度普利尤單抗輔助治療大皰性類天皰瘡的療效及對(duì)皰液中MMP-2和ECP水平的影響

[摘要]目的：探究大皰性類天皰瘡應(yīng)用度普利尤單抗輔助治療的療效，以及對(duì)皰液中基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）水平的影響。方法：選取2021年2月-2024年2月在筆者醫(yī)院治療的大皰性類天皰瘡患者80例，采用隨機(jī)數(shù)生成器分為兩組，對(duì)照組（n=40，采用糖皮質(zhì)激素+他克莫司軟膏治療），觀察組（n=40，采用度普利尤單抗+糖皮質(zhì)激素+他克莫司軟膏治療），比較兩組治療前后皮損情況、瘙癢程度；比較兩組治療前后MMP-2、ECP、血清BP180、BP230抗體水平，臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，與對(duì)照組相比，觀察組患者的皮損情況、瘙癢癥狀改善更明顯，MMP-2、ECP、BP180、BP230水平更低（P＜0.05）；觀察組的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：大皰性類天皰瘡應(yīng)用度普利尤單抗輔助治療，能夠改善患者的皮損情況以及瘙癢癥狀，降低皰液中MMP-2、ECP、血清BP180、BP230抗體水平，臨床療效顯著，同時(shí)安全性較高。

[關(guān)鍵詞]大皰性類天皰瘡；度普利尤單抗；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白

[中圖分類號(hào)]R758.66" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號(hào)]1008-6455（2025）06-0104-04

Efficacy of Dupilumab Adjuvant Therapy on Bullous Pemphigoid and Its Influence on MMP-2 and ECP Levels in Blister Fluid

CHEN Siqi， GOU Hui

（ Department of Dermatology， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， Sichuan， China ）

Abstract： Objective" To investigate the efficacy on bullous pemphigoid treated by dupilumab adjuvant therapy and its influence on the levels of matrix metalloproteinase-2 （MMP-2） and eosinophil cationic protein （ECP） in blister fluid. Methods" Eighty patients with bullous pemphigoid who were treated in the author's hospital from February 2021 to February 2024 were selected and divided into two groups using a random number generator. The control group （n=40， treated with glucocorticoid + tacrolimus ointment）， and the observation group （n=40， treated with dupilumab + glucocorticoid + sinocorticoid）. The skin lesions and pruritus were compared between the two groups before and after treatment. The levels of MMP-2， ECP， serum BP180 and BP230 antibodies， clinical efficacy and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results" After treatment， compared with the control group， the skin lesions and itching symptoms in the observation group were improved more significantly， and the levels of MMP-2， ECP， BP180 and BP230 were lower （P＜0.05）. The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （P＜0.05）. There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between groups. Conclusion" The application of dupriuzumab in the adjuvant treatment of bullous pemphigoid can improve the skin lesions and itching symptoms of patients， and reduce the levels of MMP-2， ECP， serum BP180 and BP230 antibodies in the blister fluid， with significant clinical efficacy and safety.

Key words： bullous pemphigoid; dupilumab; matrix metalloproteinase-2; eosinophilic cationic protein

大皰性類天皰瘡又稱老年天皰瘡，好發(fā)于老年人群[1-2]?；颊咂つw會(huì)出現(xiàn)櫻桃大至核桃大水皰，且皰壁緊張，不易破，皰液澄清或混有血液，常發(fā)生于四肢屈側(cè)和胸腹部，伴瘙癢[3]。目前臨床上治療大皰性類天皰瘡主要有口服糖皮質(zhì)激素或他克莫司軟膏局部治療，難治性患者會(huì)聯(lián)合免疫抑制劑[4]。但糖皮質(zhì)激素長期使用會(huì)產(chǎn)生各種不良反應(yīng)[5]。度普利尤單抗是一種由全人單克隆抗體組成的靶向生物制劑，常用于治療成人中重度的特應(yīng)性皮炎[6]。劉擘等[7]研究顯示，度普利尤單抗能夠有效治療特應(yīng)性皮炎，安全性較好。王體艷等[8]研究顯示，度普利尤單抗能夠使結(jié)節(jié)性瘙癢的瘙癢癥狀和皮損情況改善，具有安全性。但關(guān)于度普利尤單抗在大皰性類天皰瘡中的應(yīng)用研究較少，因此本研究探究度普利尤單抗輔助治療大皰性類天皰瘡的臨床療效。

1" 資料和方法

1.1 一般資料：選取筆者醫(yī)院收治的80例大皰性類天皰瘡患者，收治時(shí)間為2021年2月-2024年2月，采用隨機(jī)數(shù)生成器?分為對(duì)照組（n=40）和觀察組（n=40）。兩組基本資料均衡可比（P＞0.05），見表1。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合該文獻(xiàn)[9]關(guān)于大皰性類天皰瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②組織病理學(xué)確診為大皰性類天皰瘡；③患者簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他皮膚疾??；②合并免疫系統(tǒng)疾?。虎酆喜⑿?、腦、腎等重要臟器損傷；④皮膚既往有破損情況。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組：采用糖皮質(zhì)激素+他克莫司軟膏治療，糖皮質(zhì)激素選用潑尼松（英資邁世通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021976），每天0.75 mg/kg，早晨8點(diǎn)口服，他克莫司軟膏（NovartisAG，國藥準(zhǔn)字H20090272）涂于患處，每日兩次。

1.3.2 觀察組：采用度普利尤單抗（Sanofi Winthrop Industrie，國藥準(zhǔn)字S20200017）+糖皮質(zhì)激素+他克莫司軟膏治療，糖皮質(zhì)激素+他克莫司軟膏治療同對(duì)照組，度普利尤單抗：皮下注射，首劑600 mg，之后2周注射1次，1次300mg。

兩組均治療30 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 皮損情況、瘙癢程度：比較兩組治療前和治療30 d后皮損情況、瘙癢程度，瘙癢程度、皮損情況采用大皰性類天皰瘡面積指數(shù)評(píng)分（Bullous pemphigoid disease area index，BPDAI）[10]評(píng)估，瘙癢程度評(píng)分滿分30分，皮損情況評(píng)分滿分240分，兩者分?jǐn)?shù)越高，病情越重。

1.4.2 MMP-2、ECP水平：比較兩組治療前和治療30 d后皰液中基質(zhì)金屬肽酶2（Matrix Metallopeptidase 2，MMP-2）、嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白（Eosinophil cationic protein，ECP）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)MMP-2水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)ECP水平，兩者試劑盒購于上海聯(lián)邁生物工程有限公司。

1.4.3 BP180、BP230抗體水平：比較兩組治療前和治療30 d后血清BP180、BP230抗體水平，抽取患者3 ml空腹靜脈血，離心，取上層血清進(jìn)行稀釋，用酶標(biāo)儀（廣州進(jìn)科馳安科技有限公司，型號(hào)CLARIOstar PLUS）檢測(cè)其水平。

1.4.4 療效：比較兩組臨床療效。顯效：大皰、皮疹消退≥75%；好轉(zhuǎn)：大皰、皮疹消退≥50%但＜75%，無新的水皰；無效：大皰、皮疹消退＜50%，出現(xiàn)新的水皰?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.4.5 不良反應(yīng)：包括局部紅腫、手腳刺痛、口腔皰疹、惡心、腹痛。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（xˉ±s）描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2/Fisher檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1 兩組治療前后皮損情況、瘙癢程度比較：治療后，與對(duì)照組相比，觀察組的瘙癢程度、皮損情況評(píng)分更低（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后皰液中MMP-2、ECP水平比較：治療后，與對(duì)照組相比，觀察組皰液中MMP-2、ECP水平更低（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后血清BP180、BP230抗體水平比較：治療后，與對(duì)照組相比，觀察組血清BP180抗體水平、血清（P＜0.05），見表4。

2.4 兩組臨床療效比較：觀察組的總有效率（92.50%）高于對(duì)照組（75.00%）（χ2=4.501，P＜0.05），見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

2.6 典型案例：兩組治療前后典型病例，見圖1～2。

3" 討論

大皰類天皰瘡是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為黏膜、皮膚出現(xiàn)大皰伴有瘙癢[11-12]。有研究顯示大皰類天皰瘡發(fā)生可能與感染、藥物、紫外線、疫苗等因素有關(guān)[13-15]。普利尤單抗是一種重組全人源單克隆抗體，能夠使白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）和白細(xì)胞介素-13（Interleukin-13，IL-13）的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷，從而使輔助性T細(xì)胞2（T helper 2 cell，Th2）介導(dǎo)的疾病緩解，被用于治療皮炎、瘙癢性疾病、汗皰疹等[16]。楊璐等[17]研究顯示，度普利尤單抗能夠使大皰類天皰瘡疾病得到快速控制，有助于糖皮質(zhì)激素減量。趙柳琦等[18]研究顯示，普利尤單抗能夠使大皰類天皰瘡病情得到控制，使患者瘙癢癥狀緩解，具有安全性。

本研究中，對(duì)照組采用糖皮質(zhì)激素+他克莫司軟膏治療，觀察組采用度普利尤單抗+糖皮質(zhì)激素+他克莫司軟膏治療，結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，觀察組的瘙癢程度、皮損情況評(píng)分更低，提示度普利尤單抗輔助治療大皰類天皰瘡能夠緩解患者的瘙癢癥狀，減輕皮損情況，與楊晶露等[19]研究結(jié)果一致。分析原因，IL-4對(duì)癢感纖維具有募集和直接刺激的作用，IL-13表達(dá)程度與瘙癢有關(guān)，而普利尤單抗能夠阻斷IL-13和IL-4的下游信號(hào)傳導(dǎo)，使瘙癢癥狀緩解。Th2細(xì)胞分泌的相關(guān)因子，會(huì)使嗜酸性粒細(xì)胞在皮損區(qū)域聚集，使有蛋白溶解功能的溶解酶釋放，從而出現(xiàn)皰疹，引發(fā)皮損，而普利尤單抗能夠抑制IL-13和IL-4的信號(hào)通路，減弱嗜酸性粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞的相互作用，從而減輕患者的皮損情況。

本研究中，與對(duì)照組治療后相比，觀察組皰液中MMP-2、ECP、血清BP180、BP230抗體水平更低，提示度普利尤單抗輔助治療大皰類天皰瘡能夠降低皰液中的MMP-2、ECP、血清BP180、BP230抗體水平。分析原因，度普利尤單抗能夠抑制白介素的產(chǎn)生，從而抑制異常免疫反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，從而使MMP-2水平降低。度普利尤單抗通過阻斷IL-4受體ɑ蛋白功能，能夠減少嗜酸性粒細(xì)胞在組織中的浸潤和活化，從而減少ECP水平。度普利尤單抗通過多靶點(diǎn)抑制Th2型炎癥（阻斷IL-4/IL-13信號(hào)、調(diào)控B細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞功能），減少自身抗原暴露和抗體生成，從而降低血清BP180/BP230抗體水平，最終實(shí)現(xiàn)疾病控制。在本研究中，觀察組的總有效率（92.50%）高于對(duì)照組（75.00%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示度普利尤單抗輔助治療大皰類天皰瘡療效顯著且具有安全性。

綜上所述，大皰類天皰瘡應(yīng)用度普利尤單抗輔助治療能夠緩解患者的瘙癢癥狀，減輕皮損情況，同時(shí)還能夠減少皰液中的MMP-2、ECP、血清BP180、BP230抗體水平，療效顯著，具有安全性。本研究不足之處在于納入病例較少、隨訪時(shí)間較短且為單中心研究，后續(xù)會(huì)納入更多的病例，延長隨訪時(shí)間，進(jìn)行多中心研究來證實(shí)本研究結(jié)果。

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[收稿日期]2024-07-01

本文引用格式：陳思奇，茍輝.度普利尤單抗輔助治療大皰性類天皰瘡的療效及對(duì)皰液中MMP-2和ECP水平的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2025，34（6）：104-107.