細菌耐藥機理及應對策略

中圖分類號：R978 文獻標志碼：A 文章編號：1001-8751（2025）02-0107-09

The Mechanism of Bacterial Resistance and Human Response Strategies

YuanGuang-ying，WangMeng-long，YuXiao-lan，WangFang-jun （ZhejiangDeende Pharmaceutical Co.，Ltd， Shaoxing Zhejiang ）

Abstract：Antimicrobial medications have proliferated since the discovery of penicilin， which has caused humans to develop a resistance to bacterial illesses.At the same time，dueto their own genetic mechanisms and the abuse of antibacterial drugs，bacteria are forced to selective pressure and evolve drug resistance has made many antibacterial drugs lose their antibacterial efect.This article adopts research methods such as literature review， historical research，and case analysis to studyand analyze the various resistance mechanisms of bacteria against different antibacterial mechanisms，the existing problems related to bacterial resistance，and the posible causes of drug resistance.Multi-angle response strategies are suggested inan efort to shift the balance of the war between humans and bacteria in favor of humanitybased ontheanalysis of the factors influencing drug resistance response. These strategies aim to lesen the occurrence of bacterial resistance，particularly multi-resistance， while still eing effectively antibacterial.This is a significant event that deserves the attentionof allhumanity with significant theoretical and practical significance.

Key words： bacterial resistance；the mechanism of bacterial resistance；super bacteria；reasons for drug resistance； new antibacterial drugs； strategies for coping with bacterial resistance

自從英國科學家費萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，人類開啟了抵抗細菌性感染的歷史[。與此同時，因自身遺傳機制和人類濫用抗菌藥物等原因，細菌迫于抗菌藥物選擇壓力而不斷進化，從單個抗菌藥物耐藥發(fā)展到多重耐藥，再到泛耐藥，最后變成全耐藥。被稱為“超級細菌”的多重耐藥菌相繼出現(xiàn)，耐藥形勢日益嚴峻，已嚴重威脅人類健康。

20世紀60年代，最著名的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）被發(fā)現(xiàn)，其耐藥性發(fā)展十分迅猛。由于多重耐藥性和高致病性，它很快成為全球院內(nèi)感染的主要病原菌之一[2]。

1987年，耐萬古霉素腸球菌（VRE）被發(fā)現(xiàn)，并迅速擴散至世界各地。美國將其定為院內(nèi)感染的第二大病原菌，致死率最高可達 。

2009年，一種稱為“新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1”（NDM-1）的超級耐藥基因在去過印度的瑞典病人身上被發(fā)現(xiàn)，具有此耐藥基因的細菌對除多黏菌素和替加環(huán)素外的全部抗菌藥物耐藥，成為真正的“超級細菌”[2]。

2010年，一種名為“多重耐藥鮑曼不動桿菌”（MRAB）的“超級細菌”被發(fā)現(xiàn)，其致死率高達 。

2016年，美國出現(xiàn)首例可以耐受現(xiàn)有全部抗菌藥物的細菌感染[3]。

2017年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將銅綠假單胞菌、淋球菌和鮑曼不動桿菌等12種細菌列入了對人類健康威脅最大的耐藥菌名單[]。

近年來全球每年有超過100萬人因耐藥菌感染而死。WHO認為，如果不能有效控制耐藥形勢，那么每年因此而死亡的人數(shù)將在2050年上升至1000萬[4]。

對于多重耐藥菌感染的治療已成為世界性難題。如果任由超級細菌肆虐，人類將重新回到?jīng)]有抗菌藥物可用的時代。

細菌耐藥性是指病原微生物對反復應用的抗菌藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。超級細菌又稱為“多重耐藥性細菌”，在臨床上對全部或幾乎全部抗菌藥物耐藥。抗菌藥物是一類對病原菌具有殺滅或抑制作用的藥物，用于預防與治療細菌感染，包括源于微生物的次級代謝產(chǎn)物的抗菌藥物與人工合成抗菌藥物[5]。

細菌耐藥性的產(chǎn)生，按照發(fā)生原因分為天然耐藥性和獲得耐藥性[2.6-7]。天然耐藥性又稱固有耐藥性，由遺傳物質(zhì)決定而縱向代代相傳，導致對某些藥物天然耐受[2]，如革蘭陰性桿菌對青霉素天然耐藥。獲得耐藥性是由于基因突變或其他細菌的耐藥基因水平轉(zhuǎn)移等原因，使得遺傳物質(zhì)發(fā)生改變而獲得耐藥性。已知的細菌間耐藥基因轉(zhuǎn)移媒介有質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和噬菌體等[2]。

1細菌耐藥機理[5-6]

在抗菌藥物長期的選擇性壓力下，細菌進化出了多種耐藥機制，使許多敏感菌變成了耐藥菌，并通過縱向遺傳和水平轉(zhuǎn)移等途徑逐漸變成多重耐藥，使得抗菌藥物的藥效逐漸減弱。細菌耐藥作用機理示意圖見圖1。

1.1產(chǎn)生滅活酶、水解酶、鈍化酶或修飾酶

細菌發(fā)生耐藥的一大重要機制是通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和染色體基因表達而產(chǎn)生滅活酶、水解酶、鈍化酶或修飾酶，破壞抗菌藥物的化學結(jié)構(gòu)，使之失去活性。臨床上治療的失敗多與此有關(guān)。針對不同抗菌藥物，又可分為若干酶系。如使β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的一大原因是滅活酶即β-內(nèi)酰胺酶進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)使之裂解。氨基糖苷類修飾酶可以改變抗菌藥物結(jié)構(gòu)，也能有效阻止抗菌藥物與靶點的結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥。

此外，攜帶NDM-1基因的“超級細菌”也屬于這一類耐藥機制。根據(jù)氨基酸序列分析，目前已知的β-內(nèi)酰胺酶可分為A、B、C、D共4類。其中B類酶活性中心主要為 ，稱為金屬-β-內(nèi)酰胺酶。研究者通過基因序列分析，揭示NDM-1的編碼基因位于質(zhì)粒上，很容易在不同菌株間進行水平基因傳遞。NDM-1有2個鋅離子結(jié)合位點，還有一段獨特的環(huán)區(qū)。這些環(huán)區(qū)的功能主要是識別、結(jié)合和催化水解底物。NDM-1活性中心較大、開放、有柔性，具有靜電剖面、與底物結(jié)合、釋放時活性中心重排等特點[9]。

1.2改變藥物作用靶位

由于基因突變或者某種酶的修飾，細菌的作用靶位發(fā)生改變，降低了藥物與靶點的親和力，從而使抗菌藥物失去作用。如基因重組提供嵌合等位基因，肺炎鏈球菌中嵌合體青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物結(jié)合能力降低，從而產(chǎn)生耐藥。淋病奈瑟菌則通過靶蛋白基因突變而使頭孢曲松失去其原有療效。

1.3改變滲透屏障通透性

滲透屏障屬于細菌的防衛(wèi)機制，其通過滲透性的改變而阻擋外界有害因素。主要包括生物被膜的形成、細胞膜與細胞壁通透性的改變?？咕幬锿ㄟ^孔蛋白通道而穿入細菌外膜，當孔蛋白的表達量發(fā)生改變后，就會產(chǎn)生耐藥性。此外，細菌還能形成生物被膜，它由細菌分泌物（脂質(zhì)蛋白、纖維蛋白和多糖基質(zhì)）構(gòu)成，黏附覆蓋于細菌表面而形成細菌聚集膜樣物，能阻擋藥物作用和吸附鈍化酶以水解藥物。能形成生物被膜的細菌有銅綠假單胞菌和腸球菌等。

1.4增強主動外排系統(tǒng)功能

細菌主動外排系統(tǒng)即外排泵，是一組能將有害物質(zhì)泵出菌體外的轉(zhuǎn)運蛋白，由外膜孔道蛋白、內(nèi)膜轉(zhuǎn)運載體及連接蛋白組成，其大量表達可造成耐藥，是細菌的“解毒泵”。大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌等能通過此功能對多種抗菌藥物形成多重耐藥。

1.5代謝機制

細菌可通過轉(zhuǎn)移代謝途徑來抵御抗菌藥物，如金黃色葡萄球菌能夠生成較多的對氨基苯甲酸，在與磺胺類藥物共同競爭二氫葉酸合成酶時獲得了更大的競爭力，導致對磺胺類藥物耐藥。

一種細菌可能運用多種耐藥機制對抗同種或不同種抗菌藥物，一種耐藥機制也可能對多種抗菌藥物有效，細菌耐藥機制的復雜性需要科學家投入更多的基礎(chǔ)研究，解密更多的機制，以更精準地制定應對策略。

1.6其他細菌耐藥機理

1.6.1 群體感應系統(tǒng)

群體感應系統(tǒng)是在微生物界廣泛存在的細胞間通訊系統(tǒng)。當細菌細胞所分泌的信號分子在細菌間達到一定濃度時，就能調(diào)控細菌的生活習性和生理功能[10]。群體感應系統(tǒng)充當了協(xié)助細菌耐藥形成的角色，主要對生物被膜的形成和主動外排系統(tǒng)功能的增強具有一定的調(diào)控作用。

1.6.2形成耐藥菌的環(huán)境影響因素

愛爾蘭國立大學研究人員在實驗中采用逐漸加量的方法使銅綠假單胞菌對消毒劑產(chǎn)生耐受力，再將銅綠假單胞菌置于環(huán)丙沙星環(huán)境中，結(jié)果顯示耐藥。也就是說，細菌能適應消毒劑環(huán)境，并發(fā)生DNA改變，從而產(chǎn)生耐藥[2]。

Yang等[通過實驗進化、全基因組測序、反向基因工程和轉(zhuǎn)錄組學等發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯桿菌通過獲得突變和改變先前與三氯生（TCS）和抗菌藥物耐藥性相關(guān)的幾個基因的表達，進化出TCS耐藥突變體（TRM）。該研究結(jié)果表明，不受限制地使用TCS消毒劑通過增強染色體和水平獲得的抗微生物藥物耐藥性（Antimicrobialresistance，AMR）機制，對細菌耐藥性產(chǎn)生雙重影響。

1.6.3細菌細胞程序性死亡

細菌細胞程序性死亡（PCD）是細菌在壓力環(huán)境下自發(fā)犧牲部分亞群以提高細菌群體生存率而產(chǎn)生的程序性死亡。面對不同壓力如抗菌藥物與噬菌體攻擊及極端pH等威脅時，野油菜黃單胞菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和結(jié)核分枝桿菌等均易產(chǎn)生PCD。部分細菌主動死亡可為壓力環(huán)境下的群體提供生存空間與養(yǎng)分，有利于菌群存活。此種“利他主義”行為堪稱細菌進化路上的合作典范[12]。

2細菌耐藥性產(chǎn)生的原因

細菌耐藥的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了很長的時期，發(fā)展到今天，超級細菌在全球肆虐，一方面主要是細菌自身對生存的追求，不斷主動進化導致的，另一方面，也有不合理用藥等外部原因。

2.1細菌耐藥和抗菌藥物使用時間與劑量有關(guān)

自從抗菌藥物誕生后，細菌耐藥就相伴而生。隨著抗菌藥物的使用，細菌耐藥機制也不斷發(fā)展，兩者維持著微妙的平衡。但由于抗菌藥物的濫用，迫使細菌承受過度的選擇壓力，促進了耐藥菌株與耐藥基因的形成和轉(zhuǎn)移，誘導了耐藥性的過度發(fā)展。使得這種平衡被打破，天平向著耐藥的方向傾斜。1985年，著名學者McGowan總結(jié)出與院內(nèi)細菌耐藥相關(guān)的7個因素，認為細菌耐藥和抗菌藥物的使用時間與劑量等有很大的關(guān)系[2]。

此外，Shaimaa等[13]通過一項多中心橫斷面研究，在2019年和2022年埃及新型冠狀病毒感染（COVID-19）大流行前后收集了2430份培養(yǎng)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)耐多藥肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌在COVID-19后分別從 67% 和 79% 增加到 94% 和 98%（P lt;0.001 。肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌的廣泛耐藥（XDR）分別從 6% 和 47% 增加到 46% 和 69%（P lt;0.001 。結(jié)果表明，為了在短期內(nèi)降低新型冠狀病毒感染死亡率而過度使用抗菌藥物可能導致了細菌耐藥性（AMR）的普遍升高。

2.2細菌耐藥的遺傳學機制和流行病學分析[3]

細菌在和抗菌藥物接觸前，自身已通過基因突變產(chǎn)生了耐藥菌株，但數(shù)量只占很小比例。隨著抗菌藥物的大量使用，本來占優(yōu)勢的敏感菌株被抑制或殺滅，此前不占優(yōu)勢的耐藥菌株乘勢而上，大量增殖變成優(yōu)勢菌株，細菌因選擇性壓力而耐藥。

此外，細菌的耐藥性遺傳基因，可以通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子與噬菌體等在同種或不同種細菌之間平行轉(zhuǎn)移，致使細菌獲得性耐藥，并廣泛傳播，逐漸形成多重耐藥。Marco等[14研發(fā)了一種基于質(zhì)粒進化動態(tài)量化質(zhì)粒相似性的新方法一一SHIP，能夠在結(jié)構(gòu)不同且系統(tǒng)發(fā)育距離較遠的質(zhì)粒中找到含有AMR基因的保守片段。研究結(jié)果表明，攜帶AMR基因的區(qū)域通過轉(zhuǎn)座子、整合子和重組事件在質(zhì)粒之間高度可移動，有助于AMR的傳播。

耐藥菌與耐藥基因還能夠在人、動、植物與環(huán)境之間循環(huán)傳播，耐藥菌與耐藥基因可能通過食物鏈或者接觸傳播給人類，而人類與動物帶有耐藥菌與耐藥基因的排泄物則可能污染環(huán)境，繼而通過水、大氣等方式造成廣泛傳播。Maya等[15]認為環(huán)境傳播（通過水、土壤或食物污染人畜糞便）成為AMR的全球驅(qū)動因素，尤其是在被稱為“棚戶區(qū)”或“貧民窟”的城市非正規(guī)居住區(qū)。主要是由于三個原因： （1）近距離居住的人、畜和害蟲密度高；（2）抗菌藥物濫用頻繁；（3）飲用水、排水和衛(wèi)生基礎(chǔ)設施不足。這些居住區(qū)可能是環(huán)境AMR傳播的獨特環(huán)境。Daniel等[16對位于意大利的一個豬場從斷奶階段到屠宰場進行了縱向跟蹤，對耐藥基因（ARGs）的多樣性、擴散以及與之相關(guān)的細菌進行了全面評估，認為豬食物鏈是ARGs產(chǎn)生的重要因素。

3影響細菌耐藥性的社會因素

3.1普通民眾用藥習慣存在問題

感冒就吃抗菌藥物，這在不久前還是普遍現(xiàn)象。動輒使用抗菌藥物的觀念早已深入人心，許多醫(yī)務人員尚且如此，更不用說普通民眾了。老百姓缺乏用藥專業(yè)知識，更難以區(qū)分細菌感染和病毒感染，抗菌藥物只能針對細菌不能針對病毒。因此，民眾安全用藥觀念的淡薄和用藥知識的匱乏，對于應對細菌耐藥始終是一個不可忽視的問題。

3.2監(jiān)管政策需要改進

在日益嚴峻的耐藥形勢下，許多國際組織與政府已開展行動積極應對。但由于世界各國、各地區(qū)政治、經(jīng)濟與文化的差異性與復雜性，應對耐藥的行動可能還無法短時間在全球普及，國家地區(qū)間的協(xié)作機制還有待完善。加之細菌耐藥本身的復雜性，對于制定的行動計劃，其可靠性還在接受考驗，措施實施的范圍可能還不夠廣泛，執(zhí)行力度也可能不足。自2017年起，世界衛(wèi)生組織（WHO）通過追蹤AMR國家自我評估調(diào)查（TrACSS）收集數(shù)據(jù)。2023年，在177個答復國中，有71個國家報告本國存在針對AMR的國家行動計劃（NAP）監(jiān)測和評估計劃，僅有20個國家提供資金支持NAP實施。即使在七國集團（G7）國家中，許多領(lǐng)域仍然需要改進[17]。

由于強大的細菌耐藥傳播機制，造成了耐藥基因的廣泛傳播，比如NDM-1基因在印度生成，在瑞典患者身上被發(fā)現(xiàn)，并迅速呈現(xiàn)全球蔓延趨勢。細菌耐藥問題已上升至全球?qū)用?，迫切需要各國政府通力協(xié)作，共同來解決。但是，由于各國各地區(qū)巨大差異的存在，在國際重大問題的處理上往往很難做到步調(diào)一致，精誠合作。這些都表明了處理耐藥菌全球擴散問題的復雜性，迫切需要聯(lián)合國、國際組織和世界性大國在處理國際關(guān)系中真正擔負起責任，以打造命運共同體的理念，求同存異，為國際問題的解決創(chuàng)造更和諧高效的世界大家庭氛圍。

3.3醫(yī)藥相關(guān)方存在問題

醫(yī)療機構(gòu)是藥物的主要使用單位，是直面耐藥菌的前線所在，可以說醫(yī)療機構(gòu)的行為直接影響細菌耐藥的發(fā)生和發(fā)展。隨著細菌耐藥的不斷發(fā)展，既有的耐藥菌診療指南是否還適用，院內(nèi)感染是否得到了有效控制，藥物濫用問題是否得到了真正改善，都是亟需解答的問題，尤其是在基層醫(yī)療機構(gòu)中。其中令人觸目驚心的數(shù)據(jù)是，中國作為世界上抗菌藥物濫用最嚴重的國家之一，用量大約占到了全球的一半[18]。

抗菌新藥的研發(fā)面臨的問題是，研發(fā)周期可能需要8＼～10年，而細菌耐藥的產(chǎn)生可能只需2＼～3年[1，也就是新藥研發(fā)速度根本跟不上細菌耐藥產(chǎn)生速度。此外，近年來制藥企業(yè)缺乏研發(fā)抗菌藥物的動力，所研發(fā)的新藥根本滿足不了需求，例如美國FDA在2008—2012年期間只批準了2種新型抗菌藥物[19]。

對于抗菌藥物的濫用，畜牧和水產(chǎn)等養(yǎng)殖行業(yè)的飼料添加也是一個不可忽視的環(huán)節(jié)。飼料中抗菌藥物的加入確實能防止動物生病，促進生長發(fā)育，提高經(jīng)濟效益，但往往也不可避免地帶來了濫用的問題。實際上，養(yǎng)殖業(yè)的不合理應用抗菌藥物是造成細菌耐藥并大量傳播的重要原因之一。Eldon等[20]綜合了來自22個國家和5種病原體的72項研究，結(jié)果表明來自農(nóng)場的環(huán)境樣本往往對藥物表現(xiàn)出高度耐藥性，且傳統(tǒng)農(nóng)場的抗微生物耐藥性水平 （28%） 略高于有機農(nóng)場 （18%）

此外，對于細菌耐藥與新藥研發(fā)的關(guān)系，也應予以關(guān)注。如前所述，新藥研發(fā)周期相遠遠長于細菌耐藥產(chǎn)生周期，這無疑是應對耐藥菌問題的一大障礙。只要切實嚴控藥物使用，假以時日，耐藥周期就會逐漸延長。此外，隨著新方法新工具的應用，以及藥監(jiān)部門的有效改革和政策支持，研發(fā)周期也能縮短?？傊灰僮鞯卯?，這兩個周期的天平是可以逆轉(zhuǎn)的。

4細菌耐藥的人類應對策略

面對日益嚴峻的細菌耐藥形勢，解決問題已經(jīng)不能僅依靠某個國家或部門，需要全球各國及其國內(nèi)多部門和各利益相關(guān)方提高重視程度，具備全局與系統(tǒng)思維，加強交流，通力協(xié)作，多思路多途徑共同應對。

4.1提高民眾的安全用藥意識與使用常識

如前所述，民眾在細菌耐藥性和如何使用藥物上存在許多盲區(qū)和誤區(qū)，這是造成抗菌藥物濫用的原因之一。不過，只要采取有效的措施，錯誤的用藥習慣是可以被糾正的，不足的用藥知識也是可以彌補的。

首先，有關(guān)部門可以通過各種權(quán)威媒體、學校教學等方式進行廣泛的宣傳教育，給予廣大民眾以正確的引導。其次，醫(yī)療機構(gòu)要想辦法完善“醫(yī)囑”，讓醫(yī)囑包含更多信息，通過醫(yī)生專業(yè)的指導促進患者用藥常識的提升。最后，民眾也要主動學習醫(yī)藥知識，有病嚴格遵循醫(yī)囑，不得擅自用藥。如此，在民眾自我成長和外在幫助促進下，民眾的安全用藥意識和使用常識在潛移默化中得到了提升，藥物濫用現(xiàn)象自然就會減少。

4.2加強藥政管理

由于細菌耐藥問題的重大性和無邊界性，需要國際組織、各國政府及其監(jiān)管部門在提高重視程度的基礎(chǔ)上，積極制定并不斷優(yōu)化全球治理機制和藥政管理行動計劃，加大實施范圍和執(zhí)行力度，改進和加強監(jiān)管手段，使耐藥問題真正得到控制。

令人欣慰的是，積極有效的措施正在不斷涌現(xiàn)。2016年的G20峰會上，細菌耐藥問題受到高度重視，已經(jīng)被置于和恐怖主義、氣候變化問題同等重要的位置[18]，這是多國認同并參與細菌耐藥治理的表現(xiàn)。此外，非政府組織也進行了積極的嘗試。如Jimmy等[21]成立了一個以青年為主導的組織，通過在非洲開展教育和外聯(lián)活動來解決超級細菌耐藥性問題。

值得注意的是，各國控制微生物耐藥性的努力程度存在很大的不均衡性，差異很大，可能與微生物耐藥性的規(guī)模與嚴重程度并不相稱。Jay等[22]應用了一個包含18個領(lǐng)域和54個指標的治理框架，包括政策設計、實施工具和監(jiān)測與評估三個組成部分，系統(tǒng)地回顧了來自114個國家在2020—2021年期間的關(guān)于耐藥性的國家行動計劃的內(nèi)容，得出了以上結(jié)果。

同時，有關(guān)部門可采取政策扶持和設立科研基金等措施，鼓勵推動耐藥機理和新藥的研究；還可制定法律法規(guī)，嚴控抗菌藥物濫用，協(xié)調(diào)醫(yī)療及農(nóng)、牧、漁等抗菌藥物使用行業(yè)的統(tǒng)一管理，并加大執(zhí)行力度，使管控落地，切實減少藥物濫用現(xiàn)象。

就在2022年8月，國內(nèi)成立了國家衛(wèi)生健康委臨床抗微生物藥物敏感性折點研究和標準制定專家委員會，計劃建立為中國量身定制細菌耐藥與敏感標準，并在抗微生物藥物敏感性體系建立、耐藥性監(jiān)測、藥物臨床評價及合理使用等方面開展工作，為更好地開展耐藥監(jiān)測與控制奠定了基礎(chǔ)。

全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)已在國內(nèi)全面建立，對醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)感染患者的病原菌進行耐藥性監(jiān)測，為臨床合理用藥提供依據(jù)。如邱付蘭等[23]對2012—2021年福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院住院患者尿培養(yǎng)分離菌進行了鑒定和藥敏試驗，共收集病原菌9689株，其中革蘭陰性菌占 65.8% ，革蘭陽性菌占 24.0% ，真菌占 10.2% 。最常見為大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯桿菌在2012—2021年有不斷上升趨勢。大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌對阿米卡星、亞胺培南和美羅培南的耐藥率低 （0.5%～6.4%） ，而其他如鮑曼不動桿菌的耐藥率較高 （38.4%～56.3%） 。不同病原菌對抗菌藥物的耐藥性存在差異，應重視細菌耐藥監(jiān)測工作，加強實驗室與臨床醫(yī)生的溝通，合理選用抗菌藥物。此外，隨著測序、質(zhì)譜等技術(shù)的發(fā)展，細菌耐藥檢測水平也逐步提高，對于做好耐藥監(jiān)測工作也有著重要的意義[24-25]。

Ali等[2搜索并評估了相關(guān)的專家意見、共識、當前話語、評論、假設或斷言以及以英文發(fā)表的論文，以確定全球范圍內(nèi)應對細菌耐藥性的有效策略。結(jié)果表明，執(zhí)行和加強細菌耐藥監(jiān)測、制定全國性指南、提高公眾認識是重復最多的政策和策略。

4.3加強對抗菌藥物的管控，促進合理使用

抗菌藥物的使用時間與劑量和細菌耐藥直接相關(guān)，因此對抗菌藥物使用的嚴格管控勢在必行。

2012年，抗菌藥物臨床應用管理辦法發(fā)布，針對抗菌藥物的使用建立了分級管理系統(tǒng)，要求有臨床指征方能應用抗菌藥物，并根據(jù)適應證合理選擇抗菌藥物，防止非必要應用高階和廣譜抗菌藥物。再根據(jù)患者與感染的情況及抗菌藥物的PK/PD參數(shù)制定合理的治療方案，決定藥物品種、給藥途徑、用法用量、療程和聯(lián)合用藥等[5]。通過對抗菌藥物使用的管控，遏制長期以來濫用和不合理使用抗菌藥物的現(xiàn)象。Vitiello等[27]也指出，應提供個性化的抗菌藥物治療方案，優(yōu)化劑量和持續(xù)時間，以盡量減少耐藥性和不良反應。

2016年，《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020年）》開始實施[19]，數(shù)年來，已經(jīng)取得積極成效，但部分常見微生物耐藥問題仍在加劇，面臨的形勢依然嚴峻。國家正在為實現(xiàn)健康中國戰(zhàn)略而不斷推出積極有效的政策和措施。

2022年，國家衛(wèi)生健康委在總結(jié)評估前期工作效果的基礎(chǔ)上，制定了《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025年）》，為進一步加強遏制耐藥工作走出了堅實的一步[28]。

近年來，隨著醫(yī)改的不斷深化，藥品采購“兩票制”、國家藥品帶量集采、醫(yī)藥價格和招采信用評價等一系列政策措施相繼落地，藥品帶金銷售的灰色空間已經(jīng)被大幅壓縮，對遏止藥品的不合理使用起到了積極的作用。

除了通過制定一系列政策法規(guī)對各個環(huán)節(jié)加強管控外，還有必要對臨床醫(yī)生與獸醫(yī)加強抗菌藥物使用培訓教育。有報道，在對廣西基層醫(yī)療機構(gòu)的一項研究中，在對醫(yī)務人員進行相關(guān)培訓后，抗菌藥物使用率從 82% 減少至 40% ，而對照組并未發(fā)生明顯變化[19]。

此外，針對食源性動物對抗菌藥物的濫用而導致的公共衛(wèi)生與食品安全問題，中國已多次發(fā)布規(guī)定要求對指定抗菌藥物采取安全評價或禁止使用的方式[2]，表明了中國政府的重視態(tài)度。對于動物用抗菌藥物，還可以考慮替代方案。比如，黃芪、麥芽等中草藥和益生菌聯(lián)用就有不錯的替代效果[10]。

遏制抗菌藥物濫用能夠減少對水環(huán)境與土壤的細菌污染，從而減少了耐藥菌的產(chǎn)生與傳播。面對抗菌藥物濫用問題，除了有關(guān)部門積極作為外，產(chǎn)、學、研各類單位的積極有效應對也是分不開的。各方堅持不懈的努力對于減少耐藥菌的產(chǎn)生與傳播起到了積極的作用。

4.4加強醫(yī)院和養(yǎng)殖等場所的消毒隔離，做好感染防控

醫(yī)院一直是耐藥菌產(chǎn)生、感染與傳播的重災區(qū)，防控耐藥菌必定少不了醫(yī)院的參與。而養(yǎng)殖場由于動物生活的密集性和藥物濫用的嚴重性，也是極易造成耐藥菌的產(chǎn)生與傳播的場所。因此，必須要提高對這兩個場所的重視，加強管理，嚴格進行消毒隔離工作，做好感染防控，避免人與人之間、人與動物之間及動物與動物之間的交叉感染及耐藥菌與耐藥基因的轉(zhuǎn)移。

醫(yī)院應嚴格執(zhí)行環(huán)境與器械消毒，減少耐藥菌與耐藥基因的殘留與傳播。如果發(fā)生耐藥菌感染，應及時做好隔離治療，防止交叉感染。

由于加強抗菌藥物使用管控和感染防控等措施的實施，一些細菌耐藥性監(jiān)測及耐藥率變遷研究表明，細菌耐藥性問題已經(jīng)有所改善。如常凡等[29]對2016一2020年間四川地區(qū)無菌體液來源標本（血液除外）檢出細菌的分布及其耐藥率變遷進行了分析，發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯類耐藥率分別為 1.5% 和 5.0% ，銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率均穩(wěn)定在 10.0% 左右，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率呈現(xiàn)逐漸下降趨勢（下降百分比分別為 27.5% 和 28.1% ，屎腸球菌和糞腸球菌對萬古霉素和利奈唑胺均保持高度活性，且耐藥率呈逐年下降趨勢。主要耐藥菌增長率得到了有效控制。余建洪等[30]在對2020—2022年自貢市第一人民醫(yī)院細菌耐藥性監(jiān)測研究中發(fā)現(xiàn)，常見分離菌的耐藥率呈現(xiàn)平穩(wěn)或略有降低的特點。然而，耐利奈唑胺糞腸球菌和耐阿莫西林/克拉維酸流感嗜血桿菌檢出率明顯升高。表明應對細菌耐藥性工作雖取得了一定效果，但可能存在區(qū)域、用藥部門及其他方面的差異，總體形勢依然嚴峻，需繼續(xù)強化各有效措施的執(zhí)行。

同時，對于養(yǎng)殖業(yè)也一樣，需改善養(yǎng)殖場所的衛(wèi)生條件，嚴格實施消毒隔離制度，切實降低交叉污染風險。

此外，耐藥菌與耐藥基因已在飲用水與污水中被檢測到，嚴重威脅生態(tài)環(huán)境與人類健康。Cecilia等[31]在疫情暴發(fā)前后證實了產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯桿菌（KPC）ST-11菌株和一種新型KPC巨大質(zhì)粒從醫(yī)院傳播到城市環(huán)境，且KPC巨大質(zhì)粒在城市環(huán)境中的地理空間傳播與污水系統(tǒng)的基礎(chǔ)設施成反比。研究結(jié)果為污水處理基礎(chǔ)設施和公共衛(wèi)生政策的發(fā)展提供了有益的參考。污水在經(jīng)生物處理、沉降、過濾與消毒后，細胞相關(guān)耐藥基因數(shù)量就能明顯降低[19]。

最后，要避免過度使用消毒劑，防止細菌因此產(chǎn)生耐藥性。

4.5積極研究新型抗菌藥物，開發(fā)新型療法

關(guān)注國外的研究進展，加強耐藥機理的基礎(chǔ)研究，尋找細菌耐藥產(chǎn)生和傳播的源頭。再基于耐藥機理，輔以從歷史研究中獲取的線索與靈感，總結(jié)經(jīng)驗，吸取教訓，加強新型抗菌藥物與新型療法的研發(fā)。當然，這都離不開有關(guān)部門的支持與引導。目前這些領(lǐng)域的研究經(jīng)費和人員還遠遠無法滿足需要。有關(guān)部門應提升前瞻意識，積極改革，加大投入，通過政策引導鼓勵制藥企業(yè)與研究機構(gòu)積極參與研發(fā)。

在國際上，發(fā)達國家也積極制定政策來支持抗菌藥物的研發(fā)。其中著名的有“助力戰(zhàn)勝耐藥細菌計劃”，于2016年在波士頓大學設立，宣布在5年內(nèi)投資4.55億美元，以扶持新型抗菌藥物和抗菌靶點及新途徑等的探索[1]。

得益于政策的利好，許多制藥企業(yè)與研究機構(gòu)展開了新型抗菌藥物的研發(fā)。比如部分國內(nèi)藥企，2007年創(chuàng)立之初就專注于研發(fā)應對多重耐藥菌的“超級抗菌藥物”，于2021年上市的創(chuàng)新藥康替唑胺，用于對抗耐藥革蘭陽性菌，相比老牌高階抗菌藥物利奈唑胺具有不良反應更小、療效更好的優(yōu)勢，堪稱新型抗菌藥物研發(fā)的典范。

又如，新的β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)是耐藥性的主要原因之一，除了開發(fā)新型抗菌藥物外，使用β-內(nèi)酰胺酶抑制是一種替代方法，如新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦等可以成功抑制A類和C類β-內(nèi)酰胺酶，與頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物聯(lián)合使用時展現(xiàn)出廣譜的抗菌活性[32-33]。而對于產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶，治療方式主要包括基于氨曲南的藥物聯(lián)合治療、頭孢地爾、新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合治療和使用基于傳統(tǒng)抗菌藥物類結(jié)構(gòu)研發(fā)的新型抗菌藥物[34]。

除了從傳統(tǒng)靶點發(fā)現(xiàn)新藥外，一些新的抗菌途徑與方法也不斷涌現(xiàn)，比如疫苗與抗體、抗毒力因子治療、噬菌體療法、光技術(shù)療法、納米顆粒、抗菌肽、微生態(tài)制劑、宿主導向治療、抑制細菌群體感應和構(gòu)筑高分子載體等[6.19.33]。付涵宇等[35]通過文獻檢索，指出噬菌體在銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌感染性肺炎的治療中取得了較好的療效，且僅有一例不良反應報告。Alicja等[36]認為細菌蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）是被細菌用作致病性所必需的毒力因子，細菌PTPs的抑制可能有助于細菌感染過程的停止，這一機制可用于設計抗菌療法作為抗菌藥物的輔助劑。Cardozo等[37]選擇13個對照試驗共261只動物用于利什曼病皮膚感染及皮膚細菌和真菌感染的評價。結(jié)果表明亞甲基藍（MB）是一種安全且有前途的光敏劑，用于皮膚感染病灶的抗菌光動力療法（aPDT）。老藥新用和聯(lián)合用藥也可作為新有效治療方案[19.33]。此外，從動、植物中提取抗微生物活性物質(zhì)[10]，都有著各自的應用前景。

分析耐藥基因傳播機制也是一個有效的研究途徑。耐藥基因的水平轉(zhuǎn)移多數(shù)通過質(zhì)粒接合機制，開發(fā)能夠抑制或消除質(zhì)粒的藥物將會是比較理想的選擇[38-39]。此外，RNAi技術(shù)因其特異性、高效性和靈活性在對抗耐藥病原菌感染上也有著廣泛的應用前景。小分子RNA能夠通過干擾耐藥基因的合成阻止其耐藥及增殖過程。目前該技術(shù)在哺乳動物的病毒感染研究中較為常見，在治療魚類細菌感染中也有應用[40]。前文所述的PCD也是細菌產(chǎn)生耐藥性的路徑之一，利用細菌PCD的特點可以為制定抗菌新策略提供思路，如通過干擾PCD以減少細菌群體的“公共利益”而降低細菌抵抗能力[12]。

除了研發(fā)新型抗菌藥物，有效的綜合防控治療方案同樣很重要。一家醫(yī)院的“多重耐藥菌耐藥機制及防治策略研究”項目采用的新療法，有效醫(yī)治了近2萬名感染耐藥菌的病人，并從 60%～70% 的死亡率，轉(zhuǎn)變?yōu)榧s 60% 的治療有效率。該項目還組建了國內(nèi)首個耐藥菌基因組分型與溯源方法及數(shù)據(jù)分析一體化平臺，是耐藥監(jiān)測的重要手段[41]。

新型抗菌藥物、有效療法以及更好的抗菌藥物替代物的不斷出現(xiàn)，為更好地應對耐藥細菌提供了更多可能。

5展望

自從抗菌藥物誕生后，人類就和細菌展開了持久的拉鋸戰(zhàn)。人類正步入后抗菌藥物時代的危機，如果我們不能合理使用抗菌藥物，子孫后代將可能對耐藥菌束手無策。

耐藥菌如何形成、如何傳播？感染耐藥菌后如何治療？人類應對細菌耐藥的策略研究始終圍繞著這三個問題，指引著今后努力的方向。多重耐藥菌的出現(xiàn)雖給人類醫(yī)療健康事業(yè)帶來了挑戰(zhàn)，但只要把應對細菌耐藥當成是為關(guān)乎人類生存的百年大計，全世界人民攜手同心，精誠合作，建立多元化有效合作機制，求同存異，求真務實，制定有效計劃并積極行動，不斷尋找對人與環(huán)境友好且不易產(chǎn)生耐藥性的有效抗菌物質(zhì)，共同應對挑戰(zhàn)，未來必將是光明的。

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