探討分析HREZ治療下164例兒童結(jié)核性腦膜炎的臨床特征及其預(yù)后影響因素分析

中圖分類號：R725.1 文獻標志碼：A 文章編號：1001-8751（2025）02-0078-07

Exploring and Analyzing the Clinical Characteristics of 164 Cases of Tuberculous Meningitis in Children under HREZ Treatment and Its Prognostic Factors Influencing Analysis

Xiong Wei， Hou Ke-ke， Gao Yue-qin， Ge Yang （Public Health Clinical Center of chengdu，Chengdu ）

Abstract： ObjectiveWe began this experiment to examine and assess the clinical characteristics of tuberculous meningitis（TBM） in children receiving regular anti-tuberculosis medication as wellas the variables affecting its prognosis.Methods164 children were included with TBM（including tuberculous meningoencephalitis） under regular anti-tuberculosis treatment admitted to Chengdu Public Health Clinical Medical Center from January 2018 to December 2020.We jointly applied one-way logistic regression analysis as wellas multifactorial logistic regression analysis to evaluate thechildren’sclinical indices aswellas the effects offactorson prognosticregression （12 months after treatment） Evaluation.ResultsWith a mean hospitalization duration of days，out of the 164 children receiving regular anti-tuberculosis medication， 89（ 54.27% ）had a favorable prognosis and 75 had a poor prognosis，which included 2 deaths.18 cases （10.98%） hadaclearhistoryofBCGvaccination；45cases （204 （27.44%） had a positive-strongly positive PPD；16 cases （9.76%） had a positive sputum smear； 89 cases（ 54.27% had combined primary tuberculosis，36 cases （21.95%） ）had secondary tuberculosis，and 58 cases （35.37%） had hemorrhagic disseminated tuberculosis； 63 cases （38.41%） had a history of close contact with tuberculosis patients； body weight was high； the average hospitalization time was days patients； 60 cases 36.59% hadweight loss； 58 cases （35.37%） ）had impaired consciousness；44 cases （26.83%） had positive Babinski，38 cases （23.17%） had meningeal irritation， 59 cases（ 35.98% ）had peripheral neurological dysfunction， and 46 cases （28.05%） had cranial nervedamageand 50 cases （30.95%） hadhydrocephalusand 46 casest （28.05% ）had imaging findings.Meningeal linear enlargementwasobserved in56 cases（ （34.15%） ，cerebral tuberculoma in2l cases（ 12.80% ），andhydrocephalus in 50 cases（ 30.49% . Multifactorial logistic regression analysis showed convulsions[OR （5.312- 154.409）， ， and cranial nerve injury[OR （95%CI）=6.902 （1.721-27.683）， were the risk factors for the occurrence of poor prognosis inchildren.ConclusionThe prognosis ofchildren with TBM is poor，which should be highly emphasized in the clinic.The prognosis of children with TBMcan be improved byactively investigating the history of closecontact with tuberculosis，closely combining clinical signs with cranial imaging features，paying attention to the body examination at anearly stage，and lowering the incidence of convulsions and cranial nerve injuries.

Key words： HREZ； children； tuberculous meningitis； clinical features； prognosis

結(jié)核性腦膜炎（Tuberculousmeningitis，TBM）是由原發(fā)感染肺部的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血流播散至腦、腦膜及其鄰近組織形成病灶所致，是結(jié)核病最嚴重的類型[I]。TBM是兒童最常見的肺外結(jié)核病類型，嚴重危害兒童健康及生命，據(jù)報道兒童TBM的死亡率高達 。兒童TBM的診斷是一個綜合且復(fù)雜的過程，由于在臨床上該病患者所表現(xiàn)出的癥狀不具有特異性，病原檢出率也相對較低，因此在疾病早期診斷難度極大，具有較高病死率。根據(jù)已有數(shù)據(jù)統(tǒng)計， 50% 以上的患者殘留中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，即便患兒成功存活，其發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風險也極大，后遺癥發(fā)病的風險高達 。盡管越來越多的抗結(jié)核藥物被研發(fā)[4-5]，但是早期診斷仍是控制兒童TBM的難題和關(guān)鍵所在。既往關(guān)于兒童TBM危險因素的研究，納入的患者大多為已進行抗結(jié)核治療的病例，但是抗結(jié)核治療會影響患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，從而影響病情的診斷及預(yù)后分析，故本研究把初診TBM且進行規(guī)范治療的患兒作為研究對象，總結(jié)其臨床特點，分析影響預(yù)后的相關(guān)因素，從而提高臨床醫(yī)生對兒童TBM的臨床特點的認識，提高診療水平。

1研究對象和方法

1.1研究對象

本次在選擇研究對象時，根據(jù)TBM診斷標準[3]進行患者篩選工作，選擇在2018年1月一2020年12月收治的初診為TBM（包括結(jié)核性腦膜腦炎）患兒（排除臨床資料不全、合并免疫缺陷及未進行抗結(jié)核治療），共有164例患兒納入研究，且各患兒均采用四聯(lián)療法（HREZ）進行治療，即所用藥物分別為一線抗結(jié)核藥物異煙肼（Isoniazid，INH）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）、乙胺丁醇（Ethambutol，EMB）以及利福平（Rifampin，RIF）。

1.2研究方法

收集患兒一般臨床資料，主要涉及信息有患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、臨床癥狀、癥狀類型、結(jié)核病接觸史、年齡、性別、卡介苗接種史、實驗室檢查以及頭顱磁共振成像（MRI檢查等，另外還需采集患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸（治療后12個月評估）情況，通過單因素和多因素Logistics進行回歸分析。

1.3TBM的診斷、治療、預(yù)后標準

TBM診斷標準：根據(jù)2022年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會兒童結(jié)核病專業(yè)委員會發(fā)布的兒童結(jié)核性腦膜炎診斷專家共識[，對患兒結(jié)核病相關(guān)體征癥狀、中樞神經(jīng)受損表現(xiàn)、腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）檢測均發(fā)現(xiàn)異?，F(xiàn)象，其中CSF檢測包括蛋白、氯化物和糖含量。對患兒進行計算機斷層掃描/腦部磁共振成像（CT/MRI檢查發(fā)現(xiàn)其存在基底膜增強、腦積液、基底池變窄以及結(jié)核瘤形成等。

TBM的治療：在進行治療方法選擇時，根據(jù)《國家結(jié)核病規(guī)劃指南一兒童結(jié)核病管理》[7中推薦療法治療兒童TBM患者，治療內(nèi)容有免疫調(diào)節(jié)治療、腦積液治療以及抗結(jié)核藥物治療。結(jié)核病的治療周期一般為6＼～9個月。初始治療階段通常持續(xù)2至3個月，以異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）這四種藥物為固定組合。維持治療階段通常持續(xù)4至7個月不等，在這個階段一般會繼續(xù)服用異煙腫（H）和利福平（R）兩種藥物，以鞏固治療效果。

TBM的預(yù)后評估：在對患兒進行為期12個月的規(guī)律性抗結(jié)核藥物治療后通過精細運動能力測試量表（FMFM）以及粗大運動功能評估量表（GMFM）對患兒運動能力情況展開評估，此外還需評估患兒智力水平，測試其視力和聽力功能[8-9]，基于所得結(jié)果，判斷患兒是否發(fā)生后遺癥。我們將患兒出現(xiàn)意識障礙、昏迷或死亡，以及發(fā)生運動障礙、視力、聽力障礙或下降、智力水平下降等后遺癥視為預(yù)后不良。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

在完成數(shù)據(jù)采集工作后，采用SPSS25.0軟件進行數(shù)據(jù)的整理、篩選與統(tǒng)計分析。在分析過程中計量資料和計數(shù)資料分析結(jié)果分別以 及百分率（%） 表示。連續(xù)變量的比較采用t檢驗；分類變量的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。采用逐步回歸法將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素分析，對單因素分析結(jié)果顯示存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義的自變量進一步加以篩選，篩選方法選擇為逐步法，基于篩選結(jié)果，應(yīng)用多因素Logistic回歸分析法，對各自變量展開分析，用于探究影響患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的獨立影響因素。進行回歸分析時，遵循下述變量賦值原則：（1）分類變量：無賦值為0；有賦值為1。（2）計量資料直接進行分析無須賦值。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患兒一般狀況對預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析

164例TBM患兒，中位年齡8.29歲，男性104例 （63.41%） ，女性60例 （36.59%） ，平均住院時間23.05±15.76d ?；純褐杏锌ń槊缑鞔_接種史18例（10.98%） ，63例 （38.41%） 有與結(jié)核病患者的密切接觸史；合并原發(fā)性肺結(jié)核89例 （54.27% ，見表1）。

2.2不同臨床癥狀影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析

預(yù)后不良患兒組發(fā)生抽搐22例 （29.33%） ，預(yù)后良好組則為3例 （3.37%） ，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000） 。查體發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組患兒出現(xiàn)巴彬斯基（Babinski）檢查陽性33例 （44.00%） 、腦膜刺激征23例 （30.67% 、外周神經(jīng)功能受損50例 （66.67%） 小戈登（Gordon）征16例 （21.33% 、顱神經(jīng)損害39例（52.00%） ，預(yù)后良好組則分別為11例 （12.36% 、15例0 16.85% 、9例 （10.11% 、4例 （4.49%） 、7例 （7.87%） ，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （Plt;0.05 ，見表2）。

2.3實驗室檢查結(jié)果及頭顱MRI檢查影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析

實驗室檢查預(yù)后不良組CSF中氯化物含量低于預(yù)后良好組（ 114.34±15.14 比 119.05±5.97 ， P=0.024） 。部分患兒頭顱增強MRI檢查提示腦膜增厚、強化（圖1A），且預(yù)后不良組出現(xiàn)腦積水33例 （44.00%） ，預(yù)后良好組17例 （19.10% ，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 ，見表3，圖1B）。

2.4對TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸影響的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析提示發(fā)生抽搐及顱神經(jīng)損傷是TBM患兒預(yù)后不良的影響因素，當患兒早期出現(xiàn)抽搐及顱神經(jīng)損傷，則后期出現(xiàn)意識障礙和運動障礙等預(yù)后不良的風險就越大（見表4）。

3討論

TBM是肺外結(jié)核病最嚴重的類型，致殘率及致死率均較高，而兒童較成年人更容易患病。2022年世界衛(wèi)生組織在《2022年全球結(jié)核病報道》中提出[10]，2021年有160萬人死于結(jié)核病。HREZ等一線抗結(jié)核藥物在治療肺結(jié)核方面表現(xiàn)出良好的效果，但隨著利福平等藥物耐藥情況日益嚴重[11-12]，結(jié)核病尤其是TBM的治療受到了巨大挑戰(zhàn)[13-14]。國外學(xué)者[15-16]指出兒童的免疫系統(tǒng)相對不成熟，對病原體的防御能力較弱，容易受到結(jié)核分枝桿菌的侵襲。本次研究納入初診且規(guī)范治療的患兒共164例，其中30例 （28.85%） 患兒小于5歲，63例 （38.41%） 患兒與結(jié)核病患者有密切接觸史。因我國西部是結(jié)核病高發(fā)區(qū)域[17-18]，該地區(qū)醫(yī)療資源尚待改善，且醫(yī)療保健經(jīng)驗還需積累，目前可能存在對結(jié)核病的早期診斷和治療不足，延誤了疾病的處理時機。因此對于兒童TBM的治療與管理顯得尤為重要且緊迫。

當結(jié)核分枝桿菌侵入腦膜后，機體的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)從而引起局部的炎性細胞浸潤、蛋白質(zhì)滲出和血管擴張，導(dǎo)致腦膜發(fā)炎和腦實質(zhì)受損[19]，較為常見的是腦水腫、腦梗死和腦膿腫等腦實質(zhì)病變[20-21]。CSF循環(huán)障礙可能導(dǎo)致腦積水的形成，而顱內(nèi)壓的增高則加重了腦膜炎的臨床表現(xiàn)，本研究部分患兒影像學(xué)均有異常發(fā)現(xiàn)，其中腦積水50例 （30.49%） ，腦結(jié)核瘤21例 （12.80% ，腦膜線狀強化56例 （34.15%） 。國內(nèi)石家云等[22]學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)，136例TBM兒童中有高達30例頭顱磁共振提示腦積水，比例也高達 22.06% 。TBM也可導(dǎo)致腦實質(zhì)破壞和神經(jīng)元損傷，造成永久性的神經(jīng)功能障礙和智力損害，早期表現(xiàn)為抽搐、Babinski檢查陽性和顱神經(jīng)損傷等。在本次研究的患兒中，預(yù)后不良組發(fā)生抽搐22例 （29.33% 、Babinski檢查陽性33例（44.00%） 、腦膜刺激征23例 （30.67%） 、外周神經(jīng)功能受損50例 （66.67%） 、Gordon綜合征16例 （21.33%） ，顱神經(jīng)損害39例 （52.00%） ，高于預(yù)后良好組。

同時本研究中多因素回歸分析顯示，抽搐及顱神經(jīng)損傷是患兒發(fā)生不良預(yù)后的危險因素，其中發(fā)生抽搐的患兒出現(xiàn)預(yù)后不良的風險是未發(fā)生抽搐患兒的28.641倍（0R：28.642； 95%CI ：5.312，154.409；P=0.000） 。腦膜炎引起的腦組織炎癥、顱內(nèi)壓的增高、腦實質(zhì)感染以及CSF成分的改變，都可能引起神經(jīng)元的異常興奮而導(dǎo)致抽搐及顱神經(jīng)損傷。如果是由于暫時的感染或刺激引起的，后果可能較為輕微，但如果沒有及時治療，可能會導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)功能障礙，甚至是引起嚴重后遺癥或生命威脅[23]。CSF檢測為現(xiàn)今TBM診斷準確率較高的診斷方式，導(dǎo)致CSF內(nèi)氯化物含量減低的主要原因與結(jié)核分枝桿菌對氯離子進入CSF后的主動轉(zhuǎn)運酶的破壞有關(guān)[24]。本研究的患兒CSF檢測中蛋白含量、糖和氯化物含量均有異常，其中氯化物的含量預(yù)后不良組低于預(yù)后良好組（ 114.34±15.14 mmol/L比 119.05±5.97 mmol/L， P=0.024 ，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，這與成人的相關(guān)研究相符[25-26]。

因為本次研究屬于單中心階段性回顧性研究，因此在進行分析時樣本體量相對較小，想要切實證明本次研究結(jié)果還需展開大樣本多中心數(shù)據(jù)分析對所得結(jié)果加以驗證，以提高其準確性和可靠度。其次，本研究針對的僅為初診且規(guī)范治療的病例，并未納入耐藥、復(fù)治和合并免疫缺陷等情況，這也是我們下一步的研究方向。最后，本次研究所選患兒中有部分為少數(shù)民族，因此在進行患兒臨床表現(xiàn)數(shù)據(jù)信息采集時，可能受到監(jiān)護人語言溝通障礙以及記憶等方面的影響導(dǎo)致出現(xiàn)偏差問題。

綜上，初診且規(guī)律抗結(jié)核治療的TBM患兒預(yù)后差的發(fā)生率仍較高，臨床應(yīng)高度重視，密切結(jié)合臨床查體及影像學(xué)檢查結(jié)果有助于TBM的診斷；早期注意觀察陽性體征，預(yù)防抽搐和顱神經(jīng)損傷的發(fā)生則有助于改善TBM患兒的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

A：患兒，男，藏族，13歲，結(jié)核性腦膜炎，頭顱MRI增強掃描可見右側(cè)顳葉腦膜呈線狀、結(jié)節(jié)狀增厚、強化（白箭）；B：患兒，男，藏族，7個月，結(jié)核性腦積水，頭顱CT平掃顯示雙側(cè)側(cè)腦室增寬（虛箭）。

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