瘤周水腫DTI參數(shù)對高級別膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)的診斷價值

[摘要]目的：評估DTI參數(shù)對高級別膠質(zhì)瘤（HGC）的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變狀態(tài)的診斷效能。方法：在公開影像數(shù)據(jù)庫中的膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)集中篩選177例HGG患者的MRI圖像及臨床信息。177例中IDH突變型22例（突變組），IDH野生型155例（野生組），分析瘤體、近側(cè)及遠側(cè)水腫區(qū)域各向異性分數(shù)（FA）、平均擴散率（MD）、軸向擴散率（AD）和徑向擴散率（RD）對IDH突變的診斷效能。再對診斷效能較好的參數(shù)行聯(lián)合診斷試驗，以確定最佳的診斷參數(shù)組合。結(jié)果：ROC曲線顯示，AUC及約登指數(shù)最高的參數(shù)分別為FA水腫近側(cè)、體積比強化水腫、RD水腫近側(cè)、RD水腫遠側(cè)、MD水腫遠側(cè)，其敏感度分別為0.750、0.909、0.800、0.900、0.850，特異度分別為0.779、0.571、0.634、0.572、0.579。5個參數(shù)聯(lián)合診斷的AUC為0.866，敏感度為0.800，特異度為0.826，約登指數(shù)為0.626。串聯(lián)試驗提示，RD水腫遠側(cè)與體積比強化水腫聯(lián)合診斷效能最高，凈敏感度、凈特異度及約登指數(shù)分別為0.818、0.816及0.634。結(jié)論：DTI參數(shù)能鑒別HGG的IDH是否存在突變，串聯(lián)試驗可進一步提高診斷效能。

[關(guān)鍵詞]擴散張量成像；高級別膠質(zhì)瘤；異檸檬酸脫氫酶；診斷

高級別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HCC）是顱內(nèi)最常見、最具侵襲性的惡性腫瘤，占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的50%-60%，預(yù)后較差，中位生存期為12～15個月，5年生存率lt;7%。HGC（WHOⅣ級膠質(zhì)瘤），主要包括星形細胞瘤[異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）突變型]和膠質(zhì)母細胞瘤（IDH野生型），IDH突變型膠質(zhì)瘤預(yù)后相對較好，因此，治療前確定IDH狀態(tài)十分重要。T2FLAIR錯配征目前被廣泛應(yīng)用于低級別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma，LCC）IDH突變狀態(tài)的評估，特異度極高（接近100%），但敏感度較低，其在HGG中的應(yīng)用較少，診斷效能尚不清楚。此外，多種影像學(xué)征象被用于鑒別IDH突變型和IDH野生型HCC，IDH突變型腫瘤多表現(xiàn)為邊緣清楚、信號均勻、強化不明顯等；而IDH野生型腫瘤血流量更大、血管通透性更高。與LCC相比，HCC常伴不同程度的瘤周腫瘤細胞浸潤，常規(guī)MRI圖像上不可見，手術(shù)難以根除。IDH狀態(tài)與膠質(zhì)瘤的瘤周水腫范圍相關(guān)，有學(xué)者將瘤體周圍不同距離瘤周水腫（水腫近側(cè)-遠側(cè)）的影像學(xué)參數(shù)特點差異用于指導(dǎo)個性化治療。近年來，DWI、DTI、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）被用來診斷HCC．各向異性分數(shù)（fraction anisotropy，F(xiàn)A）、ADC值則是用來評估IDH狀態(tài)的潛在影像學(xué)參數(shù)。本研究通過測量HCC瘤體與瘤周水腫的DTI參數(shù)，評估各參數(shù)預(yù)測IDH突變的診斷效能。

1資料與方法

1.1一般資料

從公開數(shù)據(jù)庫癌癥圖像檔案（The Cancer Imaging Archive，TCIA）數(shù)據(jù)庫下載UCSF-PDCM膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)集（https：//www.cancerimagingarchive.net/collection/ucsf-pdgm/）。該數(shù)據(jù)集包含501例膠質(zhì)瘤患者術(shù)前頭顱MRI圖像數(shù)據(jù)及病理診斷結(jié)果，圖像采集時間為2015-2021年。

納入標準：①Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤（WH0 2021版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類）；②年齡18～65歲；③可獲得/p/19q、IDH突變和06-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MCMT）狀態(tài)；④完整的TiWI、T，WI、T2 FLAIR、T1WI增強掃描、DTI序列資料；⑤圖像質(zhì)量良好。排除標準：①腫瘤位于腦室內(nèi)或完全位于中線結(jié)構(gòu)上；②雙側(cè)腫瘤或多發(fā)水腫灶；③腫瘤完全壞死；④腫瘤或水腫范圍太?。▍⒄辗指顖D像無法放置ROI）；⑤僅行活檢。最終共納入177例，男107例，女70例；年齡19～65歲，平均（52.2±10.8）歲；IDH突變型（Ⅳ級星形細胞瘤）22例（突變組），IDH野生型（膠質(zhì)母細胞瘤）155例（野生組）；MCMT陽性134例，陰性43例；全切120例，次全切57例。本研究經(jīng)成都西區(qū)醫(yī)院倫理委員會批準（批號：XQYY-EC-20240901）。

1.2參數(shù)測量

圖像均行脫敏處理并轉(zhuǎn)化為NIFTI格式，同時行渦流校正、運動校正和基于深度學(xué)習(xí)的顱骨剝離，圖像分割與標注由算法自動完成，并經(jīng)人工校正。

DTI參數(shù)測量使用DSI studio（版本2024.1.9，https：//dsi-studio.labsolver.org/）軟件，參數(shù)包括FA值、平均擴散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴散率（axialdiffusivity，AD）和徑向擴散率（radial diffusivity，RD）。南2位分別具有5、6年工作經(jīng)驗的醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下獨立勾畫圓形ROI，直徑5 mm（圖la），并在瘤體強化區(qū)域、瘤周水腫近側(cè)、瘤周水腫遠側(cè)分別測量2次DTI參數(shù)取平均值并記錄；在瘤體側(cè)ROI對稱的腦實質(zhì)區(qū)域手動勾畫ROI，將腫瘤側(cè)DTI參數(shù)除以對側(cè)DTI參數(shù)得到FA、MD、AD和RD相對值（rFA、rMD、rAD、rRD）。腦腫瘤存在占位效應(yīng)、無法直接進行鏡像操作或?qū)ΨQ位置為腦室或腦溝時，可在鄰近位置或?qū)用婀串婻OI。

腫瘤體積采用ITK-SNAP（版本3.8，http：//www.itksnap.org/）軟件。通過軟件自帶腫瘤分割數(shù)據(jù)（圖lb.lc），直接獲取強化體積、壞死體積、水腫體積，并計算腫瘤體積（腫瘤體積=強化體積+壞死體積）、體積比（強化／瘤體、水腫／瘤體、壞死／瘤體及強化／水腫）。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

使用R4.2.1軟件進行統(tǒng)計分析。采用ICC評估2位醫(yī)師測量DTI各參數(shù)的一致性．ICC為0.2～0.4表示一致性一般．0.4～0.6表示一致性中等，0.6～0.8表示一致性較強，gt;0.8表示一致性很強。連續(xù)變量行Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態(tài)分布以x±s表示，組間比較行獨立樣本f檢驗；不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較行Wilcoxon秩和檢驗。比較2組各參數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)采用ROC曲線評估其診斷效能，AUCgt;0.7為診斷效能較好。診斷效能較好的指標進一步行聯(lián)合診斷試驗，包括聯(lián)合診斷預(yù)測因子及系列試驗（串聯(lián)及并聯(lián)試驗），AUC及約登指數(shù)均較高的參數(shù)行l(wèi)ogistic回歸分析，計算聯(lián)合診斷預(yù)測因子，評估其診斷效能。通過串聯(lián)及并聯(lián)試驗計算診斷效能最佳的參數(shù)組合，評估其凈敏感度、凈特異度及約登指數(shù)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一致性分析

2位醫(yī)師測量的FA瘤體、MD瘤體、AD瘤體、RD瘤體、FA水腫近側(cè)、MD水腫近側(cè)、AD水腫近側(cè)、RD水腫近側(cè)、FA水腫遠側(cè)、MD水腫遠側(cè)、AD水腫遠側(cè)、RD水腫遠側(cè)一致性為中等至很強（ICC為0.541～0.890，均Plt;0.05），各相對值一致性為一般至中等（ICC為0.260～0.527，均Plt;0.05）。

2.2 2組各參數(shù)比較

除體積比壞死/瘤體、rFA瘤體、rMD瘤體、rMD水腫遠側(cè)、rAD水腫近側(cè)、rAD水腫遠側(cè)、rRD瘤體、rRD水腫遠側(cè)，2組其余各DTI參數(shù)及其相對值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）（表1）。其中，野生組的體積比強化/水腫高于突變組，野生組體積比水腫/瘤體、體積比強化/瘤體低于突變組（均Plt;0.05）。野生組FA瘤體、FA水腫近側(cè)、FA水腫遠側(cè)、rFA水腫近側(cè)、rFA水腫遠側(cè)均高于突變組，MD瘤體、MD水腫近側(cè)、MD水腫遠側(cè)、AD瘤體、AD水腫近側(cè)、AD水腫遠側(cè)、RD瘤體、RD水腫近側(cè)、RD水腫遠側(cè)及rMD水腫近側(cè)、rAD瘤體、rRD水腫近側(cè)、rRD水腫遠側(cè)均低于突變組（均Plt;0.05）。

ROC曲線顯示，AUC及約登指數(shù)最高的參數(shù)分別為FA水腫近側(cè)、體積比強化/水腫、RD水腫近側(cè)、RD水腫遠側(cè)、MD水腫遠側(cè)，其敏感度分別為0.750、0.909、0.800、0.900、0.850，特異度分別為0.779、0.571、0.634、0.572、0.579（表2）。對上述參數(shù)進行聯(lián)合診斷，聯(lián)合診斷預(yù)測因子=exp（-2.398×體積比強化強化/水腫-14.017×FA水腫近側(cè)-4.648xMD水腫遠側(cè)+1.890×RD水腫近側(cè)+7.482×RD水腫遠側(cè)-3.770），當截斷值為0.162時，敏感度為0.800，特異度為0.826，約登指數(shù)為0.626，AUC為0.866，診斷效能優(yōu)于各參數(shù)單獨診斷（圖2）。對上述參數(shù)進行串聯(lián)及并聯(lián)試驗，結(jié)果表明，各參數(shù)串聯(lián)試驗診斷效能均有提升，RD水腫遠側(cè)與體積比強化/水腫，這一組合的約登指數(shù)最高，其次分別是MD水腫遠側(cè)與體積比強化/水腫、FA水腫近側(cè)與體積比強化/水腫、MD水腫遠側(cè)與RD水腫遠側(cè)、RD水腫遠側(cè)與FA水腫近側(cè)（表3）。體積比強化/水腫小而RD水腫遠側(cè)高為IDH突變的可能更高（圖3，4）。

3討論

IDH突變與否對HGG治療方法的選擇有重要影響。HCC行全切除術(shù)時需切除腫瘤周圍部分不強化/水腫區(qū)域，對IDH突變Ⅳ級星形細胞瘤患者的預(yù)后有所改善，但對膠質(zhì)母細胞瘤患者的預(yù)后改善有限。約90%的IDH突變型HCC患者會發(fā)生MCMT啟動子甲基化，可提高替莫唑胺化療反應(yīng)，因此MCMT啟動子甲基化和IDH突變被認為是HCC良好預(yù)后的預(yù)測因子。既往研究認為不明顯強化的膠質(zhì)瘤，以及位于額葉的HCG更易發(fā)生IDH突變，但常規(guī)MRI征象對鑒別IDH突變存在爭議，故引入多模態(tài)掃描方法。

DWI、DTI及DKI等擴散序列均在IDH突變膠質(zhì)瘤的鑒別中具有重要作用。Zhao等發(fā)現(xiàn)DKI與DTI均能鑒別膠質(zhì)瘤的IDH突變情況，其中軸向峰度值診斷效能最高，但AUC僅為0.72。Zhu等采用DKI鑒別LCC的IDH突變情況，各參數(shù)的AUC為0.707～0.778，提示單獨應(yīng)用某一種擴散指標并不能很好地區(qū)分IDH突變腫瘤。本研究采用多個DTI參數(shù)聯(lián)合診斷HCC的IDH突變情況+其中FA值主要反映水分子各向異性擴散程度，MD、AD、RD反映水分子總擴散、軸位及垂直方向的水分子擴散活動。取得了較好的診斷效能，AUC為0.866。Halefoglu等研究證實，ADC均值能較好地區(qū)分IDH突變的HCC（AUC=0.866）．且相對ADC值（rADC）診斷效能更高（AUC=0.939），說明ADC對分子表型判斷具有巨大潛能．與本研究結(jié)果相似。

此外，動態(tài)磁敏感對比增強灌注加權(quán)成像（dynamic susceptibility contrast-perfusion weighted imaging，DSC-PWI）也被用于鑒別HCG的IDH突變狀態(tài)，其關(guān)鍵指標為相對腦血容量（relative cerebral blood volume．IcBV）。Pons-Escoda等發(fā)現(xiàn)，rCBV對HCC的IDH突變狀態(tài)的診斷效能較高（AUC=0.811）。Xing等利用rADC與rCBV聯(lián)合預(yù)測HCC的IDH突變情況，進一步提高了診斷效能（AUC=0.895）。本研究聯(lián)合診斷包含了5個參數(shù)，臨床應(yīng)用存在一定不便。本研究通過串聯(lián)試驗（降低了凈敏感度，但提升了凈特異度）確定了兼具敏感度和特異度的診斷性指標組合，RD水腫遠側(cè)與體積比強化/水腫聯(lián)合約登指數(shù)最高，表明水腫遠側(cè)區(qū)域垂直方向的水分子擴散活動越強，強化區(qū)域相對水腫區(qū)域比例越小，則越傾向于診斷為IDH突變的HCC。這符合Ⅳ級的星形細胞瘤較膠質(zhì)母細胞瘤更不易侵襲性生長的特點，腫瘤細胞沿神經(jīng)纖維的浸潤性生長，使水分子的徑向擴散受到影響。既往研究報道，HCC瘤周水腫體積相對較小常與IDH突變相關(guān)，由于IDH野生型HCC的凝血途徑激活和血管內(nèi)血栓形成導(dǎo)致腫瘤過度缺氧，表現(xiàn)為較多壞死成分和非強化區(qū)域。推測上述參數(shù)聯(lián)合可反映膠質(zhì)瘤細胞沿神經(jīng)纖維浸潤情況，以及通過反映細胞代謝狀態(tài)來推斷分子表型。

本研究存在的局限性：①僅選擇了常規(guī)DTI的擴散相關(guān)參數(shù)，未考慮ADC值、rADC值等，這可能對聯(lián)合診斷的診斷效能存在影響。②數(shù)據(jù)來源于單一數(shù)據(jù)集，未來可能需多中心前瞻性的數(shù)據(jù)進一步驗證本研究結(jié)果。③對水腫范圍較大的腫瘤，僅將其劃分為水腫區(qū)域近遠側(cè)并勾畫ROI，可能無法反映整個水腫區(qū)域的擴散指標，需進一步討論。

綜上所述，DTI參數(shù)能鑒別HCC的IDH是否存在突變，聯(lián)合診斷時診斷效能進一步提升。RD水腫遠側(cè)與體積比強化/水腫的串聯(lián)診斷具有最高的診斷效能。