局部光動(dòng)力療法在損容性皮膚病應(yīng)用中的進(jìn)展

光動(dòng)力反應(yīng)是在光敏劑和光輻射作用下所導(dǎo)致的依賴(lài)于氧化反應(yīng)的一種組織反應(yīng)。光動(dòng)力療法最初是作為治療各種人類(lèi)腫瘤的經(jīng)驗(yàn)方法，現(xiàn)在該療法不僅應(yīng)用于非黑素細(xì)胞瘤，而且還用于痤瘡、光線(xiàn)性角化病、基底細(xì)胞癌等損容性皮膚病的治療。近十年來(lái)，光動(dòng)力療法在全世界得到了普及，其治療需要光敏劑、光源照射及病變組織中的氧這三個(gè)條件同時(shí)存在。由于系統(tǒng)應(yīng)用光敏劑使光毒性延長(zhǎng)，故光敏劑藥物在皮膚科傾向于局部使用。本文就光敏劑、光源及其臨床療效作如下綜述。

1 光敏劑

最早用作光敏劑的染料如伊紅或真曙紅是用于治療花斑癬、銀屑病、傳染性軟疣、梅毒、尋常狼瘡及皮膚癌等。20世紀(jì)70年代后期，Dougherty使用血卟啉衍生物來(lái)治療皮膚癌，又一次掀起了光動(dòng)力療法的高潮。使用血卟啉衍生物的主要問(wèn)題在于皮膚光敏性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8周，由于血卟啉衍生物中存在大分子的四吡咯環(huán)不能透過(guò)皮膚，故不能在局部應(yīng)用。因此Kennedy在1990年使用能透過(guò)表皮的小分子量卟啉前體5－氨基酮戊酸(5－aminolevulinic acid，5－ALA)或甲基氨基酮戊酸鹽(methyl aminolevulinate，MAL)，這是光動(dòng)力療法在皮膚科應(yīng)用的一個(gè)里程碑。

最近研究的焦點(diǎn)是研制和評(píng)估局部光敏劑的療效，如凝血因子X(jué)的前體5－ALA或者M(jìn)AL誘導(dǎo)的光敏性物質(zhì)卟啉。這些化學(xué)制劑不會(huì)象系統(tǒng)應(yīng)用卟啉及其衍生物那樣產(chǎn)生強(qiáng)烈的全身表皮的光敏作用。MAL聯(lián)合紅光可治療基底細(xì)胞癌和光線(xiàn)性角化病。5－ALA的鹽酸化合物聯(lián)合藍(lán)光亦可治療痤瘡和光線(xiàn)性角化病。以5－ALA為基礎(chǔ)的光敏劑自身并非是光敏的，而是通過(guò)優(yōu)先蓄積在病變組織中的細(xì)胞內(nèi)，并且選擇性地在第X因子生物合成作用下代謝成光敏化的卟啉。相對(duì)血卟啉衍生物，第二代光敏劑僅對(duì)表皮具有光毒性。

2 光源

光敏性的卟啉在凝血因子X(jué)的合成過(guò)程中形成，它們可以在一定波長(zhǎng)的光線(xiàn)下被激活。卟啉或相關(guān)的光敏性物質(zhì)具有典型的吸收光譜，峰值約405nm。此外，在635nm還有吸收峰值，雖然這些峰值比在405nm處要小很多，但這段波長(zhǎng)的輻射光源在紅光光譜中具有很好的組織穿透力。試驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)，波長(zhǎng)較短的光對(duì)鮑溫氏病療效較差，因此，只有紅光被推薦用于皮膚腫瘤的光動(dòng)力療法。紅光對(duì)厚度在2～3mm內(nèi)的非黑色素瘤皮膚癌具有治療作用，但更厚的皮損需要重復(fù)多次治療或者在光動(dòng)力療法前先做好組織準(zhǔn)備。

5－ALA或MAL無(wú)論是在激光還是在不連續(xù)光源的照射下都可以用于光動(dòng)力療法中。強(qiáng)脈沖光源結(jié)合Q開(kāi)關(guān)595nm的光源在治療光線(xiàn)性角化病方面可以達(dá)到和不連續(xù)光源同樣的治療效果。雖然沒(méi)有符合卟啉理想的吸收光譜，595nm的長(zhǎng)脈沖染料激光似乎對(duì)光線(xiàn)性角化病也有同樣的療效。

在局部光動(dòng)力療法中使用光源應(yīng)是能同時(shí)完成大面積照射的光源。首選光源應(yīng)該具有與ALA－或MAL－誘導(dǎo)的卟啉吸收光譜峰值相符的不連續(xù)光，無(wú)論是燈管還是發(fā)光二極管。通常選擇對(duì)組織有破壞作用的劑量為100～150 J/cm²的580～700 nm波長(zhǎng)廣譜紅光來(lái)治療惡性腫瘤。對(duì)于具有更窄發(fā)射光譜，波長(zhǎng)大約為30nm的發(fā)光二極管，其有效劑量相當(dāng)?shù)?，大約為37～50 J/cm²，其光線(xiàn)強(qiáng)度不能超過(guò)200 mw/cm²，以免導(dǎo)致體溫過(guò)高。對(duì)于炎癥性皮膚病，推薦劑量為10～40 J/cm²，強(qiáng)度為50～70 mw/cm²的廣譜紅光。在照射期間，患者和醫(yī)生應(yīng)該戴防護(hù)眼鏡，以免對(duì)眼睛造成損傷。

3 作用原理

光敏劑在靶細(xì)胞中聚集，吸收一定波長(zhǎng)的光，吸收能量產(chǎn)生活性氧簇(主要是單態(tài)氧)。在適當(dāng)劑量光線(xiàn)作用下，活性氧簇通過(guò)誘導(dǎo)壞死及細(xì)胞凋亡，間接刺激炎癥細(xì)胞介質(zhì)直接導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷，后續(xù)的低劑量光線(xiàn)通過(guò)誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用可治療炎癥性皮膚病。因此，組織損傷主要受限于致敏細(xì)胞，不累及周?chē)M織。迄今幾乎沒(méi)有關(guān)于5－ALA或者M(jìn)AL致癌性的報(bào)道。長(zhǎng)期在無(wú)毛小鼠身上局部使用5－ALA并給予藍(lán)光照射，沒(méi)有導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)皮膚腫瘤。Stender指出反復(fù)的5－ALA光動(dòng)力治療對(duì)小鼠具有延遲的光致癌作用。

4 局部光動(dòng)力療法在損容性皮膚病中的應(yīng)用

4．1 非腫瘤性皮膚?。簩?duì)于非腫瘤性皮膚病的治療目前缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)。大量文獻(xiàn)報(bào)道光動(dòng)力療法治療尋常痤瘡、局限性硬皮病、生殖器疣可取得很好療效，且沒(méi)有嚴(yán)重副作用。在部分病例報(bào)道中還觀察到5－ALA光動(dòng)力療法在治療光化性唇炎、硬化性苔癬、硬皮病等取得了很好的療效。因此，光動(dòng)力療法可能對(duì)于非腫瘤性疾病的治療也是個(gè)很好的選擇。

光動(dòng)力療法治療痤瘡是基于丙酸痤瘡桿菌中包含內(nèi)源性卟啉，特別是糞卟啉。藍(lán)光照射痤瘡丙酸桿菌可激活細(xì)菌內(nèi)源性卟啉，產(chǎn)生單態(tài)氧，破壞菌體。5－ALA被上皮細(xì)胞和皮脂腺吸收后，經(jīng)過(guò)血紅素合成途徑代謝生成光敏物質(zhì)原卟啉Ⅸ，并聚集在皮脂腺和上皮細(xì)胞，在接受外界光線(xiàn)照射后，與氧氣反應(yīng)產(chǎn)生單態(tài)氧，導(dǎo)致細(xì)胞膜的破壞，菌體死亡。Itoh。報(bào)道小劑量單療程的5－ALA光動(dòng)力即可有效，主要的副作用有疼痛、結(jié)痂、紅斑和色素沉著。Pollock報(bào)道3周內(nèi)進(jìn)行3次5-ALA光動(dòng)力治療能顯著減少炎癥性皮膚病皮損。

光動(dòng)力療法治療銀屑病的原理是5-ALA能在銀屑病皮損中沉積。Beattie報(bào)道與窄波紫外線(xiàn)治療銀屑病相比較，光動(dòng)力療法缺乏有效性和耐受性。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道銀屑病患者局部應(yīng)用5-ALA光動(dòng)力療法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)比研究并未獲滿(mǎn)意的臨床結(jié)果，反而在治療中和治療后時(shí)有疼痛事件發(fā)生，故認(rèn)為5-ALA光動(dòng)力療法不適合局部治療銀屑病。

4．2 光線(xiàn)性角化?。簩?duì)多個(gè)皮損特別是頭面部的光線(xiàn)性角化病，光動(dòng)力療法可作為首選。在6項(xiàng)高加索人群的開(kāi)放式試驗(yàn)中，已觀察到5－氨基酮戊酸光動(dòng)力療法對(duì)323例頭面部光線(xiàn)性角化病有確切療效。在歐洲，開(kāi)展了MAL光動(dòng)力療法對(duì)比冷凍療法治療光線(xiàn)性角化病的研究，結(jié)果此治療有效率為69％，冷凍治療有效率為75％，統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有差異。另外，光動(dòng)力療法的美容滿(mǎn)意率為96％，冷凍治療法為81％。Dragieva最近開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性的雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)17個(gè)器官移植患者5 129個(gè)光線(xiàn)性角化病皮損進(jìn)行研究，因?yàn)橐浦不颊甙l(fā)生光線(xiàn)性角化病的概率很高，而且已證實(shí)這種光線(xiàn)性角化病轉(zhuǎn)化成侵襲性鱗狀上皮細(xì)胞癌的概率增加，所以非常需要一種有效的治療方法。經(jīng)過(guò)前期16周的紅光照射后(不連續(xù)的光源，751/cm²，80mw/cm²)他們發(fā)現(xiàn)17例中有13例患者的皮損完全緩解。作者認(rèn)為MAL光動(dòng)力治療對(duì)移植患者的光線(xiàn)性角化病是安全有效的，而且可以降低光線(xiàn)性角化病向鱗狀上皮細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)換率。另外，5-ALA光動(dòng)力療法聯(lián)合40％尿素預(yù)處理可提高5-ALA的滲透能力，局部可使用3％的利多卡因降低治療時(shí)的不適。

4．3 基底細(xì)胞癌：過(guò)去幾年內(nèi)，國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了很多關(guān)于5－ALA或MAL光動(dòng)力療法治療基底細(xì)胞癌的研究。有學(xué)者經(jīng)過(guò)3～36個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)826例經(jīng)MAL光動(dòng)力療法治療后眼睛上方基底細(xì)胞癌的完全清除率為87％，208例結(jié)節(jié)性基底細(xì)胞癌的完全清除率為53％。為了提高光動(dòng)力療法對(duì)于較厚基底細(xì)胞癌的治療效果，Thissen對(duì)23例結(jié)節(jié)性基底細(xì)胞癌患者的24個(gè)皮損給予照射劑量為100mw/cm²，120 J/cm²的不連續(xù)紅光治療，3個(gè)月后，有22例(92％)在臨床和組織病理上均顯示治愈。在澳大利亞還進(jìn)行了一個(gè)MAL光動(dòng)力療法和安慰劑的對(duì)比試驗(yàn)。將66例患者的皮損隨機(jī)雙盲分為兩組，用安慰劑或者M(jìn)AL光動(dòng)力療法給于2個(gè)周期的治療，6個(gè)月后MAL光動(dòng)力療法的完全緩解率為73％，安慰劑組為21％。另一項(xiàng)研究比較了MAL光動(dòng)力療法與手術(shù)治療的療效。101位患者進(jìn)行間隔7天的兩次光動(dòng)力療法治療(紅光，75 J/cm²)或手術(shù)治療。3個(gè)月后從臨床療效和美容角度進(jìn)行評(píng)估，MAL光動(dòng)力療法和手術(shù)療法的治愈率大體相同，2年復(fù)發(fā)率前者為10％，美容效果滿(mǎn)意度為85％，而后者復(fù)發(fā)率為2％，滿(mǎn)意度為33％。Kuijpers最近報(bào)道5－氨基酮戊酸動(dòng)力療法也可以用來(lái)結(jié)合Mor’s外科手術(shù)治療。對(duì)4例基底細(xì)胞癌患者首先進(jìn)行Mor’s顯微手術(shù)，切除大面積的浸潤(rùn)性瘤體，在上皮細(xì)胞再生后，對(duì)于剩余淺表瘤體周?chē)?～5cm范圍內(nèi)給予5－ALA氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療。最后瘤體完全消失，隨訪27個(gè)月后收到較好的臨床和美觀效果。建議在治療中應(yīng)考慮該療法的相對(duì)不足之處。

4．4 鮑溫病和早期鱗狀上皮細(xì)胞癌：迄今，光動(dòng)力療法對(duì)上皮瘤或其癌前病變治愈率最高，可以達(dá)到100％。Salim最近對(duì)局部使用20％的5－ALA光動(dòng)力療法治療鮑溫病進(jìn)行了廣泛的評(píng)估，把5－ALA光動(dòng)力療法和局部使用5－氟脲嘧啶進(jìn)行了對(duì)比。40例組織學(xué)上確診但沒(méi)有接受過(guò)治療的鮑溫病患者分別接受光動(dòng)力治療或5－氟脲嘧啶的治療。在照射前4h將20％的5－ALA涂抹在皮損表面，光源采用波長(zhǎng)為650nm、能量50～90 mw/cm²和100 J/cm²的不連續(xù)光源。5－氟脲嘧啶組第一周每天用5－氟脲嘧啶治療1次，第2～4周每天治療2次，隨訪6周，如有需要可分別進(jìn)行再次治療。結(jié)果顯示光動(dòng)力組中33個(gè)皮損中有29個(gè)顯示完全有效，有效率88％，而5－氟脲嘧啶組中為67％。隨訪1年后臨床完全清除率分別為82％和42％。

5 光動(dòng)力療法的優(yōu)勢(shì)和不足

由于光敏作用僅僅作用于上皮組織細(xì)胞而非成纖維細(xì)胞和真皮纖維，臨床上未見(jiàn)瘢痕和潰瘍形成，故光動(dòng)力療法具有很好的美容效果。其次色素改變很少發(fā)生，而且時(shí)間也很短暫。在大多數(shù)成年人的治療中也沒(méi)有不可逆的脫發(fā)出現(xiàn)。但是，由于對(duì)毛囊皮脂腺單位的致敏作用，脫發(fā)現(xiàn)象估計(jì)還會(huì)有報(bào)道。除此之外，有卟啉病病史或是對(duì)使用致敏藥物成分過(guò)敏的患者尚未嚴(yán)格限制光動(dòng)力療法?？梢苑磸?fù)進(jìn)行光動(dòng)力療法的治療，甚至是在以前進(jìn)行過(guò)光動(dòng)力療法的部位。光動(dòng)力療法最主要的不良反應(yīng)是刺痛和灼熱感。雖然常需限制光線(xiàn)照射的時(shí)間，但這些不良反應(yīng)限制了患者的依從性。特別是需要治療一個(gè)大面積的皮損時(shí)，常常需要使用鎮(zhèn)痛制劑；另外治療時(shí)可使用冷空氣來(lái)減輕痛覺(jué)，這樣可以提高5－ALA或者M(jìn)AL光動(dòng)力療法的耐受性。由于利多卡因和丙胺卡因混合物的高pH值會(huì)導(dǎo)致光敏劑的化學(xué)成分失活，所以并不推薦在照射前使用。治療后常可以看到局限性紅斑和水腫現(xiàn)象發(fā)生，隨后幾天內(nèi)會(huì)在腫瘤地方出現(xiàn)干性壞死。10～21天后，痂皮形成，最后通常形成上皮細(xì)胞覆蓋創(chuàng)面。在這個(gè)過(guò)程中，多數(shù)患者均只感到輕微不適。在炎癥性皮膚病的治療中，由于光線(xiàn)和光敏物質(zhì)劑量均極低，所以雖然經(jīng)過(guò)多次治療，仍只觀察到很少甚至沒(méi)有觀察到不良反應(yīng)。

6 小結(jié)

目前，光動(dòng)力療法治療痤瘡、光線(xiàn)性角化病、表淺基底細(xì)胞癌及鮑溫病等損容性皮膚病的療效已非常明確。大量數(shù)據(jù)顯示，光動(dòng)力療法對(duì)于其他表皮的惡性腫瘤和炎癥性皮膚病是同樣有效的。然而，仍需要進(jìn)行大量工作來(lái)證實(shí)光動(dòng)力療法對(duì)于炎癥性皮膚病療效是否優(yōu)于其他的治療方法。目前光動(dòng)力療法的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在可與目前標(biāo)準(zhǔn)療法相媲美的臨床療效，能同時(shí)治療多發(fā)性腫瘤及其早期皮損，愈合時(shí)間相對(duì)較短，設(shè)備成本相對(duì)低廉，患者具有良好的耐受性及滿(mǎn)意的美容效果。