低密度脂蛋白-膽固醇達(dá)標(biāo)的冠心病患者脂蛋白(a)水平與冠脈病變復(fù)雜程度的相關(guān)性研究

孫舒，劉玉潔，張穎

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心，天津300052；2.天津醫(yī)科大學(xué)胸科臨床學(xué)院，天津300350；3.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)四科，天津300350）

在當(dāng)今老齡化社會中，冠心?。╟oronary heart disease，CHD）已成為全球死亡的主要原因，低密度脂蛋白-膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高是CHD 的主要危險(xiǎn)因素，已在臨床診療工作中作為主要脂質(zhì)干預(yù)靶點(diǎn)[1]。他汀類藥物是治療CHD 的基石，2019 年《血脂異?；鶎釉\療指南》[2]中指出臨床上診斷為CHD 患者，屬于極高危人群，并且把LDL-C＜1.8 mmol/L 作為CHD 患者降脂治療目標(biāo)值，然而LDL-C 已達(dá)標(biāo)人群中心血管事件發(fā)生率仍然不低，為了尋找LDL-C之外的干預(yù)靶點(diǎn)成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)。近年來，升高的脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)受到關(guān)注[3]。SYNTAX 評分是血管造影中最常用的分級工具，用于評估冠脈病變復(fù)雜程度[4]。本文旨在LDL-C 已達(dá)標(biāo)的CHD 患者中分析Lp（a）水平與SYNTAX 評分的關(guān)系，探討Lp（a）水平與冠脈病變復(fù)雜程度的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選2017 年9 月-2019 年6 月在天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科住院查空腹血生化檢驗(yàn)LDL-C 均已達(dá)標(biāo)（＜1.8 mmol/L）并且行冠狀動脈造影檢查確診為CHD 的212 例患者，其中男性160 例，女性52 例，年齡33～80 歲（63.70±9.89 歲）。入選標(biāo)準(zhǔn): 經(jīng)冠狀動脈造影檢查至少有一支主要血管內(nèi)徑狹窄≥50%且LDL-C 達(dá)標(biāo)患者，所有受試者均自愿參與研究，并被告知研究安全性、研究目的等相關(guān)事項(xiàng)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心肌梗塞、原發(fā)或繼發(fā)心肌病、心瓣膜病及心功能不全。（2）經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）及冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）病史者。（3）肝腎功能不全、腫瘤及免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病者。（4）既往腦卒中史。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、家族史、高血壓病史、糖尿病史等基本資料，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），空腹采集靜脈血，測定低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、載脂蛋白A1/B（ApoA1/B）、極低密度脂蛋白（VLDL）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、Lp（a）等臨床檢測指標(biāo)，采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.2 研究對象分組

1.2.2.1 根據(jù)SYNTAX 評分分組：SYNTAX 評分是評估冠脈病變復(fù)雜程度的一種方法，通過SYNTAX官方網(wǎng)站所下載的SYNTAX 評分計(jì)算器（2.28 版本），經(jīng)患者冠脈造影結(jié)果計(jì)算得出SYNTAX 評分，《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[5]指出，根據(jù)SYNTAX 評分治定患者心肌血運(yùn)重建治療策略，對于SYNTAX 評分（0～22 分）的患者PCI（percutaneous coronary intervention，PCI）為Ⅰ類推薦、B 級證據(jù)，SYNTAX 評分（≥23 分）的患者CABG（coronary artery bypass grafting，CABG）為Ⅰ類推薦、B 級證據(jù)，故本研究采取SYNTAX 評分對冠脈病變復(fù)雜程度進(jìn)行分組：低危組（0～22 分）和中高危組（≥23 分）。

1.2.2.2 根據(jù)Lp（a）水平分組繪制ROC 曲線: 通過曲線下面積（AUC）評估Lp（a）對冠脈病變復(fù)雜程度的預(yù)測價(jià)值，以約登指數(shù)確定最佳臨界值，根據(jù)最佳臨界值將Lp（a）水平分為低水平組和高水平組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS19.0 用于統(tǒng)計(jì)分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s 表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間差異分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)M（P25，P75）表示，組間差異采用非參數(shù)檢驗(yàn)，采用Pearson分析變量間相關(guān)性，繪制ROC 曲線評估LDL-C 達(dá)標(biāo)CHD 患者LP（a）對冠脈病變復(fù)雜程度的預(yù)測價(jià)值，采用多因素Logistic回歸分析LDL-C達(dá)標(biāo)CHD 患者冠脈病變復(fù)雜程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 中高危組Lp（a）水平高于低危組28.55（13.98，52.00）nmol/Lvs.13.55（8.10，33.60）nmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；同時(shí)發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、糖尿病、HDL-C、ApoA、ApoA1/B、LAD、LVEDd、LVEF 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05）；各組性別、BMI、吸煙史、家族史、TC、TG、LDL-C、ApoB、non-HDL-C、VLDL 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2Pearson相關(guān)分析 Lp（a）水平與SYNTAX 評分呈正相關(guān)（r=0.235，P＜0.01）；同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者HDL-C、ApoA、ApoA1/B 與SYNTAX 評分均有相關(guān)性（均P＜0.05），TC、TG、LDL-C、ApoB、VLDL、non-HDL-C與SYNTAX 評分均無相關(guān)性（均P＞0.05）（表2）。

2.3 ROC 曲線 LDL-C 達(dá)標(biāo)CHD 患者Lp（a）預(yù)測冠脈病變復(fù)雜程度的曲線下面積（AUC）為0.653（95%CI：0.580～0.727，P＜0.01），最佳臨界值為12.70 nmol/L，靈敏度為78.7%，特異度為49%（圖1）。

2.4Logistic回歸分析 將表1 中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量[Lp（a）按照分類變量納入:變量賦值0=低水平組、1=高水平組]，將冠狀動脈病變復(fù)雜程度作為因變量（變量賦值0=低危組、1=中高危組），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示LDL-C 達(dá)標(biāo)CHD 患者Lp（a）是冠脈病變復(fù)雜程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平Lp（a）患者冠脈病變復(fù)雜程度高于低水平Lp（a）患者（OR=2.734，95CI：1.358～5.504，P＜0.01），同時(shí)發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、糖尿病、HDL-C、LVEF 是冠脈病變復(fù)雜程度的獨(dú)立影響因素（表3）。

表1 兩組患者臨床基線資料比較[(±s，M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of clinical baseline information between the two groups[(±s，M（P25，P75）]

注：BMI：體重指數(shù)；TC:總膽固醇；TG：甘油三酰；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C:高密度脂蛋白-膽固醇；ApoA：載脂蛋白A；ApoB：載脂蛋白B；ApoA1/B：載脂蛋白A1/B；VLDL：極低密度脂蛋白；non-HDL-C：非高密度脂蛋白-膽固醇；LAD：左心房內(nèi)徑；LVEDd：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；Lp（a）：脂蛋白（a）

指標(biāo) 低危組(n=104) 中高危組(n=108) P性別/（男/女） 74/30 86/22 0.152年齡/歲 61.84±9.97 65.50±9.52 0.007 BMI/（kg/m2） 25.81±2.86 25.84±4.28 0.947吸煙史/% 59（47.6） 65（52.4） 0.610家族史/% 19（18.3） 20（18.5） 0.963高血壓/% 67（64.4） 87（80.6） 0.008糖尿病/% 31（29.8） 54（50.0） 0.003 TC/（mmol/L） 2.90±0.69 2.89±0.61 0.903 TG/（mmol/L） 1.76±2.00 1.78±1.66 0.952 LDL-C/（mmol/L） 1.47±0.27 1.48±0.27 0.950 HDL-C/（mmol/L） 1.00±0.26 0.92±0.27 0.030 ApoA/（g/L） 1.19±0.21 1.13±0.21 0.032 ApoB/（g/L） 0.61±0.13 0.64±0.16 0.052 ApoA1/B 2.06±0.64 1.82±0.51 0.003 VLDL/（mmol/L） 0.44±0.72 0.48±0.60 0.719 non-HDL-C/（mmol/L） 1.91±0.71 1.97±0.64 0.467 LAD/mm 36.89±3.64 38.23±4.42 0.017 LVEDd/mm 51.26±4.17 52.81±5.06 0.016 LVEF/% 59.90±6.01 54.46±9.57 0.000 Lp（a）/（nmol/L） 13.55（8.10，33.60） 28.55（13.98，52.00）0.000

表3 冠脈病變復(fù)雜程度影響因素的多因素Logistic 回歸分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on coronary anatomical complexity

3 討論

降低LDL-C 水平可降低CHD 患者不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但是藥物試驗(yàn)薈萃分析表明[6]，他汀類藥物強(qiáng)化治療后LDL-C 水平達(dá)標(biāo)者仍存在心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)，因此僅考慮LDL-C 水平并不能全面預(yù)測心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，還需要其他血脂參數(shù)來預(yù)測補(bǔ)充。

SYNTAX 評分系統(tǒng)綜合了冠狀動脈病變復(fù)雜程度（狹窄或閉塞）解剖結(jié)構(gòu)、支配心肌供血的重要性、病變特征、分叉病變和完全閉塞病變等特點(diǎn)，SYNTAX 評分越高，冠脈病變越復(fù)雜，是不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子[7]。

Lp（a）最早由Berg 于1963 年發(fā)現(xiàn)，是一種修飾的LDL 顆粒，擁有LDL 相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，由含LDL 成分的載脂蛋白B100（apolipoprotein B100，ApoB100）和載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）（a）共價(jià)結(jié)合而成，Apo（a）是Lp（a）的獨(dú)特蛋白組分，其很多功能幾乎都與Apo（a）有關(guān)，Apo（a）不含脂質(zhì)結(jié)構(gòu)或轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，而是具有親水性并和富含賴氨酸的血管內(nèi)皮結(jié)合，同時(shí)與纖溶酶原（plasminogen，PLG）結(jié)構(gòu)高度同源并與其競爭占位[8]。Lp（a）水平受家族遺傳影響，Nordestgaard 等[9]報(bào)道在哥本哈根一般人口研究中，發(fā)現(xiàn)其他脂蛋白的濃度通常受生活方式和生理因素的影響，而Lp（a）水平在整個(gè)生命過程中保持相對穩(wěn)定，幾乎不受年齡、性別、吸煙、飲食、環(huán)境及脂代謝等因素的影響，間接表明Lp（a）水平高低主要由遺傳因素決定。

本研究結(jié)果顯示：中高危組年齡、高血壓比例、糖尿病比例、LAD、LVEDd、Lp（a）水平均高于低危組，HDL-C、ApoA、ApoA1/B、LVEF 均低于低危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），提示年齡、高血壓、糖尿病、LAD、LVEDd、Lp（a）、HDL-C、ApoA、ApoA1/B 及LVEF 是LDL-C 達(dá)標(biāo)CHD 患者冠脈病變復(fù)雜程度的影響因素，進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、高血壓、糖尿病、Lp（a）、HDL-C 及LVEF 是LDL-C 達(dá)標(biāo)CHD 患者冠脈病變復(fù)雜程度的獨(dú)立影響因素，其中LP（a）對冠脈病變復(fù)雜程度的影響不亞于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究指出[10]，LDL-C＜1.8 mmol/L 的患者，高水平Lp（a）仍與CHD 進(jìn)展有關(guān)。人類遺傳學(xué)研究指出[11]，高水平Lp（a）可以促進(jìn)動脈粥樣硬化及血栓形成，與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)因果關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示中高危組Lp（a）水平高于低危組[28.55（13.98，52.00）nmol/Lvs.13.55（8.10，33.60）nmol/L（P＜0.01）]，Pearson相關(guān)分析顯示Lp（a）水平與SYNTAX 評分呈正相關(guān)（r=0.235，P＜0.01），表明LDL-C 達(dá)標(biāo)CHD 患者，Lp（a）水平與冠脈病變復(fù)雜程度呈正相關(guān)，Lp（a）水平越高，冠脈病變越復(fù)雜，與既往研究結(jié)果相符。AIM-HIGH 研究在3 196 名參與者中，試驗(yàn)前先給予他汀類藥物治療，然后隨機(jī)給予安慰劑和ERN（延長釋放煙酸），評估1 年后Lp（a）水平與心血管事件的發(fā)展，結(jié)果1 年后隨訪中發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平每升高1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加21%，危險(xiǎn)比分別為（HR=1.21，P=0.017）和（HR=1.18，P=0.028），表明盡管通過他汀類藥物治療LDL-C 達(dá)到目標(biāo)水平，高水平Lp（a）患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍然高于低水平Lp（a）患者，認(rèn)為心血管事件風(fēng)險(xiǎn)部分來自高水平Lp（a）[12]。本研究ROC 曲線顯示，Lp（a）預(yù)測冠脈病變復(fù)雜程度的ROC 曲線下面積（AUC）為0.653（P＜0.01），提示LDL-C 達(dá)標(biāo)CHD 患者Lp（a）對冠脈病變復(fù)雜程度具有一定的預(yù)測價(jià)值，多因素Logistic回歸分析顯示高水平Lp（a）患者冠脈病變復(fù)雜程度高于低水平Lp（a）患者（OR=2.734，P＜0.01），與既往研究結(jié)果相符。機(jī)制可能是多方面的：（1）Lp（a）定量攜帶LDL 顆粒進(jìn)入血管壁后氧化，產(chǎn)生高度免疫原性和促炎性氧化的LDL，在等摩爾基礎(chǔ)上，Lp（a）比LDL 更具有致動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）作用，因?yàn)樗粌H含有LDL 的所有致AS 成分，還包含Apo（a），Lp（a）中氧化磷脂與Apo（a）共價(jià)結(jié)合引發(fā)多種炎癥通路，通過多種機(jī)制促進(jìn)炎癥和AS 作用。（2）Apo（a）與PLG 結(jié)構(gòu)高度同源性并與其競爭占位，干擾及抑制PLG的活性，降低纖維蛋白的溶解作用，從而導(dǎo)致體內(nèi)血栓的形成，因此，Lp（a）具有促進(jìn)AS 和血栓形成的雙重作用。（3）Lp（a）還涉及血小板聚集，誘導(dǎo)粘附分子的表達(dá)，通過內(nèi)皮細(xì)胞和駐留平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移能力的改變，氧化修飾和泡沫細(xì)胞的形成來改變血管重塑[10，13-14]。

最近的報(bào)告表明他汀類藥物降低LDL-C 的同時(shí)傾向于升高Lp（a）水平10%至20%[10]。Yeang等[15]通過對3 896 例患者進(jìn)行分析，給予他汀類藥物治療前后對比Lp（a）水平，平均患者Lp（a）水平增加11%，這可能進(jìn)一步導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。Emdin 等[16]報(bào)道，Lp（a）水平每降低1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低29%。由此推斷降低Lp（a）的有效藥物可能會對CHD 患者帶來潛在的臨床益處，目前降低Lp（a）的藥物包括煙酸、反義寡核苷酸和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶kexin-9 抑制劑，但這些藥物功效不佳，均未批準(zhǔn)用于臨床診治，并且與其他脂蛋白不同，Lp（a）幾乎不能通過飲食及生活方式的調(diào)節(jié)而降低，因此還需要進(jìn)一步探索研究降低Lp（a）的新興藥物。

綜上所述，對于LDL-C 達(dá)標(biāo)CHD 患者，應(yīng)該對Lp（a）水平引起足夠的重視，Lp（a）水平升高是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為了擴(kuò)大臨床診治降低心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，Lp（a）可作為血脂干預(yù)治療的新靶點(diǎn)。針對高水平Lp（a）合并CHD 的新興藥物正在臨床研發(fā)中，期待這些藥物能夠提供重要的臨床診治價(jià)值。本研究為單中心回顧性研究，還存在一定的不足之處，未對患者進(jìn)行隨訪觀察，同時(shí)納入樣本量少，組間病例數(shù)不均，難免對研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，因此需要大樣本的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。