duì)加巴噴丁及NSAIDs過(guò)敏者?；颊吒鶕?jù)納入順序被隨機(jī)分為兩組:A組（n＝27）采用丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合加巴噴丁膠囊進(jìn)行藥物治療，B組（n＝27）采用經(jīng)典N(xiāo)SAIDs進(jìn)行治療。

1.2 治療方法

A組采用丁丙諾啡透皮貼（5 mg／貼）聯(lián)合加巴噴丁膠囊（0.3 g／粒）進(jìn)行藥物治療。丁丙諾啡透皮貼1貼，標(biāo)記時(shí)間（年、月、日、時(shí)）后，貼在患者鎖骨下、三角肌等處，連續(xù)14 d；同時(shí)服用加巴噴丁膠囊0.3 g／8 h。B組（n＝27）采用經(jīng)典N(xiāo)SAIDs進(jìn)行治療，口服塞來(lái)昔布膠囊（0.2 g／粒）0.2 g／12 h。兩組同時(shí)進(jìn)行健康宣教和康復(fù)訓(xùn)練。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于用藥前、用藥后24 h、48 h、72 h、7 d、14 d，采用簡(jiǎn)化麥吉爾疼痛問(wèn)卷（SF－MPQ）進(jìn)行感覺(jué)、情感和相關(guān)因素評(píng)分［4］；對(duì)靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的疼痛評(píng)估指數(shù)（PRI）、疼痛強(qiáng)度評(píng)分（VAS）進(jìn)行測(cè)定；記錄用藥后惡心、嘔吐、頭暈、呼吸抑制等不良反應(yīng)；監(jiān)測(cè)用藥前、后7 d血漿炎癥因子濃度。

1.4 簡(jiǎn)化麥吉爾疼痛問(wèn)卷調(diào)查

由11個(gè)感覺(jué)類(lèi)、4個(gè)情感類(lèi)對(duì)疼痛加以描述，配合VAS組成，VAS采用10分法，其余所有描述詞均用0～3分別對(duì)應(yīng)“無(wú)”、“輕”、“中”、“重”不同程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用ˉx±s表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

兩組患者例數(shù)均為27例，A組平均年齡（63.98 ±7.21）歲，平均體重（69.74±4.32）kg，男／女為8／19，包括頸椎病12例、腰椎病11例，同時(shí)有頸腰椎病變者4例。B組平均年齡（64.23±5.64）歲，平均體重（71.05±6.21）kg，男／女（9／18），病種分布和A組一樣。治療前均肝腎功能正常。

2.2 SF－MPQ調(diào)查

2.2.1 疼痛評(píng)估指數(shù)（PRI） 在各時(shí)間點(diǎn)用10個(gè)感覺(jué)類(lèi)、5個(gè)情感類(lèi)和1個(gè)評(píng)估類(lèi)對(duì)疼痛加以描述，兩組用藥前、用藥后24 h內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；從用藥后48 h開(kāi)始差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2.2 兩組靜息和活動(dòng)疼痛強(qiáng)度VAS評(píng)分比較用藥前、用藥后24 h內(nèi)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；用藥后48 h開(kāi)始兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 血漿炎性因子濃度比較

用藥前，兩組血漿P物質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、IL－6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。用藥后7 d，A組患者的血漿炎性因子濃度低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）.見(jiàn)表3。

表1 兩組疼痛評(píng)估指數(shù)（PRI）評(píng)分比較（ˉx±s）Table 1 Comparison of pain assessment index（PRI）score between the two groups（ˉx±s）

表2 兩組靜息和活動(dòng)疼痛強(qiáng)度VAS評(píng)分比較（ˉx±s）Table 2 Comparison of rest and activity intensity of pain VAS scores between the two groups（ˉx±s）

表3 血漿炎性因子濃度比較（ˉx±s，n＝27）Table 3 Comparison of plasma concentration of inflammatory cytokines（ˉx±s，n＝27）

3 討論

脊柱退變［5］是指椎體、椎間盤(pán)及周?chē)g帶結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和生物力學(xué)的改變，從而引起小關(guān)節(jié)和椎體周?chē)琴樤錾g帶鈣化、脊柱不穩(wěn)和滑移、椎間盤(pán)突出和椎管狹窄等，由此引起的慢性持續(xù)性疼痛會(huì)嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。此外還會(huì)引起神經(jīng)病理性疼痛和四肢感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙等臨床癥狀。這些可導(dǎo)致患者行為、心理和認(rèn)知功能障礙，最終引起一系列的并發(fā)癥如跌倒、骨折、抑郁癥、深靜脈血栓形成和肺栓塞等，甚至危及生命［6］。

從行為醫(yī)學(xué)上講，直立行走的人脊柱退變發(fā)生率高［1］。隨著生活習(xí)慣的改變，尤其是國(guó)人壽命延長(zhǎng)，從解放初的35歲到現(xiàn)在人均71.8歲，本研究觀察患者年齡在65～92歲之間，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［7］，65歲以上老人約有75%～85%的患有頸椎曲度變直、椎間隙高度降低和小關(guān)節(jié)增生等影像學(xué)改變。

關(guān)于脊柱退變相關(guān)問(wèn)題，我們從過(guò)去大刀闊斧地手術(shù)治療，以及經(jīng)典的NSAIDs保守治療漸漸回歸理性，認(rèn)識(shí)到手術(shù)治療不能根本解決脊椎整體退變的問(wèn)題；經(jīng)典的NSAIDs治療對(duì)高齡患者不實(shí)用，尤其是合并糖尿病、心臟、腎臟和消化道問(wèn)題、合并使用激素、抗凝劑等藥物時(shí)［8］。本研究中，B組患者在14 d的NSAIDs治療中，出現(xiàn)13例惡心、嘔吐等消化道癥狀，就說(shuō)明了這個(gè)問(wèn)題。

阿片類(lèi)藥物在疼痛治療中扮演著重要角色，尤其是在NSAIDs無(wú)效或需慎用時(shí)［9］。

丁丙諾啡（buprenorphine）是半合成阿片生物堿蒂巴因（thebaine）的衍生物。其獨(dú)特的鐘形量效曲線既不同于嗎啡、羥考酮線性曲線，也不呈“S”型，其和阿片受體家族的第4個(gè)成員阿片孤兒受體（ORL－1）的結(jié)合形成了其量效曲線的下降支［9］，非常有趣的是，這種藥代動(dòng)力學(xué)行為似乎僅對(duì)丁丙諾啡的負(fù)作用有影響，如呼吸抑制、免疫抑制和成癮等，使其形成平頂效應(yīng)［10］，而對(duì)其鎮(zhèn)痛效果影響不大。丁丙諾啡獨(dú)特的理化特征決定了其與μ受體結(jié)合緩慢而持久，使得等效量丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的75～100倍［11］，本研究中，A組患者24 h后開(kāi)始起效，維持7 d；靜息和活動(dòng)疼痛強(qiáng)度VAS評(píng)分，由原來(lái)的（4.36±0.69）／（5.34±1.72）在72 h降到（0.02±0.74）／（1.32±1.65），遠(yuǎn)優(yōu)于B組（2.49±1.02）／（3.52±1.08）。由于其口服生物利用度低，脂溶性高，經(jīng)皮吸收好，易做成透皮貼；又因其大部分原型經(jīng)肝膽排泄，對(duì)老年人腎功能減退者影響?。?2］。本文A組患者沒(méi)有出現(xiàn)呼吸抑制、消化道、心臟不良反應(yīng)。

加巴噴丁化學(xué)結(jié)構(gòu)1－氨甲基－環(huán)己烷乙酸，是一種較新的抗癲癇藥，2013 NICE CG173成人神經(jīng)性疼痛藥物管理指南，2014年12月加拿大疼痛學(xué)會(huì)（CPS）慢性神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療共識(shí)（修訂版）［12］等都將其列為一線用藥。至今其作用機(jī)制不甚明確，其不僅有中樞性鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)也可以抑制損傷后外周神經(jīng)的異常放電，同時(shí)有改善睡眠，平撫焦慮情緒的作用［13］。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是嗜睡（15.2%）、眩暈（10.9%）、無(wú)力（6.0%）等。本研究中，A組有5例（18.5%）主訴使用加巴噴丁后嗜睡、眩暈，我們囑患者首日量減半，晚上服，逐漸加量，直至患者神經(jīng)性疼痛癥狀消失，PRI降到（0.076± 0.008）。加巴噴丁與丁丙諾啡透皮貼佐伍既可以加強(qiáng)中樞鎮(zhèn)痛作用，又可以抑制外周神經(jīng)損傷后的異常放電，還可以調(diào)節(jié)心境、改善睡眠。

麥吉爾疼痛問(wèn)卷（McGill pain questionnaire，MPQ），主要從疼痛的時(shí)間過(guò)程、空間分布及疼痛性質(zhì)，疼痛的情感色彩等五個(gè)方面描述疼痛，適合對(duì)各種疼痛進(jìn)行測(cè)量和評(píng)估。由于其內(nèi)容龐雜、費(fèi)時(shí)繁瑣。1939年Melzack和Torgerson提出簡(jiǎn)化麥吉爾疼痛問(wèn)卷（short－form of Mc Gill pain questionnaire，SF－MPQ）［14］，由10個(gè)感覺(jué)類(lèi)、5個(gè)情感類(lèi)和1個(gè)評(píng)估類(lèi)對(duì)疼痛加以描述——疼痛評(píng)估指數(shù)（PRI），配合VAS評(píng)分，同樣敏感和可靠，表1和表2良好地表達(dá)了本文兩組患者治療前后感覺(jué)、情感和生活狀態(tài)。

脊柱退變雖然與先天發(fā)育、工作性質(zhì)、勞動(dòng)強(qiáng)度以及外傷等因素有關(guān)，但主要還是衰老。由脊柱退變所引發(fā)的不適，尤其是神經(jīng)病理性疼痛嚴(yán)重地影響著老年患者的生活，如何根據(jù)老年患者的病因、病理和生理特點(diǎn)，合理配伍、科學(xué)用藥是擺在我們面前的嚴(yán)峻課題。本研究嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)的原則，從人文醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，參照國(guó)際經(jīng)典研究，如Karlsson等［15］丁丙諾啡與曲馬多對(duì)比；Chandra等［16］設(shè)計(jì)的丁丙諾啡和氨酚羥考酮比較，以及加巴噴丁用于神經(jīng)病理性疼痛的研究，發(fā)現(xiàn)丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合加巴噴丁膠囊不存在配伍禁忌，用藥7 d后患者血漿炎性因子濃度出現(xiàn)顯著性降低；對(duì)疼痛的抑制是多機(jī)制、多靶點(diǎn)的，尤其是神經(jīng)病理性疼痛，完全可以控制；只要加巴噴丁膠囊服用得當(dāng)，可以改善老年患者的睡眠，避免過(guò)量引起的嗜睡、眩暈和無(wú)力等；同時(shí)兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患者的消化、肝腎功能及心血管系統(tǒng)沒(méi)有影響，大大地提高了患者的依從性。

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（2015－02－27 收稿）

Therapeutic Effect of Transdermal Patch of Buprenorphine Combined with Gabapentin on Pain from Spinal Degenerative Disease

Deng Wei1，Deng Hui2，Wang Lei1et al
1Pain Department，People’s Hospital of Anyang City，Anyang 455000，China
2 Clinical Medical Department，Chongqing Medical University，Chongqing 400331，China

Objective To evaluate the therapeutic effect of transdermal patch of buprenorphine combined with gabapentin on pain，especially，neuropathic pain related to spinal degenerative disease.Methods Totally，54 patients who were diagnosed as spinal degenerative disease in our hospital from December 2013 to December 2014 for treating pain were enrolled in our study and randomly divided into two groups:group A（n＝27），patients were treated with transdermal patch of buprenorphine combined with gabapentin；group B（n＝27），patients were treated with conventional NSAIDs.At the same time，patients in the two groups

training of health education and rehabilitation.Then pain rating index（PRI）within 14 days was evaluated by short－form of McGill pain questionnaire（SF－MPQ）and pain intensity scores（VAS）at rest and during exercise were recorded.Concentrations of plasma inflammatory cytokines（including plasma substance P，C－reactive protein，IL－6）were monitored before and 7 days after the treatment.Adverse drug reactions such as nausea，vomiting，dizziness，respiratory inhibition were observed.Results PRI and VAS were significantly different between the two groups 24 h after the treatment（P＜0.05）.Plasma inflammatory cytokines were significantly different between the two groups after 7 days of treatment（P＜0.05）.There was no respiratory inhibition in the two groups.But dizziness and sleepiness were found in 5 cases of group A，which was thought to be related to gabapentin.In group B，nausea and vomiting were found in 13 cases and discogenic neuropathic pain did not be successfully relieved in 21 cases.Conclusion Transdermal patch of buprenorphine combined with gabapentin have better analgesic effects，less adverse reactions，and better compliance.It is good in pertinence in treating neuropathic pain from spinal degenerative disease.

buprenorphine； transdermal patch； gabapentin； spinal degenerative disease； neuropathic pain

R681.5

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.04.024

鄧 偉，男，1963年生，副主任醫(yī)師，E－mail:dengwei815＠aliyun.com