陰道微環(huán)境與高危型人乳頭瘤病毒感染相關(guān)性的研究進(jìn)展

[摘要]"高危型人乳頭瘤病毒是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌的重要原因之一。研究表明高危型人乳頭瘤病毒感染與陰道微環(huán)境密切相關(guān)。陰道微環(huán)境由陰道解剖結(jié)構(gòu)、微生物群、宿主內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)共同組成。維持陰道微環(huán)境平衡對(duì)防治高危型人乳頭瘤病毒感染及宮頸癌前病變具有重要意義。本文對(duì)陰道微環(huán)境與高危型人乳頭瘤病毒感染之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為臨床高危型人乳頭瘤病毒感染及宮頸癌防治提供思路。

[關(guān)鍵詞]"陰道微環(huán)境；高危型人乳頭瘤病毒；感染；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)]"R711.7""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.11.026

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居女性腫瘤第2位[1-2]。而人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的關(guān)鍵因素。大多數(shù)HPV感染可自行清除，但少部分持續(xù)感染者可發(fā)展為宮頸癌。HPV有200多種基因型?？蓪?dǎo)致生殖器疣等良性病變的HPV為低危型HPV，高危型HPV（high"risk-HPV，HR-HPV）則與宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌相關(guān)。HR-HPV對(duì)陰道及宮頸黏膜有較強(qiáng)的親和力，其持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。研究顯示陰道微環(huán)境對(duì)HR-HPV的感染和清除有重要作用。陰道微環(huán)境由陰道解剖結(jié)構(gòu)、微生物群、宿主內(nèi)分泌及局部免疫系統(tǒng)共同組成，陰道微環(huán)境平衡是機(jī)體抵御HR-HPV感染的重要環(huán)節(jié)[3]。因此，了解陰道微環(huán)境與HR-HPV感染間的關(guān)系對(duì)宮頸癌的預(yù)防和治療具有重要意義。

1""陰道解剖結(jié)構(gòu)與HR-HPV感染的關(guān)系

女性陰道解剖結(jié)構(gòu)較為特殊，相對(duì)開(kāi)放的環(huán)境更易使其受到各種因素的影響，進(jìn)而改變陰道微環(huán)境。陰道口處于相對(duì)緊密的狀態(tài)可在一定程度上阻擋外界病原體，包括HR-HPV的直接侵入。陰道內(nèi)壁由復(fù)層鱗狀上皮覆蓋，亦具有一定的防御功能；黏膜層表面的黏液膜可保持陰道內(nèi)壁濕潤(rùn)和活力，具有一定的抗菌作用，阻止HR-HPV等病原體附著和侵入[4]。女性特有的陰道解剖結(jié)構(gòu)是導(dǎo)致HR-HPV感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2""陰道微生態(tài)失衡與HR-HPV感染的關(guān)系

2.1""菌群狀態(tài)類型

陰道內(nèi)固有的微生物群，尤其是乳酸菌對(duì)女性生殖健康具有重要作用。在陰道微生物群組中有5大群落狀態(tài)類型（community"state"type，CST）；其中4種以乳酸菌為主，包括卷曲乳桿菌（CST"Ⅰ）、加氏乳桿菌（CST"Ⅱ）、惰性乳桿菌（CST"Ⅲ）和詹氏乳桿菌（CST"Ⅴ）。CST"Ⅳ與上述4種類型不同，其特征是乳桿菌耗竭且嚴(yán)格厭氧菌比例高，與HPV持續(xù)感染存在顯著相關(guān)性[5]。Carter等[6]研究發(fā)現(xiàn)CST"Ⅰ豐度與HR-HPV持續(xù)感染呈負(fù)相關(guān)性。Liu等[7]進(jìn)行卷曲乳桿菌chen-01陰道移植，顯示可顯著降低HPV載量，提高HPV清除率，改善陰道炎癥狀態(tài)，且不會(huì)引起明顯不良反應(yīng)。HPV陽(yáng)性和HPV陰性女性比較發(fā)現(xiàn)，CST"Ⅱ在HPV陽(yáng)性患者中的檢出頻次更高，表明CST"Ⅱ可能與HPV清除有關(guān)[8]。在健康女性中，CST"Ⅰ和CST"Ⅴ是其陰道的主要微生物群；CST"Ⅲ和CST"Ⅳ通常與HR-HPV及癌前病變和浸潤(rùn)性宮頸癌的發(fā)展有關(guān)[9]。

2.2""代謝物

Borgogna等[10]發(fā)現(xiàn)HPV陽(yáng)性組與HPV陰性組在生物胺、谷胱甘肽和脂質(zhì)相關(guān)代謝物等方面存在差異。氧化應(yīng)激環(huán)境可損害機(jī)體對(duì)HR-HPV感染的正常反應(yīng)或增加疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為是HPV致癌和持續(xù)存在的潛在輔助因素。脂質(zhì)代謝異常使細(xì)胞因子失調(diào)，誘導(dǎo)基因異常表達(dá)，促進(jìn)HR-HPV感染的發(fā)生發(fā)展。此外，HPV感染導(dǎo)致相關(guān)氨基酸、肽減少及核苷酸代謝物耗竭[11]。三者數(shù)量減少均不利于乳桿菌的生長(zhǎng)和繁殖，進(jìn)而導(dǎo)致陰道pH值升高，有利于其他細(xì)菌生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致陰道菌群平衡被破壞，引發(fā)HR-HPV感染。El-Wakil等[12]研究表明HR-HPV感染組的宮頸一氧化氮代謝物水平顯著升高，這可能與HR-HPV感染和高級(jí)別異型性有關(guān)，提示一氧化氮代謝物可作為預(yù)測(cè)HR-HPV和異常細(xì)胞學(xué)變化的生物標(biāo)志物。陰道微環(huán)境中微生物代謝物還包括可使陰道保持低pH狀態(tài)的乳酸和過(guò)氧化氫，從而有效降低HR-HPV感染率。

2.3""不同類型陰道炎

陰道微生物結(jié)構(gòu)紊亂可產(chǎn)生大量有害物質(zhì)導(dǎo)致陰道微生態(tài)失衡，為病原微生物的繁殖和感染提供條件，促使細(xì)菌性陰道病（bacterial"vaginosis，BV）、外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginal"candidiasis，VVC）和滴蟲(chóng)性陰道炎（trichomonas"vaginitis，TV）等微生物感染性疾病的發(fā)生，增加HR-HPV感染風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.1""BV""BV感染者陰道中黏蛋白降解酶增加，破壞陰道局部黏膜，導(dǎo)致HR-HPV更易侵襲宿主；陰道還產(chǎn)生氨及致癌性亞硝酸鹽損傷上皮，HR-HPV具有嗜上皮特性，可進(jìn)一步增加其易感性[13]。同時(shí)以陰道加德納菌為代表的厭氧菌大量增殖，其分泌的唾液酸酶可降解陰道內(nèi)免疫球蛋白等，降低陰道微環(huán)境的防御功能，增加HR-HPV感染機(jī)會(huì)[14]。BV是HR-HPV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-17]。

2.3.2""VVC""VVC是一種由致病菌假絲酵母菌引起的外陰疾病。葉佳慧等[18]研究表明VVC是HR-HPV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。VVC感染時(shí)，假絲酵母菌變形為菌絲相，加速繁殖的假絲酵母菌合成大量侵襲性酶類，使組織通透性增加，引起炎癥反應(yīng)，破壞陰道上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使陰道菌群的穩(wěn)態(tài)及自我清潔保護(hù)作用受到影響，增加機(jī)體對(duì)HR-HPV的易感性，同時(shí)降低清除率。VVC可抑制乳酸桿菌的分泌，進(jìn)而使陰道菌群比例和pH值等發(fā)生改變，致使其他類型微生物大量繁殖而成為新的異常優(yōu)勢(shì)菌，從而增加HR-HPV感染概率[19]。

2.3.3""TV""TV是一種由陰道毛滴蟲(chóng)引起的陰道炎。目前人們對(duì)TV與HR-HPV是否有相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。劉霞等[20]回顧性分析發(fā)現(xiàn)TV與HR-HPV感染無(wú)相關(guān)性；陳鑫[21]亦認(rèn)為TV不是HR-HPV感染的危險(xiǎn)因素。但也有其他研究認(rèn)為TV與HR-HPV感染之間存在相關(guān)性[22]。毛滴蟲(chóng)可分泌多種蛋白酶和炎癥因子，刺激陰道內(nèi)炎癥反應(yīng)，破壞陰道上皮細(xì)胞，使陰道與宮頸黏膜表面受到破壞，加快HR-HPV的入侵與定植，最終發(fā)展為TV[23]。

3""宿主內(nèi)分泌

陰道局部正常內(nèi)分泌變化有助于維持陰道微環(huán)境平衡，尤其是雌激素、孕激素正常周期性變化對(duì)保持陰道微環(huán)境平衡起重要作用，影響HR-HPV的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。研究表明HR-HPV感染與雌孕激素水平呈正相關(guān)性[24]。雌激素水平升高可過(guò)度刺激陰道宮頸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，抑制凋亡，進(jìn)而促進(jìn)HR-HPV復(fù)制。此外，高雌激素水平可增加VVC的易感性，而VVC又可增加HR-HPV感染率，間接提示雌激素水平的變化可影響HR-HPV感染。高水平雌激素還可降低輔助性T細(xì)胞1、輔助性T細(xì)胞17的水平，提高輔助性T細(xì)胞2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平，導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制，增加HR-HPV感染及宮頸癌變率[25]。孕激素可促進(jìn)輔助性T細(xì)胞2的免疫應(yīng)答，抑制輔助性T細(xì)胞1應(yīng)答，抑制免疫系統(tǒng)對(duì)HR-HPV的識(shí)別和清除；同時(shí)可增強(qiáng)HPV非轉(zhuǎn)錄區(qū)的編碼活性，促進(jìn)HR-HPV復(fù)制[26]。此外，孕激素還可加快陰道上皮細(xì)胞脫落，導(dǎo)致高pH環(huán)境降，低對(duì)其他病菌的抑制，易導(dǎo)致HR-HPV感染。雌激素、孕激素可影響HR-HPV"DNA的轉(zhuǎn)錄和機(jī)體免疫功能，增加HR-HPV感染率[27]。但Fischer等[28]研究表明雌激素（雌二醇）與HR-HPV的存在和持久性呈正相關(guān)性，孕激素（黃體酮）與HR-HPV無(wú)關(guān)。綜上，人們對(duì)孕激素是否與HR-HPV有關(guān)仍存在爭(zhēng)議。

4""局部免疫與HR-HPV感染的關(guān)系

陰道局部免疫系統(tǒng)包含兩大防線。陰道局部先天性免疫是機(jī)體的第一道防線。首先，陰道黏膜和正常菌群構(gòu)成天然屏障，阻止HR-HPV入侵；其次，自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等在HR-HPV感染初期發(fā)揮作用，而HR-HPV感染可影響樹(shù)突狀細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能，限制免疫應(yīng)答；并通過(guò)改變Toll樣受體的表達(dá)，改變局部免疫微環(huán)境，有利于自身感染持續(xù)存在[29]。

適應(yīng)性免疫是機(jī)體的第二道防線。HR-HPV感染患者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群中，CD4+數(shù)量和CD4+/CD8+比值可能降低，CD8+數(shù)量升高，表明免疫功能受到抑制[30]。CD4+T細(xì)胞包括多種亞群，如輔助性T細(xì)胞1、輔助性T細(xì)胞2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。HR-HPV感染導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞1分化誘導(dǎo)因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、IL-12、腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等的產(chǎn)生受阻，從而影響輔助性T細(xì)胞1的病毒殺傷能力，并促進(jìn)輔助性T細(xì)胞2分泌抑制性細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、IL-10、IL-6等，導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2功能的失衡，不利于HR-HPV清除[31]。另外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可通過(guò)抑制T細(xì)胞的殺傷作用、抑制機(jī)體抗體產(chǎn)生等協(xié)助病毒免疫逃逸，其數(shù)量增加有助于HR-HPV逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除。

5""總結(jié)與展望

陰道的解剖結(jié)構(gòu)、微生物群、宿主內(nèi)分泌和局部免疫系統(tǒng)與HR-HPV密切相關(guān)。陰道微環(huán)境被破壞可誘發(fā)HR-HPV感染。陰道微生態(tài)平衡是預(yù)防HR-HPV感染的重要防線。重視并采取有效措施恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡對(duì)降低HR-HPV感染風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防宮頸癌等具有重要意義，可為治療提供新的思路。但觀察到兩者間關(guān)系的研究大多為門診回顧性研究，缺少前瞻性研究和動(dòng)態(tài)性觀察；且受地域、樣本量和測(cè)量方法等因素影響，部分研究結(jié)果存在差異。因此，亟需開(kāi)展更多基于大樣本量且具有動(dòng)態(tài)性的研究，以期為臨床決策提供更全面的幫助和參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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