軟組織陽性在胃癌研究中的進(jìn)展

陳力僑 綜述，鄧靖宇 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

胃癌是危害人類健康的重要疾病之一，其中幾乎75%的病例發(fā)生在亞洲，超過一半的胃癌患者來自中國、日本和韓國。盡管近年來胃癌的發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢(shì)，但仍為僅次于肺癌的第二大癌癥特異性死亡原因[1-2]。對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確的分期及評(píng)估并選擇合適的治療方案是提高患者生存率的重要方法。在胃癌中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最重要的預(yù)后因素之一，日本胃癌學(xué)會(huì)（Japanese Gastric Cancer Association, JGCA）考慮了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對(duì)于原發(fā)腫瘤的位置，并根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量進(jìn)行分期，但美國癌癥研究會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）的TNM 分期系統(tǒng)只考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目，這兩種分類方法都沒有考慮到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織學(xué)特征。近期有學(xué)者提出軟組織陽性，即腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)在原發(fā)病灶的鄰近脂肪組織中也是其他類型惡性腫瘤的重要預(yù)后因素[3]。目前軟組織陽性的準(zhǔn)確定義仍未達(dá)成共識(shí)，有的研究中也稱為淋巴結(jié)外腫瘤沉積或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)[4-5]。軟組織陽性的臨床意義，國內(nèi)相關(guān)報(bào)道較為少見，因此，本文將從胃癌軟組織陽性的定義、發(fā)生機(jī)制、高危因素、預(yù)后及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 胃癌軟組織陽性概述

目前，軟組織陽性潛在的發(fā)病機(jī)制、對(duì)胃癌分期的影響、治療方案的決策及對(duì)患者預(yù)后的影響尚未明確。腫瘤TNM 分期在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，精準(zhǔn)的預(yù)后分期是決定最佳治療方案和對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)的重要因素之一。有研究報(bào)道軟組織陽性在某些腫瘤腺癌中存在，包括胃腺癌、膽管腺癌和胰腺腺癌，但其預(yù)后意義主要在結(jié)直腸癌中進(jìn)行了研究[6]。軟組織陽性目前已被納入結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范疇，根據(jù)結(jié)直腸癌TNM 分期系統(tǒng)的第8版，對(duì)于沒有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，漿膜下、腸系膜、結(jié)腸或直腸周圍組織中的軟組織陽性被定義為pN1c 期[7]。

對(duì)胃癌而言，軟組織陽性在一些研究中被報(bào)道為獨(dú)立的預(yù)后因素，但其對(duì)胃癌TNM 分期系統(tǒng)的影響尚未作出評(píng)估[4]。許多研究者認(rèn)為軟組織陽性可作為胃切除術(shù)后患者總生存期（overall survival,OS）的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其對(duì)胃癌患者預(yù)后的具體作用尚不清楚。Guo 等[1]發(fā)現(xiàn)軟組織陽性是胃癌患者無病生存期（disease-free survival, DFS）和OS 降低的一個(gè)重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因此，應(yīng)將軟組織陽性納入胃癌TNM 分期系統(tǒng)以提高預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。Chen等[8]也曾報(bào)道稱軟組織陽性患者比陰性患者有分期更高的原發(fā)性腫瘤和更差的預(yù)后，這表明軟組織陽性應(yīng)被視為TNM 分期的重要補(bǔ)充。

2 胃癌軟組織陽性的定義及發(fā)病率

2.1 定義 軟組織陽性是1935 年首次發(fā)現(xiàn)的，定義為原發(fā)腫瘤的癌周脂肪組織中出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞簇，且無淋巴結(jié)殘留的組織學(xué)證據(jù)。在不同的研究中，軟組織陽性的具體名稱各不相同，但其定義大多類似，可以視為同義詞。謝偉峰等[9]將軟組織陽性稱為結(jié)外轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，是在未與區(qū)域淋巴結(jié)和原發(fā)病灶相連續(xù)的軟組織中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，其形態(tài)與淋巴結(jié)相似，但沒有淋巴組織。Liang 等[4]稱其為結(jié)外腫瘤沉積，是指軟組織中與原發(fā)病灶不連續(xù)且不規(guī)則的離散腫瘤細(xì)胞集合。2017 年發(fā)布的AJCC 胃癌TNM 分期中，在“區(qū)域淋巴結(jié)”部分首次對(duì)軟組織陽性進(jìn)行了描述，定義為胃周脂肪組織中獨(dú)立存在的腫瘤結(jié)節(jié)，屬于胃周淋巴引流區(qū)域且無淋巴結(jié)、血管或神經(jīng)結(jié)構(gòu)[7]。2017 年國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）對(duì)此作出的定義也基本一致[10]。但有研究認(rèn)為軟組織陽性應(yīng)被視為原發(fā)性腫瘤或漿膜浸潤(rùn)的一種形式，也有研究認(rèn)為其應(yīng)被視為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。除此之外，還有研究者根據(jù)陽性軟組織的解剖位置將其分為兩組，位于胃周的陽性軟組織被定義為胃周軟組織陽性；位于主要血管旁的被定義為胃周外軟組織陽性，并根據(jù)陽性軟組織的形態(tài)分為單獨(dú)的結(jié)節(jié)型、血管周圍型、淋巴管型、血管內(nèi)型（提示起源于淋巴管侵犯）及神經(jīng)周圍型[12]。

此外，淋巴結(jié)外侵犯是與軟組織陽性易混淆的概念，定義為在胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中癌細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)突破淋巴結(jié)包膜并侵犯周圍脂肪組織，但淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)仍可識(shí)別[13]。有研究將軟組織陽性和淋巴結(jié)外侵犯列為同一概念，未明確研究對(duì)象是否具有可識(shí)別的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)[14]。但在AJCC 第8 版胃癌TNM 分期中，軟組織陽性與淋巴結(jié)外侵犯并未合并為同一變量，說明二者對(duì)胃癌分期、治療及預(yù)后的影響有一定區(qū)別，仍應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分。

2.2 發(fā)病率 既往不同的研究報(bào)道中，胃癌軟組織陽性的發(fā)病率略有差異，但多集中于10%～28%之間。有報(bào)道日本1 023 例胃癌患者中有14.3%在術(shù)后標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)軟組織陽性。謝偉峰等[9]報(bào)道95 例胃癌患者中有27.4%的患者為軟組織陽性。Liang 等[4]的研究中，2 344 例胃癌患者中645 例（27.5%）檢測(cè)到軟組織陽性。但Guo 等[1]的研究中，961 例胃癌患者中，軟組織陽性率達(dá)36.7%。因此，軟組織陽性率的差異可能與不同中心的外科手術(shù)清掃、病理檢測(cè)及診斷標(biāo)準(zhǔn)不同相關(guān)。

3 胃癌軟組織陽性的發(fā)生機(jī)制及高危因素

3.1 發(fā)生機(jī)制 胃癌軟組織陽性發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。有研究者發(fā)現(xiàn)軟組織陽性的發(fā)生與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生有顯著相關(guān)性，因此認(rèn)為軟組織陽性起源于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的囊外擴(kuò)張或是由于腫瘤細(xì)胞的過度生長(zhǎng)，原發(fā)病灶的腫瘤細(xì)胞直接擴(kuò)散至周圍軟組織[15-18]。另有研究認(rèn)為，從宏觀上來說，陽性軟組織形態(tài)不規(guī)則、沒有殘留淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)、邊界清晰、有時(shí)伴有鈣化灶且不同轉(zhuǎn)移灶之間無明顯聯(lián)系，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不相同，有可能與腹膜種植轉(zhuǎn)移更類似。但有一部分軟組織陽性患者可有較長(zhǎng)的生存期，與腹膜種植轉(zhuǎn)移患者生存期較短的規(guī)律不同[19]。此外，還有兩個(gè)解釋被認(rèn)為是軟組織陽性發(fā)生的潛在機(jī)制。首先，癌細(xì)胞離開原發(fā)病灶，然后通過淋巴管、血液循環(huán)或漿膜滲透在軟組織中傳播。這種對(duì)軟組織陽性的解釋，在理論上適用于系統(tǒng)性播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，提示患者預(yù)后不佳。其次，胃癌患者可能出現(xiàn)胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨著癌細(xì)胞的不斷增殖，部分胃周淋巴結(jié)受損，正常形態(tài)被破壞，腫瘤細(xì)胞播散至鄰近軟組織，且無殘留淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)[1]。

另有研究揭示了存在于胃周區(qū)域之外的陽性軟組織也是導(dǎo)致預(yù)后不良的一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，與胃周軟組織陽性相比，胃周外軟組織陽性患者預(yù)后更差。最初，研究認(rèn)為胃周外軟組織陽性組是腹膜轉(zhuǎn)移的一種形式。然而，兩組之間的腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率沒有顯著差異。組織學(xué)分析結(jié)果顯示，胃周外軟組織陽性與腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的可能性很低。但胃周外軟組織陽性的存在與高pN 分期有顯著相關(guān)性，提示軟組織陽性可能反映了腫瘤細(xì)胞的侵襲性擴(kuò)散[12]。

3.2 高危因素 有研究報(bào)道，軟組織陽性與pT 分期、pN 分期、pTNM 分期、腫瘤大小、位置、BorrmannⅢ型和Ⅳ型及Lauren 分型中的腸型有關(guān)，在性別、年齡或淋巴結(jié)切除范圍方面沒有顯著差異[4，20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SOX9 基因的過表達(dá)與軟組織陽性率顯著相關(guān)[5，21]。此外，胃癌患者中浸潤(rùn)性腫瘤、深侵襲性腫瘤及未分化腫瘤者軟組織陽性發(fā)生率明顯較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移以及淋巴管或血管受累患者的軟組織陽性率也明顯高于其他患者[22]。同時(shí)，Tonouchi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，軟組織陽性的數(shù)目受淋巴結(jié)數(shù)目的影響，但相鄰陽性軟組織的相互融合，加大了準(zhǔn)確計(jì)數(shù)的難度。因此，研究者將研究重點(diǎn)放在陽性軟組織的解剖學(xué)位置而不是數(shù)目上。

4 胃癌軟組織陽性患者的治療

雖然實(shí)際臨床工作中，胃癌軟組織陽性患者并不少見，但目前發(fā)布的胃癌診斷與治療指南中還未提及對(duì)軟組織陽性患者的治療建議。有早期的研究結(jié)果證實(shí)：對(duì)胃癌患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)的同時(shí)應(yīng)整塊切除相應(yīng)部位的淋巴結(jié)、軟組織、筋膜和脂肪組織，才能達(dá)到R0 切除[23]。同時(shí)，應(yīng)避免手術(shù)器械暴露在淋巴結(jié)周圍的脂肪組織中，以防止醫(yī)源性腫瘤傳播。術(shù)中用蒸餾水或抗腫瘤藥物腹腔灌洗，術(shù)后采用多學(xué)科綜合治療包括化療和腹腔灌注可降低腹腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。此外，軟組織陽性與腫瘤侵襲性密切相關(guān)，軟組織陽性是早期或局部晚期胃癌患者DFS 和OS 降低的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且軟組織陽性是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，尤其是腹膜復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)軟組織陽性的情況選擇術(shù)后全身（靜脈或動(dòng)脈內(nèi)）或局部（腹腔）化療可能是一種合理的治療方法[22]。對(duì)于局部晚期胃癌，日本將術(shù)后輔助化療作為其標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，基于病理診斷的術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層更有助于進(jìn)一步選擇最佳的治療方案[27]。

5 胃癌軟組織陽性預(yù)后評(píng)估及分期指導(dǎo)意義

許多研究者報(bào)道軟組織陽性與包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的OS 和DFS 降低有顯著相關(guān)性。有幾項(xiàng)研究探討了軟組織陽性在胃癌中的重要性，并證實(shí)軟組織陽性對(duì)胃癌的預(yù)后有重要作用[4]。在多項(xiàng)研究中，胃癌軟組織陽性患者與陰性患者相比，其生存預(yù)后較差[6，9，11]。此外，另一項(xiàng)研究顯示，軟組織陽性的數(shù)量對(duì)患者預(yù)后沒有影響。在1 250 例接受R0 胃切除術(shù)的胃癌患者中，有132 例（10.5%）觀察到軟組織陽性，其中1 個(gè)軟組織陽性的患者99例，2 個(gè)軟組織陽性的患者23 例，3 個(gè)軟組織陽性以上的患者11 例。結(jié)果顯示不同軟組織陽性數(shù)目的患者的預(yù)后沒有任何顯著差異，Kaplan-Meier 生存曲線無顯著差異[6]。

為了進(jìn)一步闡明軟組織陽性對(duì)R0 胃切除術(shù)后胃癌患者預(yù)后的影響，研究將病理分期不同的胃癌患者根據(jù)是否有軟組織陽性分為兩組，觀察兩組患者Kaplan-Meier 生存曲線的差異。結(jié)果顯示，無論病理分期如何，軟組織陽性患者預(yù)后最差，但軟組織陽性患者與T4 期軟組織陰性患者預(yù)后相似[6]。

由于對(duì)軟組織陽性準(zhǔn)確計(jì)數(shù)難度較大，研究者采用軟組織陽性的解剖學(xué)位置作為風(fēng)險(xiǎn)分層模型進(jìn)行分析。該方法顯示胃周外軟組織陽性比胃周軟組織陽性對(duì)生存結(jié)局的影響更大。該研究還證實(shí)，胃周外軟組織陽性患者的預(yù)后，無論其病理狀態(tài)如何，都與pN3b 期患者的預(yù)后相同，甚至接近M1 期患者的預(yù)后。因此，軟組織陽性可以被整合到未來的TNM 分期系統(tǒng)中，并且無論實(shí)際陽性淋巴結(jié)的數(shù)目是多少，胃周外軟組織陽性患者都應(yīng)該被歸為pN3b期。這項(xiàng)研究報(bào)道的新預(yù)后因素有助于對(duì)這些目前被低估的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，并通過提供適當(dāng)?shù)亩鄬W(xué)科治療方案來降低高風(fēng)險(xiǎn)水平，從而有助于改善患者的預(yù)后[12]。

Liang 等[4]通過分層分析，觀察軟組織陽性與陰性兩組患者的預(yù)后差異，結(jié)果顯示：軟組織陽性與否不影響pN3a 和pN3b 期患者的OS，而在pN0 和pN1 期患者中，軟組織陽性患者的OS 與pN2 期軟組織陰性患者相似，并且pN2 期和pN3a 期軟組織陽性患者之間沒有顯著的生存差異。根據(jù)分層分析的結(jié)果，研究者將軟組織陽性納入第8 版胃癌TNM分期系統(tǒng)，測(cè)試新的TNM 分期系統(tǒng)對(duì)OS 的預(yù)測(cè)能力，發(fā)現(xiàn)新的TNM 分期系統(tǒng)能更好地預(yù)測(cè)OS。這些結(jié)果表明，軟組織陽性在預(yù)測(cè)預(yù)后和確定治療策略的過程中是一個(gè)不可忽視的因素。

綜上所述，胃癌軟組織陽性很可能成為胃癌的一個(gè)重要預(yù)后因素，對(duì)胃癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)以及治療方案的決策有重要意義。由于目前對(duì)胃癌軟組織陽性的發(fā)病機(jī)制尚不明確，對(duì)其標(biāo)準(zhǔn)定義也有待完善，在臨床工作中對(duì)于軟組織陽性的檢測(cè)也受到諸多因素的影響，十分容易因?yàn)檎`診或漏診而影響治療。隨著針對(duì)軟組織陽性發(fā)病機(jī)制以及相關(guān)研究的深入，標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法以及治療方案是提高軟組織陽性患者診治效果的新希望。