從污水中誕生的抗菌瑰寶

當(dāng)患者出現(xiàn)高熱咳嗽、傷口感染時(shí)，醫(yī)生會(huì)建議使用抗生素。這類藥物如同對(duì)抗細(xì)菌的“特種兵”，能精準(zhǔn)打擊致病菌，緩解感染癥狀。在眾多抗生素中，頭孢菌素堪稱明星藥物。

頭孢菌素源于自然界中冠頭孢菌分泌的天然物質(zhì)頭孢菌素C，科學(xué)家通過對(duì)其側(cè)鏈進(jìn)行化學(xué)修飾，成功研制出一系列半合成抗生素。目前，頭孢菌素藥物已占據(jù)全球抗感染藥物的半壁江山。和青霉素相比，頭孢菌素的抗菌譜更廣，對(duì)多種耐藥菌的穿透性更強(qiáng)，抗菌效果更顯著，尤其在重癥肺炎、流行性腦脊髓膜炎等危重感染救治中，頭孢菌素藥物常被作為臨床一線用藥。

下水道里的生命密碼

20世紀(jì)40年代，意大利許多城市都因?yàn)樾l(wèi)生條件不佳而致傷寒流行，位于地中海的撒丁島卻異常平靜。當(dāng)時(shí)，島上大部分下水道的排污口都直接通向大海，卡利亞里大學(xué)教授朱塞佩·布羅楚發(fā)現(xiàn)，生活在排污口附近海域的居民幾乎沒有感染傷寒。布羅楚由此推測(cè)，排污口附近的海水中可能含有抑制傷寒桿菌的微生物。1945 年，布羅楚從下水道污水樣本中分離出冠頭孢菌。1948年，其團(tuán)隊(duì)從冠頭孢菌培養(yǎng)液中提取出一種能抑制金黃色葡萄球菌的有效成分——頭孢菌素C。這一發(fā)現(xiàn)揭示了微生物在惡劣環(huán)境中通過分泌抗菌物質(zhì)爭(zhēng)奪生存空間的進(jìn)化智慧。后來，科學(xué)家們?cè)陬^孢菌素C分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過人工修飾側(cè)鏈，研制出了一系列結(jié)構(gòu)新穎、抗菌活性更強(qiáng)、抗菌譜更廣的頭孢菌素藥物。

青霉素被發(fā)現(xiàn)的歷史與頭孢菌素驚人相似。1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明因?yàn)榕囵B(yǎng)皿被污染而“意外”發(fā)現(xiàn)青霉菌的抑菌作用。隨后，英國(guó)病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢恩對(duì)弗萊明的研究展開聯(lián)合攻關(guān)，成功提純青霉素，并通過藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)鏈球菌、白喉?xiàng)U菌等多種致病菌的抗菌效果。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

頭孢菌素是繼青霉素之后人類發(fā)現(xiàn)的重要的抗生素。目前，全球有50多種頭孢菌素藥物應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)，其抗菌譜覆蓋革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于青霉素。

抗菌效果顯著優(yōu)于青霉素

β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌分泌的一類酶，廣泛存在于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌中。這種酶能夠特異性水解部分抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)，破壞抗生素結(jié)構(gòu)，使抗生素失去抗菌活性。而通過化學(xué)修飾頭孢菌素C的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，能有效降低β-內(nèi)酰胺酶對(duì)抗生素核心結(jié)構(gòu)的識(shí)別與攻擊能力，減少甚至繞過酶的水解作用，保證抗生素的有效性和穩(wěn)定性。

頭孢菌素和青霉素同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，二者的作用機(jī)制相似，都是通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來發(fā)揮殺菌作用。細(xì)菌細(xì)胞壁由肽聚糖組成，頭孢菌素和青霉素均能與肽聚糖的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，通過抑制轉(zhuǎn)肽酶活性來阻斷細(xì)菌合成細(xì)胞壁，進(jìn)而破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，讓細(xì)菌無法繁殖。頭孢菌素和青霉素的不同點(diǎn)在于，頭孢菌素的母核是 7-氨基頭孢烷酸，而青霉素的母核是6-氨基頭孢烷酸。結(jié)構(gòu)上的差異使得頭孢菌素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的耐受性更強(qiáng)，有著更廣的抗菌譜和更好的治療效果。

另外，青霉素的過敏反應(yīng)發(fā)生率較高，用藥前，患者需接受嚴(yán)格的皮試篩查；而頭孢菌素的過敏反應(yīng)發(fā)生率較低，嚴(yán)重過敏的病例更少見，具有更高的用藥安全性。

五代頭孢菌素藥物的迭代升級(jí)

目前，頭孢菌素藥物已發(fā)展至第五代，每一代都有特定的抗菌譜。

第一代頭孢菌素藥物主要有頭孢噻吩、頭孢拉定等。它們對(duì)革蘭氏陽性菌的作用較強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性菌作用較弱；腎毒性較大。

第二代頭孢菌素藥物主要有頭孢呋辛、頭孢克洛等。它們對(duì)革蘭氏陰性菌有明顯的抗菌作用，但對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌作用不如第一代藥物；腎毒性較小。

第三代頭孢菌素藥物主要有頭孢他啶、頭孢噻肟等。它們對(duì)革蘭氏陰性菌和厭氧菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽性菌作用較弱；腎毒性很小。

第四代頭孢菌素藥物主要有頭孢匹羅、頭孢吡肟等。它們?cè)诘谌A(chǔ)上增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌活性，同時(shí)保留了對(duì)革蘭氏陰性菌的強(qiáng)效作用；腎毒性很小。

第五代頭孢菌素代表藥物有頭孢洛林酯、頭孢吡普（頭孢比羅）。它們對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌作用強(qiáng)于前四代，尤其對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌最為有效；和前四代相比，腎毒性最小。

安全用藥刻不容緩

盡管頭孢菌素療效顯著，但抗生素濫用現(xiàn)象已使得耐藥菌進(jìn)化速度幾近新藥研發(fā)周期。抗生素濫用不僅會(huì)損害人體肝腎功能，還容易讓細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致多重耐藥菌的出現(xiàn)。目前，我國(guó)已出現(xiàn)了不少三代頭孢難以應(yīng)對(duì)的大腸桿菌、肺炎桿菌等革蘭氏陰性菌，這些細(xì)菌產(chǎn)生的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶能水解β-內(nèi)酰胺類抗生素，導(dǎo)致藥物效果大打折扣。所以，在新型頭孢菌素藥物研發(fā)出來之前，科學(xué)、合理地使用藥物才是最重要的。

是否需要使用頭孢菌素藥物，是否要進(jìn)行靜脈給藥——這些問題都需要患者向醫(yī)生尋求答案，而不能擅自用藥。部分患者認(rèn)為，同時(shí)使用兩種抗生素，治療效果可能更好。但事實(shí)上，同時(shí)使用多種抗生素，不僅不能保證抗菌效果，反而會(huì)讓藥物間發(fā)生相互作用，危害人體健康。

使用頭孢菌素藥物期間，患者應(yīng)避免飲酒，以減少可能發(fā)生的雙硫侖樣反應(yīng)。雙硫侖樣反應(yīng)，是指當(dāng)某人服用了頭孢菌素藥物、硝咪唑類藥物、降血糖類藥物等特定藥物后，如果同時(shí)服用了含有酒精的制品，可能會(huì)讓體內(nèi)的代謝反應(yīng)出現(xiàn)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積，產(chǎn)生中毒反應(yīng)。頭孢菌素藥物能抑制肝臟的乙醛脫氫酶，這種酶本來是用來分解乙醛代謝物的，但發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)后，乙醛脫氫酶不能正常工作，血液中的乙醛會(huì)蓄積，人會(huì)出現(xiàn)面色通紅、頭痛惡心、胸悶心慌、血壓驟降、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致死亡。

頭孢菌素藥物是從海洋真菌中發(fā)現(xiàn)的抗菌瑰寶，是繼青霉素后人類在醫(yī)藥領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)。雖然科學(xué)家們會(huì)不斷尋找、研發(fā)更多抗耐藥菌藥物，但面對(duì)不斷進(jìn)化的病原體，我們要善用每一把“抗菌利刃”，因?yàn)槊恳淮嗡幬餅E用，都可能催生新的超級(jí)細(xì)菌。

（劉誼人摘自《百科知識(shí)》2025年06A）