蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶在糖尿病缺血性心臟病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

潘黎明，盛夢(mèng)婷，黃子芮 綜述，李俊明 審校

（三峽大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443002）

蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶在糖尿病缺血性心臟病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

潘黎明，盛夢(mèng)婷，黃子芮 綜述，李俊明 審校

（三峽大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443002）

糖尿病缺血性心臟病是一類預(yù)后不良的心臟疾病，是我國(guó)糖尿病患者死亡的主要原因之一，現(xiàn)階段主要采取傳統(tǒng)的方式結(jié)合介入手段予以治療。近年來(lái)，這個(gè)治療方法取得了顯著療效，但仍然存在很多問題。研究表明蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(Protein disulfide isomerase，PDI)氧化還原狀態(tài)和心肌損傷存在密切關(guān)系，這使得PDI在糖尿病缺血性心臟病中的作用機(jī)制研究成為了一個(gè)熱點(diǎn)。本文就PDI與糖尿病缺血性心臟病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系以及針對(duì)PDI的潛在治療思路進(jìn)行綜述。

糖尿病缺血性心臟病；蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI)；作用機(jī)制

近數(shù)十年來(lái)，糖尿病患病率明顯上升，我國(guó)糖尿病患者總數(shù)已過(guò)2億，防控迫在眉睫[1]。糖尿病的并發(fā)癥中又以心血管并發(fā)癥危害最大。糖尿病缺血性心臟病已經(jīng)成為其主要死因[2]，并且大量臨床研究表明糖尿病患者死亡終末事件的最主要病因急性糖尿病缺血性心臟病為主。糖尿病缺血性心臟病的機(jī)復(fù)雜，診斷和治療都存在一定困難，主要采用排他性診斷。蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(Protein disulfide isomerase，PDI)是反應(yīng)缺血心肌存活的因子[3]，也是許多蛋白質(zhì)如脂聯(lián)素(APN)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊和成熟的關(guān)鍵因子，能調(diào)節(jié)其的合成、成熟及折疊。因此，探討PDI在糖尿病導(dǎo)致心肌損傷增加的分子機(jī)制中的作用，對(duì)于降低糖尿病患者的心源性死亡率至關(guān)重要。

1 糖尿病與缺血性心臟病

近年歐洲糖尿病學(xué)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes，EASD)上發(fā)布的最新數(shù)據(jù)：2011年全球糖尿病患病人數(shù)已達(dá)3.66億，比2010年增加近30%，且每年有460萬(wàn)人死于糖尿病，用于糖尿病的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)4 650億美元[4-5]。研究表明，糖尿病患者死亡原因中80%是死于心血管疾病[6-7]。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)甚至提出“糖尿病就是心血管病”，就此將糖尿病列為冠心病的主要危險(xiǎn)因素[7-9]。近年來(lái)，國(guó)際上已經(jīng)明確了一些重要的蛋白，如APN、PDI，是糖尿病心肌缺血性損傷的重要調(diào)節(jié)因子。

糖尿病以其自身胰島素分泌不足、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂等為主要特征[10]，繼發(fā)重要臟器小血管和微小血管結(jié)構(gòu)和功能異常[11]，最終導(dǎo)致冠脈血流減少。其中的形成的高糖、缺血缺氧環(huán)境合并其他因素對(duì)心肌造成損傷，最終發(fā)展為缺血性心臟病(Ischemic heart disease，IHD)。糖尿病缺血性心臟病病情嚴(yán)重不能簡(jiǎn)單用冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重、管腔狹窄、心肌血流灌注差的現(xiàn)象來(lái)解釋，相當(dāng)多的證據(jù)已經(jīng)表明糖尿病高糖、低胰島素、胰島素抵抗等會(huì)直接損傷心肌細(xì)胞[12]。而心臟一旦發(fā)生急性缺血再灌損傷后心梗面積增加、心肌細(xì)胞凋亡將更加嚴(yán)重、心功能嚴(yán)重下降、預(yù)后差、死亡率增加[13-14]。因此，研究其易損性增加的機(jī)制，對(duì)糖尿病心臟病的防治起到一個(gè)重要的作用。

2 PDI

蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留豐富的一種分子伴侶和氧化還原酶，屬于硫氧還原蛋白家族。PDI于50年前被發(fā)現(xiàn)，分子大小57 kDa[15]，由4個(gè)結(jié)構(gòu)域(a、a’、b’、b)和一個(gè)伸展域C組成，a、a’兩個(gè)活性位點(diǎn)具有催化二硫鍵的形成與異構(gòu)化，可以促進(jìn)新生蛋白質(zhì)的正確折疊，同時(shí)也能促使錯(cuò)誤折疊與未折疊的蛋白恢復(fù)。

2.1 PDI功能及與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)的關(guān)系 PDI可以催化二硫鍵的形成與重排(異構(gòu)化)，參與了蛋白質(zhì)折疊[16]，也參與調(diào)解細(xì)胞存活率[15，17-18]。近期研究發(fā)現(xiàn)，PDI損失后可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)，加快細(xì)胞凋亡、斑塊形成的進(jìn)展，ERS的出現(xiàn)也可以誘導(dǎo)PDI的表達(dá)[16]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中蛋白質(zhì)合成是通過(guò)損害糖基化、降低氧介導(dǎo)的二硫鍵形成、ER鈣的消耗來(lái)擾亂的，最終導(dǎo)致致命的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)堆積[19-21]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)期間，一些轉(zhuǎn)錄因子促成了一個(gè)基因程序的誘導(dǎo)，即編碼蛋白旨在恢復(fù)蛋白質(zhì)折疊。但是，這個(gè)初步的恢復(fù)蛋白質(zhì)折疊的嘗試是不夠的，持續(xù)的ERS能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

2.2 PDI與糖尿病缺血性心臟病關(guān)系 糖尿病缺血性心臟病主要是糖尿病的一個(gè)并發(fā)癥，有高血糖、缺血、缺氧、炎癥反應(yīng)等危險(xiǎn)因素存在。這些因素可以激活ERS和未折疊蛋白反應(yīng)，并長(zhǎng)期存在，進(jìn)而破壞新生分泌蛋白質(zhì)折疊的調(diào)節(jié)而出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊、未折疊；而PDI在ERS期間是UPR的一個(gè)重要成員。此外，糖尿病患者及動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，PDI上調(diào)可以降低心肌梗死面積，降低心肌細(xì)胞凋亡[22-23]。如上所述，PDI具有指導(dǎo)新生分泌蛋白合成、成熟、折疊，還具有促進(jìn)二硫鍵的形成作用。更有研究證明，改變PDI的氧化還原態(tài)可以使大量錯(cuò)誤或未折疊的蛋白質(zhì)聚集，而導(dǎo)致心肌損傷增加[20]。

3 展望

隨著人們生活水平的不斷提高，以及糖尿病檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，糖尿病缺血性心臟病的發(fā)病率及檢出率呈逐年上升趨勢(shì)。糖尿病缺血性心臟病的機(jī)制復(fù)雜，為臨床的診斷及治療帶來(lái)一定難度。PDI是一種心血管保護(hù)因子，其表達(dá)的改變參與了糖尿病缺血性心臟病的發(fā)生發(fā)展，但其在人體內(nèi)如何發(fā)揮其生理學(xué)效應(yīng)來(lái)起到保護(hù)作用，有待進(jìn)一步研究。綜合現(xiàn)階段的研究，PDI是探索糖尿病缺血性心臟病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)良好切入點(diǎn)。由此我們期待更多有關(guān)PDI與糖尿病缺血性心臟病的研究，為臨床治療糖尿病缺血性心臟病提供PDI相關(guān)潛在治療思路。

[1]Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.

[2]Voulgari C,Papadogiannis D,Tentolouris N.Diabetic cardiomyopathy:from the pathophysiology of the cardiac myocytes to current diagnosis and management strategies[J].Vascular Health and Risk Management，2010,6:883-903.

[3]Toldo S,Severino A,Abbate A.The role of PDI as a survival factor in cardiomyocyte ischemia[J].Methods Enzymol,2011,489: 47-65.

[4]Hayes L,Hawthorne G,Unwin N.Undiagnosed diabetes in the over-60s:Performance of the association of public health observatories(apho)diabetes prevalence model in a general practice[J].Diabet Med.2012,29:115-120.

[5]Edelmann F,Wachter R,Dungen HD,et al.Heart failure therapy in diabetic patients—comparison with the recent esc/easd guideline [J].Cardiovasc Diabetol,2011,10:15.

[6]Laakso M.Heart in diabetes:A microvascular disease[J].Diabetes Care,2011,34(Suppl 2):S145-149.

[7]Bertoni AG,Hundley WG,Massing MW,et al.Heart failure prevalence,incidence,and mortality in the elderly with diabetes[J].Diabetes Care,2004,27:699-703.

[8]Stratmann B,Tschoepe D.Heart in diabetes:Not only a macrovasculardisease[J].Diabetes Care,2011,34(Suppl 2):S138-144.

[9]Boussageon R,Bejan-Angoulvant T,Saadatian-Elahi M,et al.Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death,and microvascular events in type 2 diabetes: Meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ,2011,343: d4169.

[10]Liu Y,Thornton JD,Cohen MV,et al.Streptozotocin induced non insulin dependent diabetes protects the heart from infarction[J].Circulation,1993,88(3):1273-1278.

[11]Giugliano D,Marfella R,Coppola L,et al.Vascular effects of acutehyperglycemia in humans are reversed by L-arginine.Evidence for reduced availability of nitric oxide during hyperglycemia [J].Circulation,1997,95(7):1783-1790.

[12]Cai L,Kang YJ.Cell death and diabetic cardiomyopathy[J].Cardiovasc Toxicol,2003,3(3):219-228.

[13]Marfella R,D'Amico M,Di Filippo C,et al.Myocardial infarction in diabetic rats:role of hyperglycaemia on infarct size and early expression of hypoxia-inducible factor1[J].Diabetologia,2002,45 (8):1172-1781.

[14]Marfella R,Di Filippo C,Esposito K,et al.Absence of induciblenitric oxide synthase reduces myocardial damage during ischemia reperfusion in streptozotocin-induced hyperglycemic mice[J].Diabetes,2004,53(2):454-462.

[15]Xu S1,Butkevich AN,Yamada R,et al.Discovery of an orally active small-molecule irreversible inhibitor of protein disulfide isomerase for ovarian cancer treatment[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2012,109(40):16348-16353.

[16]Muller C1,Bandemer J,Vindis C,et al.Negre-Salvayre A.Protein disulfide isomerase modification and inhibition contribute to ER stress and apoptosis induced by oxidizedlow density lipoproteins [J].Antioxid Redox Signal,2013,18(7):731-742.

[17]Hoffstrom BG,Kaplan A,Letso,et al.Inhibitors of protein disulfide isomerase suppress apoptosis induced by misfolded proteins[J]. Nat Chem Biol,2010,6:900-906.

[18]Lovat PE.Increasing melanoma cell death using inhibitors of protein disulfide isomerases to abrogate survival responses to endoplasmic reticulum stress[J].Cancer Res,2008,68:5363-5369.

[19]Lee AS.The glucose-regulated proteins:stress induction and clinical applications[J].Trends Biochem Sci,2001,26:504-510.

[20]Wu J,Kaufman RJ.From acute ER stress to physiological roles of the unfolded protein response[J].Cell Death Differ,2006,13: 374-384.

[21]Glembotski CC.Endoplasmic reticulum stress in the heart[J].Circ Res,2007,101:975-984.

[22]Toldo S,Severino A,Abbate A.The role of PDI as a survival factor in cardiomyocyte ischemia[J].Methods Enzymol,2011,489: 47-65.

[23]Toldo S,Boccellino M,Rinaldi B,et al.Altered oxido-reductive state in the diabetic heart:loss of cardioprotection due to protein disulfide isomerase[J].Mol Med,201,17(9-10):1012-1021.

R587.2

A

1003—6350（2015）08—1171—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0418

2014-10-16)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81270280)

李俊明。E-mail：lijunming@medmail.com.cn