中醫(yī)藥治療放射性口腔黏膜炎的用藥規(guī)律分析

[摘要] 目的 基于數(shù)據(jù)挖掘研究中藥復(fù)方治療放射性口腔黏膜炎（radiotherapy-induced oral mucositis，RIOM）的用藥規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床診療提供參考。方法 系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)自建庫至2024年12月6日發(fā)表的中醫(yī)藥干預(yù)RIOM的相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用Excel 2010、SPSS Modeler 18.0、Origin 2024軟件進(jìn)行高頻藥物統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、系統(tǒng)聚類、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。結(jié)果 共篩選出70首處方，涉及中藥154味，其中出現(xiàn)頻次≥12次的中藥16味，排名前10位的為麥冬、生地黃、生甘草、玄參、金銀花、北沙參、連翹、桔梗、太子參、茯苓；四氣以寒為主，五味以甘、苦為主；歸經(jīng)以肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)居多；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到10個(gè)藥對(duì)，系統(tǒng)聚類得到5個(gè)新藥組合，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果與系統(tǒng)聚類基本一致。結(jié)論 中藥內(nèi)服治療RIOM以清熱解毒、益氣養(yǎng)陰為主，兼顧生津、活血化瘀、宣散透邪等。數(shù)據(jù)挖掘得到的新方組合以“麥冬、北沙參、玉竹、石斛、天冬、金銀花、連翹、生甘草”等為代表，對(duì)臨床用藥有較好的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 放射性口腔黏膜炎；中醫(yī)藥；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律

[中圖分類號(hào)] R932；R818" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.017

Analysis of the medication patterns of traditional Chinese medicine in treatment of radiotherapy-induced oral mucositis

LIU Yongzhen， WANG Ling， LIU Furong

Department of Hematology-Oncology， the Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Southwest Medical University， Luzhou 646000， Sichuan， China

[Abstract] Objective Based on data mining， the medication patterns and characteristics of traditional Chinese medicine compound in treatment of radiotherapy-induced oral mucositis （RIOM） were studied to provide references for clinical diagnosis and treatment. Methods Search for relevant literatures on the intervention of traditional Chinese medicine in RIOM published in databases such as CNKI， VIP， and Wanfang Data Knowledge Service Platform from their establishment to December 6， 2024. High-frequency drug statistics， association rules， systematic clustering and complex network analysis were conducted using Excel 2010， SPSS Modeler 18.0 and Origin 2024 software. Results A total of 70 prescriptions involving 154 herbs were selected. There were 16 herbs with a frequency≥12， and the top 10 were Maidong， Shengdihuang， Shenggancao， Xuanshen， Jinyinhua， Beishashen， Lianqiao， Jiegeng， Taizishen， Fuling. The four qi were mainly cold， while the five flavors were mainly sweet and bitter. The channel tropism were most concentrated in lung meridian， stomach meridian， and heart meridian. Association rule analysis identified 10 commonly used drug pairs， systematic clustering yielded 5 novel drug combinations， and complex network analysis results were consistent with systematic clustering. Conclusion Traditional Chinese medicine treatment for RIOM mainly focuses on clearing heat and removing toxicity， supplement qi and nourish yin， while also promoting production of fluid， promoting blood circulation for removing blood stasis， and dispersing pathogenic factors. The new formulas obtained from data mining ， such as Maidong， Beishashen， Yuzhu， Shihu， Tiandong， Jinyinhua， Lianqiao， Shenggancao， can provide good clinical reference.

[Key words] Radiotherapy-induced oral mucositis; Traditional Chinese medicine; Data mining; Medication patterns

頭頸部惡性腫瘤約占所有癌癥的5.3%，全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，男性顯著高于女性^[1-2]。放療是治療頭頸部惡性腫瘤常用手段，在高效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)受照區(qū)域內(nèi)健康組織造成損傷，誘發(fā)一系列不良反應(yīng)。放射性口腔黏膜炎（radiotherapy- induced oral mucositis，RIOM）是最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)80%，主要表現(xiàn)為疼痛、黏膜充血、潰爛等，甚至可導(dǎo)致局部和全身感染，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量^[3]。目前治療RIOM的藥物少，療效一般，而非藥物治療手段依從性較差^[4-5]。中醫(yī)藥基于整體觀念和辨證論治的思想，治療RIOM療效確定，安全性高。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘分析中藥復(fù)方內(nèi)服治療RIOM的用藥規(guī)律及特點(diǎn)，以期為RIOM的臨床診療提供參考。

1" 資料與方法

1.1 "資料來源

以“放射性口腔黏膜炎”“放射性口炎”“中醫(yī)”“中藥”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)自建庫至2024年12月6日發(fā)表的中醫(yī)藥干預(yù)RIOM的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 "納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合RIOM診斷標(biāo)準(zhǔn)^[6]；②療效確切的臨床研究論文、名醫(yī)醫(yī)案、經(jīng)驗(yàn)等；③以內(nèi)服方為準(zhǔn)，不包括外用方，醫(yī)案以初診處方為準(zhǔn)；④處方完整清晰，重復(fù)方劑只納入1次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料來源不清，處方與臨床實(shí)際不符，記錄不全、不規(guī)范、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③使用中成藥、中醫(yī)外治法（中藥含漱等）文獻(xiàn)；④使用單味中藥或中藥單體成分的文獻(xiàn)。

1.3 "數(shù)據(jù)規(guī)范

參考2020年版《中華人民共和國藥典》^[7]和《中華本草》^[8]對(duì)藥物名稱進(jìn)行規(guī)范，如“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”，“元參”規(guī)范為“玄參”，“云苓”規(guī)范為“茯苓”。針對(duì)同一藥材的不同炮制品，如“生甘草”“炙甘草”等性能差異較大者，需單獨(dú)歸類。

1.4 "數(shù)據(jù)分析

將篩選出的處方及藥物錄入Excel 2010軟件，驗(yàn)證無誤后進(jìn)行頻數(shù)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析均使用SPSS Modeler 18.0軟件，聚類分析使用Origin 2024軟件。

2 "結(jié)果

2.1" 檢索結(jié)果

篩選后共得到90篇文獻(xiàn)，納入方劑70首，涵蓋藥物154味，總用藥頻次為760次。

2.2 "中藥頻數(shù)分析

在154味中藥中，高頻中藥（頻次≥12次）共16味，依次為麥冬、生地黃、生甘草、玄參、金銀花、北沙參、連翹、桔梗、太子參、茯苓、薄荷、黃芪、牡丹皮、黃芩、山藥、石斛，見表1。

2.3" 中藥性味歸經(jīng)分析

中藥治療RIOM的性味歸經(jīng)中，四氣以寒為主（483次，63.50%），其次為平（155次，20.40%）；五味主要為甘（500次，40.42%）、苦（454次，36.70%）味；歸經(jīng)以肺經(jīng)（494次，24.52%）、胃經(jīng)（366次，18.16%）、心經(jīng)（325次，16.13%）為多，見圖1～圖3。

2.4" 中藥配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler 18.0軟件中“Apriori算法”進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定支持度≥12%、置信度≥80%、前項(xiàng)數(shù)上限為2，統(tǒng)計(jì)得到99組核心藥對(duì)，并按關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（增益）排序，見表2、表3。

2.5" 聚類分析

在Origin 2024軟件中導(dǎo)入使用頻次≥8次的29味中藥，運(yùn)用瓦爾德-相關(guān)性算法開展系統(tǒng)聚類分析，當(dāng)聚類數(shù)為5時(shí)可得到4個(gè)藥團(tuán)及1個(gè)藥對(duì)，為最佳聚類結(jié)果，見圖4、表4。

2.6" 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

將所有藥物數(shù)據(jù)錄入SPSS Modeler 18.0軟件，設(shè)置弱鏈上限為10，強(qiáng)鏈下限為25，鏈接大小連續(xù)變化，即藥物組合出現(xiàn)在同一處方中頻次越多，連線越粗，結(jié)果顯示生地黃、麥冬、生甘草、玄參、金銀花的共現(xiàn)頻次最高，見圖5。

3 "討論

3.1" 口瘡與RIOM的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

根據(jù)RIOM的臨床表現(xiàn)，通常將其歸屬中醫(yī)“口瘡”“口瘍”“口疳”等范疇。“口瘡”基本病因?yàn)楦惺芑馃嶂?sup>[9-10]?！端貑枴饨蛔兇笳摗酚涊d“……陰厥且格，陽反上行，頭腦戶痛，延及囟頂發(fā)熱……民病口瘡，甚則心痛”。提示陽氣被迫上逆化火，灼傷口舌黏膜則發(fā)為口瘡。《圣濟(jì)總錄》記載：“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發(fā)口舌，故作瘡也；又有胃氣弱，谷氣少，虛陽上發(fā)而為口瘡者……”既從臟腑辨證角度提出心脾積熱是口瘡的常見病因，又強(qiáng)調(diào)口瘡不全實(shí)證，亦有“虛火口瘡”。故古今醫(yī)家治療口瘡多清熱瀉火，或健脾益氣、引火歸原。

放療是治療腫瘤的主要方式之一?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為放射線屬火熱毒邪，強(qiáng)調(diào)RIOM基本病機(jī)為火毒傷陰^[11]。隨著放射劑量的不斷累積，火毒內(nèi)盛，不斷侵襲機(jī)體，耗氣傷津，導(dǎo)致機(jī)體氣陰兩傷。治宜清熱解毒、益氣養(yǎng)陰。此外，腫瘤患者正氣虧虛，瘀毒蓄積，火毒灼傷血絡(luò)，血行不暢，而致血瘀，最終導(dǎo)致熱、瘀、虛互結(jié)^[12-14]。李仝教授認(rèn)為放射線乃燥熱邪氣，應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、生津潤燥為基本治法^[15]。

3.2" 基于用藥頻次及性味歸經(jīng)分析用藥規(guī)律

從用藥頻次可發(fā)現(xiàn)，使用頻次較高的中藥大多為清熱藥與補(bǔ)虛藥。清熱藥中清熱解毒藥、清熱涼血藥居多，補(bǔ)虛藥則側(cè)重于補(bǔ)益氣陰，與上述治法基本吻合，體現(xiàn)熱者寒之、虛者補(bǔ)之的中醫(yī)治療思想。此外，甘草可調(diào)和諸藥，玄參、連翹具有散結(jié)的功效，牡丹皮具有活血化瘀之效。“癰疽原是火毒生，經(jīng)絡(luò)阻隔氣血凝”。趙悅欣等^[16]運(yùn)用血府逐瘀湯防治鼻咽癌患者急性RIOM取得較好療效。

從藥物性味歸經(jīng)來看，四氣以寒為主，五味以甘、苦為主。RIOM主要癥狀為口腔疼痛，甘能和能緩，能緩急止痛；苦能泄能堅(jiān)，能清熱瀉火，治療火熱內(nèi)盛之??；苦寒藥還可瀉火存陰保護(hù)陰液。歸經(jīng)主要集中在肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)。肺在竅為鼻，喉為肺之門戶，肺主行水，肺氣宣發(fā)，使津液向上向外布散濡潤諸竅；足陽明胃經(jīng)挾口環(huán)唇，與脾相表里，脾在竅為口，其華在唇；心在竅為舌，舌為心之苗。《諸病源候論》記載“脾與胃合……脾胃有熱，氣發(fā)于唇，則唇生瘡”、“心氣通于舌……脾氣通于口……臟腑熱盛，熱乘心脾，氣沖于口與舌，故令口舌生瘡也”?？梢姮F(xiàn)代中醫(yī)治療RIOM的基本規(guī)律與古代醫(yī)家治療口瘡臨證經(jīng)驗(yàn)具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

3.3" 基于藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析用藥規(guī)律

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表明，薄荷–玄參組合聯(lián)系緊密，高頻共現(xiàn)于RIOM治療方劑，提示協(xié)同增效機(jī)制。《本草綱目》記載薄荷為“頭痛頭風(fēng)眼目咽喉口齒諸病，小兒驚熱及瘰疬瘡疥”之要藥。玄參可清熱涼血，滋陰降火，解毒散結(jié)。《太平圣惠方》載玄參散一方，主治咽喉腫痛、熱毒氣盛、口舌生瘡?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明薄荷、玄參均具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤的作用，且玄參還具備免疫調(diào)節(jié)作用，薄荷亦有抗菌、鎮(zhèn)痛、抗輻射等作用^[17-18]。

綜合增益及支持度，金銀花、連翹、生甘草組合在3項(xiàng)關(guān)聯(lián)中排名較高。金銀花和連翹是中醫(yī)經(jīng)典藥對(duì)之一，常相須為用，具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱、消腫散結(jié)之效，主治溫?zé)岵?、癰疽癤疔等病癥^[19]?！端幮再x》記載連翹可散諸經(jīng)之熱，散諸腫之瘡瘍?！侗静菝审堋份d金銀花為“治療癰疽之要藥”。藥理學(xué)研究表明金銀花、連翹具有抑菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤作用，配伍使用后其有效成分可產(chǎn)生疊加作用^[20-23]。甘草具有清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和諸藥的作用；李時(shí)珍認(rèn)為甘草“調(diào)和諸藥有功，故有‘國老’之號(hào)”，甘草亦具有抗炎、抗過敏、抗氧化、抗腫瘤之效，合用銀翹可增強(qiáng)清熱解毒之功^[24]。

3.4" 基于系統(tǒng)聚類及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析用藥規(guī)律

系統(tǒng)聚類中C1組合以麥冬、北沙參、玉竹、石斛、天冬養(yǎng)陰生津?yàn)橹?，金銀花、連翹、生甘草清熱解毒為輔，切合RIOM火毒傷陰的基本病機(jī)，對(duì)臨床治療RIOM具有重要參考價(jià)值。C2中既有補(bǔ)氣之太子參、黃芪，清熱生津之蘆根、射干、天花粉，又有活血化瘀之丹參，五味子酸能生津，又具收澀作用，與黃芪合用，可治潰瘍久不愈合。C3中生地黃、牡丹皮、玄參、白芍、赤芍重在清熱涼血、活血化瘀，薄荷、桔梗、牛蒡子、黃芩重在利咽解毒、宣散透邪，提示腫瘤放療后熱、瘀、虛互結(jié)的病理特點(diǎn)。C4中茯苓、山藥、白術(shù)重在益氣健脾。C5中石膏、知母清熱瀉火、滋陰潤燥。

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，生甘草、生地黃、麥冬、玄參、金銀花之間的連線最為清晰，為增液湯加清熱解毒之品。增液湯出自《溫病條辨》，原方藥簡力宏，為滋陰增液之要方?，F(xiàn)代增液湯及其加減方被廣泛應(yīng)用于治療便秘、慢性咽喉炎、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍等疾病^[25]。增液湯可通過抑制炎癥因子白細(xì)胞介素-6、γ干擾素mRNA基因轉(zhuǎn)錄，減輕頜下腺炎癥反應(yīng)，還可促進(jìn)頜下腺水通道蛋白表達(dá)，增加腺體分泌量，緩解口腔干燥癥狀^[26]。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法分析中藥復(fù)方內(nèi)服治療RIOM的用藥規(guī)律，挖掘出具有代表性的中藥組合，如“麥冬、北沙參、玉竹、石斛、天冬、金銀花、連翹、生甘草”等，為臨床治療RIOM提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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