生理環(huán)境下雙 α-Ala 合Ca（I）手性轉(zhuǎn)變的密度泛函理論

關(guān)鍵詞：二價(jià)鈣； α^- 丙氨酸；手性轉(zhuǎn)變；密度泛函；自洽反應(yīng)場(chǎng)；過(guò)渡態(tài)；自由能壘中圖分類(lèi)號(hào)：O64.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：67-5489（2025）04-92-3

DFT of Chiral Transition of Bis- α -Ala Chelated Ca（I ） in Physiological Environment

JIANG Chunxu1，ZHANG Xuejiao ¹ ，ZHAO Yu1，CHEN Jings ² ，WU Tieli ³ ，WANG Zuocheng4 ，YANG Ying1

（1. Theoretical Computing Center， Baicheng Normal University， Baicheng 1370o， Jilin Province， China; 2. College of Clinical Medicine， Baicheng Medical College， Baicheng 137Ooo，Jilin Province ，China; 3. Medical Outpatient Department of Longsha District of Qiqihar，Qiqihar 161ooo，Heilongjiang Province，China; 4. Collegelof Medicine， Hainan Vocational Uniersity of Science and Technology，Haikou 571126， China）

Abstract： We studied the chiral transition mechanism of the bis- α -alanine chelating Ca（I） complex （204號(hào) （α-Ala）₂-Ca（II） by using the Mo6-2X and MN15 methods of density functional theory （DFT）. The results show that the chiral transition of （S-α-Ala）₂-Ca（II） undergoes two processes： Firstly， one of the α -Alain isomerizes from the S -type to the R -type to obtain R -allo α -Ala $$ Ca（II）. Secondly，the S-α -Ala in R -allo- α -Ala $$ Ca（II） isomerizes again to R α -Ala to obtain . The free energy barrier for the （S-α-Ala）₂Ca（II） isomerization to the R -allo α-AlaCa（II） tachycritical step under the implicit aqueous solvent is 221.5kJ/mol from the transition state where the H proton migrates from the chiral C atom to the ΔN atom，the free energy barrier drops to 93.1kJ/mol in dominant aqueous solvent. The free energy barrier for the R -allo- isomerization to （20 tachycritical step is 233.8kJ/mol for the implicit aqueous solvent from the transition state where the H （204號(hào) proton migrates from the chiral C atom to the ΔN atom，the free energy barrier drops to 116.7kJ/mol in the dominant aqueous solvent. Therefore，the chiral transition rate of （S-α-Ala）₂-Ca（II） is slow in physiological environments，and bis- ?α -Ala chelate calcium can be safely used for supplementation of living organisms with elemental calcium and α -Ala.

Keywords： divalent calcium; α -alanine；chiral transition；density functional；self-consistent reaction field;transition state；free energy barrier

鈣在體內(nèi)以二價(jià)態(tài)離子形態(tài)（ 存在，其對(duì)骨細(xì)胞、骨骼、血管的形成和再生作用重大[1]，如鈣可促進(jìn)牙周膜的干細(xì)胞增殖[2]，對(duì)心臟跳動(dòng)的規(guī)律性[3]以及維持生命正常功能都有重要作用[4-5].目前補(bǔ)鈣劑多為碳酸鈣和葡萄糖酸鈣，臨床試驗(yàn)表明，碳酸鈣可致腎臟部位結(jié)石和胃腸道功能紊亂，葡萄糖酸鈣可使體內(nèi)短期 Ca（I） 過(guò)多而產(chǎn)生不適及高血糖癥[6]． Ca（I） 很難被生命體單獨(dú)吸收，吸收Ca（I） 的過(guò)程先是其在小腸內(nèi)與氨基酸相遇形成鈣的氨基酸配合物，然后被吸收[7]．氨基酸鈣配合物更易被吸收，同時(shí)還可補(bǔ)充氨基酸[8]．氨基酸金屬配合物遠(yuǎn)小于無(wú)機(jī)鹽的電離速率[9]，服用后體內(nèi)金屬濃度不會(huì)過(guò)高．金屬元素與氨基酸均為人體所需，利用氨基酸金屬配合物可同補(bǔ)金屬元素和氨基酸[10]． α -丙氨酸（ -alanine， α-Ala， 是生命體內(nèi)重要且結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的手性氨基酸．根據(jù)其旋光性分為左旋體 L-α-Ala 和右旋體 D/-α-Ala ，根據(jù)構(gòu)型分為 S_-α^-Ala（S 型 ?α -丙氨酸）和 R-α-Ala（R 型 ?α^- 丙氨酸）兩種手性對(duì)映體．在生命體內(nèi)為有生物活性的 L-α-Ala （優(yōu)構(gòu)體），它對(duì)葡萄糖代謝有較好的促進(jìn)作用，臨床上利用它治療低血糖[11]．因此，可用 （α-Ala）₂--Ca（II） （簡(jiǎn)寫(xiě)為 A₂Ca（II）） 同補(bǔ) α-Ala 和鈣.

（S-α-Ala）₂-Ca（II） （簡(jiǎn)寫(xiě)為 具有雙 S -手性，分子不同手性使其藥理作用差別巨大，通常手性分子的一種異構(gòu)體（左或右旋體）有生物活性，但其手性異構(gòu)體卻可能有毒副作用[2-13].如右“沙利度胺\"有止吐鎮(zhèn)靜作用，但左“沙利度胺\"可使胎兒致畸[14]．手性藥的優(yōu)構(gòu)體向劣構(gòu)體轉(zhuǎn)變速率對(duì)其安全性和療效有重要影響，因此研究手性分子的手性轉(zhuǎn)變機(jī)理對(duì)安全使用它們有重要意義.

基于氨基酸金屬配合物在生命體的手性轉(zhuǎn)變是其可否用于臨床的重要依據(jù)，人們進(jìn)行了大量研究： Mg 和 Na 的賴氨酸配合物手性轉(zhuǎn)變研究[15-16]表明，它們手性異構(gòu)能壘分別為 106.0，117.0kJ/mol Ca，Se，K，Cu，Ni 的 α-Ala 配合物手性轉(zhuǎn)變研究[17-21]表明，它們手性異構(gòu)能壘分別為145.0，155.6，139.0，140.1，92.6kJ/mol ： Ca，Mg，Na 和K的苯丙氨酸配合物手性轉(zhuǎn)變研究[22-25]表明，它們手性異構(gòu)能壘分別為 1 0 8 . 01 1 7 . 6 ， 1 0 8 . 1 1 1 1 . 5 ， 1 1 1 . 7 1 2 2 . 0 ， 1 1 1 . 7 1 2 2 . 0 ; Cu 的雙 α-Ala 配合物手性轉(zhuǎn)變研究[26]表明，雙 α -Ala銅手性異構(gòu)能壘為 113.3kJ/mol ，因此不同金屬的同種氨基酸配合物的手性異構(gòu)能壘差異較大.

文獻(xiàn)［27-29]研究表明， Ca（II），Cu（II） 等 α -Ala配合物主要以雙 α -Ala螯合金屬離子的構(gòu)型存在，目前關(guān)于雙氨基酸螯合鈣的手性轉(zhuǎn)變研究尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道． α-Ala 是最簡(jiǎn)單的手性氨基酸，研究生理環(huán)境下雙 |α-Ala 螯合鈣的手性轉(zhuǎn)變，對(duì)其安全用于生命體同補(bǔ) α -Ala和 Ca 有重要意義，對(duì)雙 α-Ala 的其他主族金屬配合物以及其他復(fù)雜雙氨基酸金屬配合物的手性轉(zhuǎn)變研究均有重要意義．基于此，本文對(duì) （α-Ala）₂--Ca（II） 的手性轉(zhuǎn)變進(jìn)行研究.

1計(jì)算方法

采用M06-2X泛函[30]，考慮到體系存在弱作用，在 6-311+G（d，?） 基組[20]下，在310.15K， 的體內(nèi)水環(huán)境，對(duì) （α-Ala）₂--Ca（II） 的手性轉(zhuǎn)變過(guò)程駐點(diǎn)物種全優(yōu)化．通過(guò)對(duì)過(guò)渡態(tài)[31]的內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)（IRC）計(jì)算[32]，確認(rèn)其與期待的穩(wěn)定點(diǎn)連接．用 MN15^[33] 泛函，在 6-311++ G（5df，4pd） 基組下計(jì)算高水平電子能．對(duì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化及單點(diǎn)能計(jì)算的水溶劑效應(yīng)均采用SMD 模型（solvation model based on density）[34]處理．總自由能是自由能熱校正與單點(diǎn)能的加和.

2個(gè) S-α-Ala 螯合1個(gè) Ca²⁺ 形成的矩形四配位配合物記作 ．為方便討論，對(duì)于2個(gè)α-Ala （含中間體）的 Ca²⁺ 配合物（含中間體），若其中1個(gè) α-Ala （含中間體）失去手性，則整個(gè)體系不標(biāo)記手性；2個(gè) S-α-Ala （含中間體）的其中1個(gè)變成 R 手性，整個(gè)體系命名為 R 異 α-AlaCa（II） 或 R 異中間體金屬配合物，記作 R-allo-A₂-rCa（II） 或 R -allo-INT；第一個(gè) S 手性過(guò)渡態(tài)記作 S-T1 ，其 s 手性中間體產(chǎn)物記作 S-I1 ；第4個(gè)無(wú)手性過(guò)渡態(tài)記作 T4 ；2個(gè) S-α-Λla 都實(shí)現(xiàn)了手性轉(zhuǎn)變的第 x 個(gè)過(guò)渡態(tài)記作 R-Tx ，第 x 個(gè)中間體記作 R-I_X ；一個(gè) H₂O 分子用W表示，2個(gè)水簇（2聚水）用 W₂ 表示；2個(gè)水簇與S-I2氫鍵作用，記作 S-I22W?W₂ ，4個(gè) H₂O 分子與S-I2的 Cu（I ）配位鍵作用的物種記作S-I2-4W?W2a（b） ；其他體系表示法與此相似.

采用基于自然鍵軌道（NBO）理論的NBO5.O程序計(jì)算駐點(diǎn)各原子的自然布居分析（NPA）電荷；采用基于分子中原子理論（AIM）的 AIM2000 程序[35]計(jì)算駐點(diǎn)原子間的鍵（BCP）和環(huán)臨界點(diǎn)（RCP）電荷密度 ρ_BCP，ρ_RCP 及其Laplace 值 （?²ρ） ．所有計(jì)算均采用Gaussian16程序[36]完成.

2 結(jié)果與討論

計(jì)算表明，雙 α-Ala 的 Ca（I） 配合物是 α-Ala 與 Ca（I） 雙齒配位，比單齒配位更穩(wěn)定，優(yōu)化的 及其手性對(duì)映體 的穩(wěn)定性構(gòu)型如圖1所示.

S–A₂Ca（II） 手性異構(gòu)為 R-A₂-ΓCa（II） 的過(guò)程分為兩個(gè)階段：首先， S–A₂Ca（I） 中的一個(gè)S-α-Λla 異構(gòu)為 R-α-Λla ，得到第一階段產(chǎn)物 R-allo-A₂-cca（II） ；其次， R-allo-A₂-c_a（II） 中的S-α-Λla 再異構(gòu)為 R-α-Ala ，得到 S–A₂Ca（II） 的手性轉(zhuǎn)變產(chǎn)物 ： S–A₂Ca（II） 異構(gòu)成R -allo- ?A₂Ca（II） 有兩種方式：1） 中一個(gè) S-α-Ala 的H質(zhì)子以O(shè)為橋遷移；2）H質(zhì)子以N為橋遷移（該通道是 S-α-Ala 氨基上的一個(gè)H質(zhì)子先向O原子遷移）. R-allo-A₂?Ca（II） 向R-A₂?Ca（II） 的異構(gòu)過(guò)程相似于 向 R-allo-A₂-Ca（II） 異構(gòu)，是 R -allo- A₂Ca（II） 中的 S-α-Ala 向 R-α-Ala 異構(gòu)過(guò)程.

文獻(xiàn)[12-13，15-26]研究表明， |α-Ala 及其金屬配合物手性轉(zhuǎn)變均是H質(zhì)子以N為橋遷移的反應(yīng)通道具有優(yōu)勢(shì)．文獻(xiàn)[26，37-38]研究表明，水簇與底物氫鍵及配位作用對(duì)非氫遷移能壘影響非常小.

2.1 向 R-allo-α-A₂Ca（II） 的異構(gòu)

2.1.1 隱性溶劑效應(yīng)

隱性溶劑效應(yīng)下 向 R -allo- 異構(gòu)反應(yīng)的歷程如圖2所示，反應(yīng)勢(shì)能面如圖3所示.

第1基元．首先， S–A₂Ca（II） 的C11—O13—Ca27鍵角從 92.6^° 增至 103.9^° ，形成C11—O13—Ca27鍵角剪式振動(dòng)的過(guò)渡態(tài) S -T1，S-T1產(chǎn)生的能壘僅為 0.4kJ/mol ，其次，越過(guò)S-T1，C11—O13— Ca27 鍵角從 103.9^° 增至 119.6^° ，左側(cè)的 -Ala與 Ca（I） 從二配位變?yōu)橐慌湮唬? 異構(gòu)成 S -I1.

第2基元．首先，S-I1的C22—O23— ?Ca27 鍵角從91.1°增至 115.1^° ，形成鍵角C22—O23—Ca27剪式振動(dòng)的過(guò)渡態(tài)S-T2，S-T1產(chǎn)生的能壘僅為 4.5kJ/mol ．其次，越過(guò)S-T2，C22—O23—Ca27鍵角從 115.1^° 增至 119.3^° ，右側(cè)的 S-Ala 與 Ca（I） 從二配位變?yōu)橐慌湮?，S-I1異構(gòu)成S-I2．至此，S-A₂Ca（II） 從矩形四配位變?yōu)榫€型二配位.

第3基元．首先，S-I2的N8—H7鍵長(zhǎng)從 0.102 32nm 拉伸至 0.13340nm ，形成H7在N8和O12之間遷移的過(guò)渡態(tài) S -T3， S -T3產(chǎn)生的能壘為 26.5kJ/mol ，其次，越過(guò)S-T3，H7向O12遷移，H7與O12共價(jià)鍵形成（鍵長(zhǎng)為 0.099 25nm） 后，S-I2異構(gòu)成S-I3.

第4基元．首先，S-I3的O12—C11俯視逆（或順）時(shí)針旋轉(zhuǎn)，二面角H7-O12-C11-O13從 179.6^° 變?yōu)橐?89.0^° 或 87.8^° ，形成過(guò)渡態(tài) S-T4m 或 S-T4n ），其能壘分別為 53.4，51.7kJ/mol ，其次，越過(guò)S-T4m 或 S-T4n ，二面角H7-O12-C11-O13變?yōu)?0.6^° ，S-I3異構(gòu)成 S-I4．左側(cè)Ala的羧基從反式變?yōu)轫樖浇Y(jié)構(gòu).

第5基元．首先，S-I4的C9—H10從 0. 109 02nm 拉伸至 0. 130 18nm ， ρ_BCP 從0.28343降至0.153 76， abla²ρ 始終為負(fù)，C9—H10共價(jià)鍵作用大幅度變?nèi)酰?C9 —N8從 0.146 02nm 拉伸至 0.15284nm ，ρ_BCP 從0.26663降至0.21912， abla²ρ 始終為負(fù)值，C9—N8共價(jià)鍵作用變?nèi)?；二面?N8-C9-C4-C11（左側(cè)Ala的骨架）從 123.8^° 增加到 154.3^° ；二面角O12-C11-C9-N8從 -31.1^° 變?yōu)?7.7^° ，C11—C9右視逆時(shí)針旋轉(zhuǎn) 38.8^° ；形成無(wú)手性的過(guò)渡態(tài)T5，其產(chǎn)生的能壘為 211.5kJ/mol ，其次，越過(guò)T5，H10遷移至 N8，通過(guò)H10—N8共價(jià)鍵作用，鍵長(zhǎng)為 0.10254nm ， ρ_BCP 為0.26356， abla²ρ 為負(fù)值，S-I4 異構(gòu)成無(wú)手性的中間體I5（左側(cè)Ala的C9從 sp³ 變?yōu)?sp² 雜化）.

第6基元．I5的N8—H5，C9—N8和C9—C11分別從 0. 102 95，0. 146 98，0. 135 58nm 變?yōu)?.12316，0.15292，0.14005nm ，N8—H5，C9—N8和C9—C11共價(jià)作用減弱；二面角N8-C9-C4-C11從 179.5^° 變?yōu)?153.7^° ；形成過(guò)渡態(tài) T6 ，其能壘為 165.9kJ/mol. ，其次，過(guò)渡態(tài)T6中H5從N8 遷移至C9，C9成為 R 手性碳，I5異構(gòu)成 R -allo-I6，至此， S-A₂?Ca（II） 左側(cè)的Ala實(shí)現(xiàn)了手性轉(zhuǎn)變.

第7基元．首先， R -allo-I6的二面角H7-O12-C11-O13從 0.5^° 變?yōu)?88.3^° （或 89.4^°. ），O12—C11俯視逆（或順）時(shí)針旋轉(zhuǎn)，形成過(guò)渡態(tài) R-allo-T7m 或 R -allo-T7n）．二者能壘分別為 41.3，36.1kJ/mol. 其次，越過(guò) R -allo- ΔT7m 或 R -allo- T7n ，二面角H7-O12-C11-O13變?yōu)?179.9^° ， R -allo-I6異構(gòu)成 R -allo-I7.

第8基元．首先， R -allo-I7的O12—H7和C11—O13鍵長(zhǎng)分別從 0. 099 32，0. 121 97nm 拉伸至0.118 08，0.123 12nm ，形成過(guò)渡態(tài) R -allo-T7，其能壘僅為 4.8kJ/mol ，其次，越過(guò) R -allo-T7，H7質(zhì)子沿虛頻振動(dòng)的負(fù)方向繼續(xù)向N8遷移，當(dāng)N8和H7的距離為 0.102 34nm 時(shí)，形成N8—H7共價(jià)鍵， R -allo-I7異構(gòu)成 R -allo-18.

第9基元．首先， R -allo-I8的Ca27—O23—C22 鍵角從111. 7^° 減小至 110.7^° ，形成Ca27—O23—C22三原子剪式振動(dòng)的過(guò)渡態(tài) R -allo-T9， R -allo-T9產(chǎn)生的能壘僅為 1.6kJ/mol ．其次，越過(guò) R -allo-T9，Ca27，O23 和C22三原子沿過(guò)渡態(tài)虛頻振動(dòng)的負(fù)向振動(dòng)，當(dāng)Ca27—O23—C22鍵角從 110.7^° 減小至91.6^° 時(shí)，右側(cè)的Ala和 Ca（I） 從一配位變成二配位， R -allo-I8異構(gòu)成 R-allo-A?Ca（II）

第10基元．首先， R -allo-I9的Ca27—O13—C11鍵角從 113.9^° 減小至 101.5^° ，形成Ca27—O13—C11三原子剪式振動(dòng)的過(guò)渡態(tài) R -allo-T10， R -allo-T10產(chǎn)生的能壘僅為 1.6kJ/mol ：其次，越過(guò) R -allo-T10，Ca27，O13和C11三原子沿過(guò)渡態(tài)虛瀕振動(dòng)的正向振動(dòng)，當(dāng)Ca27—O13—C11鍵角從 101.5^° 減小至 92.1^° 時(shí)，左側(cè)的Ala 和 Ca（I） 從一配位變成二配位（此時(shí)的兩個(gè)Ala和 Ca（I） 均是矩形四配位），R -allo-I9異構(gòu)成 ．至此， 中左側(cè)的 S-Ala 異構(gòu)成與其準(zhǔn)對(duì)稱的手性對(duì)映體 R-Ala ， S–A₂Ca（I） 異構(gòu)成穩(wěn)定產(chǎn)物 R 異Ala鈣配合物，記作 R -allo- ?A₂Ca（II） ·

由圖3可見(jiàn)： 向 異構(gòu)的第1速控步是第5基元反應(yīng)過(guò)程，第1速控步的反應(yīng)能壘為 233.8kJ/mol ；第2速控步是第6基元反應(yīng)過(guò)程，該速控步的反應(yīng)能壘為（204號(hào) 161.2kJ/mol ，第1速控步的反應(yīng)能壘遠(yuǎn)高于極限能壘 167.8kJ/mol^[39] ，表明水極性作用下 S-A₂ Ca（I） 向 R -allo- ?A₂Ca（II） 的異構(gòu)反應(yīng)不能進(jìn)行.

2.1.2顯性水溶劑效應(yīng)下 向 R-allo-A₂-cca（II） 異構(gòu)的速控步

文獻(xiàn)[26，38]研究表明，在顯性和隱性水溶劑效應(yīng)下， α-Ala 金屬配合物體系手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)的速控步相同，因此，根據(jù)前面的討論可知：顯性水溶劑效應(yīng)下 向 R-allo-A₂-Ca（II） 異構(gòu)的速控步為 S-I4-2T5-25 ，水分子及水簇與駐點(diǎn)的 Ca（I） 配位，同時(shí)還與駐點(diǎn)氫鍵作用傳遞H質(zhì)子.Ca（I） 滿配是8配位， S-I4-2T5-2I5 相關(guān)駐點(diǎn)的 Ca（I） 已經(jīng)是2配位， Ca（I） 還可與 1～6 個(gè)水分子配位．文獻(xiàn)[39-41]研究表明，不做H質(zhì)子轉(zhuǎn)移的與底物氫鍵作用的水簇對(duì)體系的H遷移反應(yīng)能壘影響很小，氨基酸金屬配合物體系配位的水分子個(gè)數(shù)改變對(duì)H遷移反應(yīng)能壘影響很小．本文計(jì)算表明，水分子配位對(duì)H遷移反應(yīng)的能壘幾乎沒(méi)有影響，使H遷移反應(yīng)能壘大幅度降低的是與中間體反應(yīng)物氫鍵作用傳遞H質(zhì)子的水簇．因此，不考慮不做H質(zhì)子轉(zhuǎn)移的與底物氫鍵作用的水簇．由于水分子會(huì)優(yōu)先與中間體反應(yīng)物的 Ca（I） 配位（配位鍵強(qiáng)于氫鍵）以及水分子的配位對(duì)相關(guān)H遷移反應(yīng)的能壘幾乎沒(méi)有影響，因此對(duì) S-I4-2T5-25 過(guò)程只討論4W與 Ca（I） 配位的情況．文獻(xiàn)［26，38，40-41]研究表明：在氨基酸金屬配合物體系中，當(dāng) W₂ 做H遷移媒介時(shí)，H在C和O以及C和N間遷移能壘低于1個(gè)水分子和3個(gè)及3個(gè)以上 H₂O 分子做H遷移媒介的情況（原因是1個(gè)水分子和更大的水簇做 H遷移媒介時(shí)過(guò)渡態(tài)不成環(huán)，導(dǎo)致H遷移反應(yīng)能壘增高）．下面研究2個(gè)水分子簇（ W₂ ）做H質(zhì)子遷移媒介的情況.

在顯性水溶劑效應(yīng)下，當(dāng) ΔW₂ 作為H遷移媒介， 4W 和 Ca（I） 配位時(shí)，配位條件下 S-I4T5I5 的歷程和勢(shì)能面如圖4所示．由圖4可見(jiàn)，當(dāng) 4W 和 Ca（I） 配位， ΔW₂ 做H遷移媒介時(shí)：首先， 4W 和Ca（I） 配位，并與Ala的2個(gè)羧基氫鍵作用， W₂ 與 S-I4 的H10及O13范德華和氫鍵作用，并與一個(gè)配位水氫鍵作用，形成具有復(fù)雜氫鍵網(wǎng)絡(luò)體系的中間體反應(yīng)物配合物 S-I44W?W₂ ．其次， S-I4 4W?W₂ 的C9—H10 鍵長(zhǎng)從 0. 109 22nm 拉伸至 0.134 27nm ，其 ρ_BCP 從0.28128降至0.15078，abla²ρ 從 -0.966 30 變?yōu)?-0.246 79 ，始終為負(fù)值，C9—H1O共價(jià)鍵作用明顯變?nèi)?；C9—N8鍵長(zhǎng)從0.146 45nm 拉伸至 0.149 44nm ，其 ρ_BCP 從0.26262降至0.22893， abla²ρ 始終為負(fù)值，C9—N8共價(jià)鍵作用小幅度減弱；O40—H41和O43—H44鍵長(zhǎng)分別從 0. 098 09，0. 099 47nm 拉伸至0.16815，0.19277nm ， ρ_BCP 大幅度減小， abla²ρ 從負(fù)值變?yōu)檎?，二共價(jià)鍵變?yōu)闅滏I；O40和H39之間的距離從0.17764nm 拉伸至 0.37579nm ，O40和H39之間的氫鍵作用大幅度減弱，氫鍵幾乎斷裂；C9-H10-O40-H41-O43-H44-N8 的 ρ_RCP 從0.00392變?yōu)?.00807， abla²ρ 始終為正，該七元環(huán)大 π 鍵作用增加，過(guò)渡態(tài)形成環(huán)；骨架二面角N8-C9-C4-C11從 124.1^° 增至 128.9^° ；形成了3質(zhì)子遷移（協(xié)同非同步）的過(guò)渡態(tài) T44W?ΔW₂ ，該過(guò)渡態(tài)產(chǎn)生了 93.1kJ/mol 的能壘．最后，越過(guò)過(guò)渡態(tài) T54W?W₂ ，H10，H41 和H44分別繼續(xù)向 O40，O43 和 N8遷移，形成中間體產(chǎn)物配合物 I5?4W?ΦW₂ ．I5的Ca（I） 與4W配位，同時(shí)I5與 W₂ 氫鍵和范德華作用．IRC計(jì)算表明， T54W?W₂ 靠近 I54W?W₂ 為晚期過(guò)渡態(tài). T54W?W₂ 遠(yuǎn)小于T5產(chǎn)生的能壘 （221.5kJ/mol） ，說(shuō)明 W₂ 具有較好的催化作用，原因?yàn)椋?） W₂ 活化了S-I4的C9—H10鍵；2） W₂ 使過(guò)渡態(tài) T54W?W₂ 成環(huán)， T54W?ΔW₂ 變得相對(duì)穩(wěn)定.

由圖4可見(jiàn)，顯性水溶劑效應(yīng)下， S-A₂?Ca（II） 向 R -allo- 異構(gòu)反應(yīng)速控步的能壘為

93.1kJ/mol ，遠(yuǎn)高于溫和反應(yīng)能壘 ，但低于化學(xué)反應(yīng)極慢的能壘 ，說(shuō)明水液相下 向 R-allo-A₂-cca（II） 的異構(gòu)速率極慢．結(jié)合前面討論可知，水液相下S-手性的雙 α-Ala 鈣向 R -異雙 α-Ala 鈣異構(gòu)的速率極慢.

2.2 R-allo-A₂-Ca（II） 向 R-A₂-Ca（II） 異構(gòu)

2.2.1隱性水溶劑效應(yīng)下 R -allo- ?A₂Ca（II） 向 的異構(gòu)

R -allo- 向 的異構(gòu)歷程如圖5所示，反應(yīng)的自由能勢(shì)能面如圖6所示.

第11基元．首先， R -allo- 的C22—O24—Ca27鍵角從 93.1^° 增至 100.7^° ，形成三原子C22—O24—Ca27剪式振動(dòng)的過(guò)渡態(tài) R -allo-T11， R -allo-T11產(chǎn)生的能壘為 ，其次，越過(guò)R -allo-T11，C22—O24—Ca27鍵角從 100.7^° 增至 116.5^° ， R -allo- 后視圖左側(cè)的 S -Ala和Ca（I） 從2配位變?yōu)?配位， R-allo-A₂-Ca（II） 異構(gòu)成 R -allo-I11.

第12基元．首先， R -allo-I11的C11—O12—Ca27鍵角從 89.3^° 增至 110.7^° ，形成三原子C11—O12—Ca27剪式振動(dòng)的過(guò)渡態(tài) R -allo-T12， R -allo-T12產(chǎn)生的能壘為 3.9kJ/mol ，其次，越過(guò)R -allo-T12，C11—O12—Ca27鍵角從 110.7^° 增至 113.6^° ，右側(cè)的 R -Ala與 Ca（I） 從2配位變?yōu)?配位， R -allo-I11異構(gòu)成 R -allo-I12.至此，矩形4配位的 R -allo- 變?yōu)榫€型2配位.

第13基元．首先， R -allo-I12的N18—H20 鍵長(zhǎng)從 0.102 48nm 拉伸至 0.13349nm ，形成H20在N19和O23間遷移的過(guò)渡態(tài) R -allo-T13， R -allo-T13產(chǎn)生的能壘為 ：其次，越過(guò)R -allo-T13，H20遷移至O23，H7與O12形成共價(jià)鍵（鍵長(zhǎng)為 0. 09932nm ）， R -allo-I12異構(gòu)成R -allo-I13.

第14基元．首先， R -allo-I13的O23—C22共價(jià)鍵逆（或順）時(shí)針旋轉(zhuǎn)，二面角H20-O23-C22-O24從 179.8^° 變?yōu)橐?87.7^° 或 88.4^° ，形成 R-allo-T14m （或 R -allo-T14n）過(guò)渡態(tài)， R -allo- ΔT14m 和 R -allo-T14n 產(chǎn)生的能壘分別為 54.8，60.0kJ/mol ．其次，越過(guò) R -allo-T14m或 R-allo-T14n ，二面角H20-O23-C22-O24變?yōu)?0.7^° ， R -allo-I13異構(gòu)成 R -allo-I14．左側(cè)Ala的羧基從反式變?yōu)轫樖浇Y(jié)構(gòu).

第15基元．首先， R -allo-I14的C25—H26 鍵長(zhǎng)從 0.109 24nm 拉伸至 0.130 158nm ， ρ_BCP 從0.24422降至0.15215， abla²ρ 始終為負(fù)值，C25—H26共價(jià)鍵作用大幅度變?nèi)酰籆25—N18鍵長(zhǎng)從0.14634nm 拉伸至 0.152 92nm ， ρ_BCP 從0.26435 降至0.24435， abla²ρ 始終為負(fù)值，C25—N18共價(jià)鍵作用變?nèi)?；左?cè)Ala的骨架二面角N18-C25-C17-C22從 119.5^° 增加到 153.7^° ；二面角O23-C22-C25-N18從- 9.4^° 變?yōu)?7.3^° ，C22—C25鍵逆時(shí)針（右視）旋轉(zhuǎn) 16.7^° ；形成無(wú)手性的過(guò)渡態(tài)T15，其產(chǎn)生的能壘為 233.8kJ/mol. ，其次，越過(guò)T15，H26遷移至N18，H26—N18共價(jià)鍵作用（鍵長(zhǎng)為 0.102 44nm ）， R -allo-I14異構(gòu)為I15.

第16基元．首先，I15的N18和H19，C15 和N18及C25和C22三個(gè)共價(jià)鍵長(zhǎng)從0.102 54，

0.146 98，0.135 58nm 分別拉伸至 0.123 12，0.152 84，0.140 03nm ，3個(gè)共價(jià)鍵強(qiáng)度均減弱；二面角N18-C25-C17-C22從一 ?179.5^° 變?yōu)?-154.3^° ；H19在紙后側(cè)從N18向C25遷移形成過(guò)渡態(tài)T16，T16產(chǎn)生的能壘為 161.2kJ/mol. ，其次，越過(guò)T16，H19遷移至C25，H19和C25形成共價(jià)鍵（鍵長(zhǎng)為0.109 02nm ），C25的雜化態(tài)從 sp² 變?yōu)?sp³ ，C25成為 R 手性，I15異構(gòu)成為 R -I16．至此， S-A₂ Ca（I） 的兩個(gè)Ala的手性均變成 R 手性，但 R -I16不是最穩(wěn)定構(gòu)型，需繼續(xù)異構(gòu).

第17基元．首先， R -I16的二面角H20-O23-C22-O24從 -0.6^° 變?yōu)?89.0^° （或一 87.8^° ），O23—C22俯視順（或逆）時(shí)針旋轉(zhuǎn)，形成 R-T17m （或 R-T17nΩ 過(guò)渡態(tài)， R-T17m 和 R-T17n 產(chǎn)生的能壘分別為28.9，30.2kJ/mol ．其次，越過(guò) R-T17m （或 R^-T17n ），O23—C22繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，二面角H20-O23-C22-O24變?yōu)橐??179.6^° ！ R -I16異構(gòu)成 R -I17.

第18基元．首先， R -I17的O23—H20 鍵長(zhǎng)從 0.09925nm 拉伸至 0.11815nm ，O23—H20共價(jià)鍵作用減弱，形成過(guò)渡態(tài) R -T18， R -T18產(chǎn)生的能壘僅為 4.5kJ/mol ．其次，越過(guò) R -T18，H20沿虛頻振動(dòng)的負(fù)方向遷移至N18，當(dāng)H20與N18的距離為 0. 102458nm 時(shí)，N18—H20共價(jià)鍵作用，R -I17異構(gòu)成 R -I18.

第19基元．首先， R -I18的Ca27，O12，C11的夾角從 119.3^° 減小至 115.1^° ，形成Ca27—O12-C11剪式振動(dòng)的 R-T19 ，其能壘為 3.9kJ/mol ，其次，越過(guò) R -T19，Ca27，O12，C11之間的夾角從115.1^° 減小至 91.1^° ，右側(cè)的Ala 和 Ca（I） 從1配位變成2配位， R -I18異構(gòu)成 R -I19.

第20基元．首先， R -I19的 Ca27 —O24—C22鍵角從 119.6^° 減小至 103.9^° ，形成Ca27—O24—C22三原子剪式振動(dòng)的過(guò)渡態(tài) R -T20， R -T20產(chǎn)生的能壘僅為 0.4kJ/mol ，其次，越過(guò) R -T20，Ca27，O24和C22三原子沿過(guò)渡態(tài)虛頻振動(dòng)的正向振動(dòng)，當(dāng)Ca27—O24—C22鍵角從 103.9^° 減小至 91.9^° 時(shí)，左側(cè)的Ala和 Ca（I） 從1配位變成2配位，此時(shí)的2個(gè)Ala和 Ca（I） 為矩形4配位， R -I19異構(gòu)成 ， R -allo- ?A₂Ca（Ii） 經(jīng)10個(gè)基元反應(yīng)異構(gòu)成 ．至此，經(jīng)20個(gè)基元反應(yīng)，S-A₂Ca（II） 的2個(gè) S-Ala 均異構(gòu)成與其鏡像對(duì)稱的手性對(duì)映體 R-Ala ， 異構(gòu)成穩(wěn)定產(chǎn)物 R-A₂-Ca（Ω/Ω）

由圖6可見(jiàn)，隱性溶劑效應(yīng)下， R -allo- 向 異構(gòu)反應(yīng)的速控步為第15基元反應(yīng)，速控步能壘為 233.8kJ/mol ，該能壘遠(yuǎn)高于化學(xué)反應(yīng)的極限能壘 167.0kJ/mol^[37] ，表明隱性溶劑效應(yīng)下不能進(jìn)行 R-allo-A₂--Ca（II） 向 R–A₂Ca（II） 的異構(gòu)反應(yīng).

2.2.2顯性水溶劑效應(yīng)下 R -allo- ?A₂Ca（II） 向 異構(gòu)的速控步

隱性溶劑效應(yīng)下， R-allo-A₂-rCa（II） 向 異構(gòu)的速控步為 R -allo- 顯性水溶劑效應(yīng)下的反應(yīng)歷程和自由能勢(shì)能面如圖7所示．這里僅討論2W和 Ca（I） 配位， W₂ 做H遷移媒介的情況.

首先，2W和 Ca（I） 配位，并與2個(gè)Ala的羧羥基氫鍵作用， W₂ 與 S-I4的H26及N18范德華和氫鍵作用，形成中間體反應(yīng)物配合物 S-I14-2W?W₂ ．其次， I142W?ΔW₂ 的C25—H26鍵長(zhǎng)從

0.109 61nm 拉伸至 0.13333nm ，其 ρ_BCP 從0.27816降至0.15359， abla²ρ 始終為負(fù)值，C25—H26共價(jià)鍵作用明顯變?nèi)?；C25—N18鍵長(zhǎng)從 0.146 02nm 拉伸至 0.149 16nm ，其 ρ_BCP 值小幅度縮減， abla²ρ （204始終為負(fù)值，C25—N18共價(jià)鍵作用小幅度減弱；O34—H35 和 O37—H38鍵長(zhǎng)分別從0.097 64，0. 099 06nm 拉伸至 0.166 35，0.188 19nm ，其 ρ_BCP 值大幅度減小， abla²ρ 從負(fù)值變?yōu)檎担琌34—H35和 O37—H38二共價(jià)鍵斷裂變?yōu)闅滏I；N18-C25-H26-O34-H35-O37-H38-N18 的 ρ_RCP 明顯增加， abla²ρ （2始終為正值，該八元環(huán)大 π 鍵作用增加，過(guò)渡態(tài)形成環(huán)；骨架二面角N18-C25-C17-C22從 127.7^° 增至129.8^° ；形成了三質(zhì)子遷移（協(xié)同非同步）的過(guò)渡態(tài) T152W?W₂ ，該過(guò)渡態(tài)產(chǎn)生了 116.7kJ/mol 能壘．最后，越過(guò)過(guò)渡態(tài) T152W?W₂ ， 和H38分別繼續(xù)向O34，O37和N18遷移，形成中間體產(chǎn)物配合物 I152W?W₂ ．IRC計(jì)算表明， T152W?W₂ 為晚期過(guò)渡態(tài).

T15?-2W?W₂（233.8kJ/mol） 遠(yuǎn)小于T15產(chǎn)生的能壘， W₂ 具有較好的催化作用．與 T54W?ΔW₂ 遠(yuǎn)小于T5產(chǎn)生能壘的原因類(lèi)似.

由圖7可見(jiàn)，顯性溶劑效應(yīng)下 異構(gòu)成 的速控步能壘為116.7kJ/mol. ，該能壘接近 120.0kJ/mol （反應(yīng)極慢的能壘）[37]，說(shuō)明在體內(nèi) R-allo-A₂-c-c-ccu（II） 向R–A₂Ca（II） 的異構(gòu)速率極慢.

3結(jié)論

本文采用SMD/M06/MN15方法，在 6-311+G（d，?） 和 6-311++G（5df，4pd） 基組水平下研究了對(duì)體內(nèi)環(huán)境的 S–A₂?Ca（II） 手性轉(zhuǎn)變機(jī)理，可得如下結(jié)論：

1） S–A₂Ca（II） 向 R-A₂--Ca（II） 異構(gòu)需經(jīng)2個(gè)過(guò)程： 的一個(gè) α-Ala 從 S_- 型異構(gòu)成R -型， 向 R-allo-A₂-c-ca（II） 的異構(gòu)過(guò)程：隱性溶劑效應(yīng)下優(yōu)勢(shì)反應(yīng)通道的速控步能壘為 221.5kJ/mol ，來(lái)自H質(zhì)子從手性C向氨基N遷移的過(guò)渡態(tài)，顯性溶劑效應(yīng)下該能壘降至93.1kJ/mol R-all l0- ?A₂Ca（II） 向 的異構(gòu)過(guò)程：隱性溶劑效應(yīng)下優(yōu)勢(shì)反應(yīng)通道的速控步能壘為 233.8kJ/mol ，來(lái)自 H 質(zhì)子從手性C向氨基N遷移的過(guò)渡態(tài)，顯性溶劑效應(yīng)下該能壘降至116.7kJ/mol.

綜上所述，生理環(huán)境下 S–A₂Ca（I） 向 R -allo- 異構(gòu)速率很慢，其繼續(xù)向 Ca（I） 異構(gòu)的速率極慢，雙 α -Ala螯合鈣可安全用于為生命體同時(shí)補(bǔ)充鈣元素和 α -Ala.

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