281例藥物性肝損傷不良反應(yīng)分析

[摘要]"目的"探討藥物性肝損傷（drug-induced"liver"injury，DILI）患者的特征、懷疑藥物及轉(zhuǎn)歸，為臨床規(guī)范使用藥物、減少DILI不良反應(yīng)提供參考依據(jù)。方法"回顧性分析蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2016至2023年期間共計(jì)281例DILI不良反應(yīng)病例資料。對(duì)患者年齡、性別、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)、臨床分型、魯塞爾·烏克拉夫的因果關(guān)系評(píng)估方法（Roussel"Uclaf"causality"assessment"method，RUCAM）評(píng)分、損傷程度、聯(lián)用情況、疾病種類、懷疑藥物及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果"在篩選到的281例DILI患者中，一般藥品不良反應(yīng)（adverse"drug"reaction，ADR）83例，嚴(yán)重ADR"198例。從臨床表現(xiàn)來(lái)看，主要為皮膚鞏膜發(fā)黃、納差、乏力等；從損傷程度來(lái)看，輕度肝損傷156例，中度肝損傷121例，重度肝損傷4例；從聯(lián)用與否來(lái)看，聯(lián)合用藥164例，單一用藥117例?；颊呒膊》N類排名靠前的是腫瘤、呼吸科疾病、結(jié)核感染等。懷疑藥物中，排名前3位的藥物依次是中藥、抗腫瘤類藥、抗結(jié)核類藥，不同懷疑藥物類別與是否聯(lián)用間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。最后患者的臨床分型與有效性間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論"中藥、抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥等相對(duì)易引發(fā)DILI?；颊吒渭?xì)胞損傷類型、聯(lián)合用藥、疾病種類、基礎(chǔ)疾病等均影響DILI的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]"藥物性肝損傷；中藥；抗腫瘤藥；抗結(jié)核藥

[中圖分類號(hào)]"R969.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.11.013

Analysis"of"281"cases"of"adverse"reactions"of"drug-induced"liver"injury

FAN"Ling，"GU"Qinhua，"WU"Yan，"ZHU"Xiaojing

Department"of"Pharmacy，"Suzhou"Hospital"of"Integrated"Traditional"Chinese"and"Western"Medicine，"Suzhou"215101，"Jiangsu，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"characteristics"of"patients"with"drug-induced"liver"injury"（DILI），"suspected"drugs"and"outcomes，"and"to"provide"reference"for"clinical"standard"use"of"drugs"and"reduce"adverse"reactions"of"DILI."Methods"Retrospective"analysis"of"adverse"drug"reactions"of"281"patients"with"DILI"in"Suzhou"Hospital"of"Integrated"Traditional"Chinese"and"Western"Medicine"from"2016"to"2023."Age，"sex，"severity，"clinical"manifestations，"clinical"classification，"Roussel"Uclaf"causality"assessment"method"（RUCAM）"score，"injury"degree，"combination，"disease"type，"suspected"drugs"and"outcomes"of"patiengs"were"statistically"analyzed."Results"Among"281"patients"with"DILI，"there"were"83"general"ADRs"cases"and"198"serious"ADRs"cases."In"terms"of"clinical"manifestations，"main"manifestations"were"yellow"skin"sclera，"poor"appetite，"fatigue"and"so"on."In"terms"of"injury"degree，"156"cases"suffered"mild"liver"injury，"121"cases"suffered"moderate"liver"injury，"and"4"cases"suffered"severe"liver"injury."There"were"164"cases"of"combined"drug"use"and"117"cases"of"single"drug"use."The"top"diseases"of"patients"were"tumor，"respiratory"disease，"tuberculosis"infection"and"so"on."Among"the"suspected"drugs，"the"top"three"drugs"were"Chinese"medicine，"anti-tumor"drugs"and"anti-tuberculosis"drugs"in"order，"and"there"were"significant"differences"between"different"types"of"suspected"drugs"and"whether"they"were"used"in"combination（Plt;0.05）."There"were"significant"differences"in"clinical"classification"and"effectiveness（Plt;0.05）."Conclusion"Chinese"medicine，"anti-tumor"drugs"and"anti-tuberculosis"drugs"are"relatively"easy"to"cause"DILI."The"type"of"liver"cell"damage，"combination"of"drugs，"types"of"diseases，"and"underlying"diseases"all"affect"the"occurrence"of"DILI.

[Key"words]"Drug-induced"liver"damage;"Chinese"medicine;"Anti-tumor"drug;"Anti-tuberculosis"drug

藥物性肝損傷（drug-induced"liver"injury，DILI）嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者肝衰竭，甚至死亡[1]。DILI的發(fā)病率逐年遞增，已成為全球急性肝衰竭（acute"liver"failure，ALF）的主要病因，對(duì)乙酰氨基酚及其他藥物導(dǎo)致ALF約占50%[2]。中國(guó)的DILI年發(fā)生率至少為23.80/10萬(wàn)，且呈逐年上升趨勢(shì)[3]；研究表明全球有1100多種藥物可潛在導(dǎo)致DILI，占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%[4]。本研究回顧性分析收集到的281例DILI不良反應(yīng)病例資料，以促進(jìn)臨床醫(yī)師及藥師全面了解DILI。

1""對(duì)象與方法

1.1""研究對(duì)象

回顧性分析蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2016至2023年期間共計(jì)281例DILI不良反應(yīng)病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②魯塞爾·烏克拉夫的因果關(guān)系評(píng)估方法（Roussel"Uclaf"causality"assessment"method，RUCAM）≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全；②肝功能異常（遺傳原因所致）及因體循環(huán)淤血、休克、中毒引發(fā)多器官衰竭者。本研究經(jīng)蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員批準(zhǔn)【倫理審批號(hào)：2024倫審（倫）批第022號(hào)】。

1.2""研究方法

采用Excel表統(tǒng)計(jì)患者的姓名、性別、年齡、原患疾病、既往史、懷疑藥物、用法用量、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)與不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等。不良反應(yīng)類型判定DILI不良反應(yīng)參照美國(guó)癌癥研究所2017年發(fā)布的常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版[5]。嚴(yán)重類型：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）gt;5×正常上限（upper"limits"of"normal，ULN）；一般類型：1.5×ULN≤ALT≤5×ULN。

1.3nbsp;"肝損傷與藥物的因果關(guān)系評(píng)價(jià)

根據(jù)RUCAM評(píng)分，對(duì)每例DILI可疑藥物用藥至發(fā)病時(shí)間、停藥后ALT降低程度、合并用藥等7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。極可能類型、很可能類型、可能類型、不大可能類型對(duì)應(yīng)的分值依次為：分值gt;8分、6lt;分值≤8分、3lt;分值≤5分、1lt;分值≤3分[1]。

1.4""療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

①患者黃疸消退，癥狀消失，肝功能基本恢復(fù)至正常，被評(píng)定為治愈。②患者黃疽、腹水明顯消退，肝性腦病消失，肝功能總膽紅素（total"bilirubin，TBil）降至正常值20%以下，癥狀明顯好轉(zhuǎn)被評(píng)定為好轉(zhuǎn)。治愈和好轉(zhuǎn)兩者歸為治療有效。③癥狀、體征、肝功能無(wú)改善，被評(píng)定為治療無(wú)效。④住院期間死亡被評(píng)定為死亡。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""DILI患者基本情況與疾病分布

281例患者的平均年齡為（55.65±15.83）歲。男164例，女117例，其中83例屬于一般類型，198例屬于嚴(yán)重類型。281例患者所用藥物主要治療腫瘤、呼吸科疾病、結(jié)核感染等。見表1。

2.2""DILI患者合并基礎(chǔ)疾病情況

281例DILI患者中，合并高血壓54例，合并糖尿病41例，合并高血脂38例次；無(wú)基礎(chǔ)疾病114例，占比40.57%。

2.3""DILI懷疑藥物

中藥占比最多，代表藥物為骨康膠囊、仙靈骨葆膠囊、接骨七厘片；其次是抗腫瘤藥物，代表藥物為順鉑注射液、注射用紫杉醇、甲磺酸奧西替尼片，見表2。

2.4""DILI臨床表現(xiàn)、臨床分型和"RUCAM"評(píng)分

281例患者中，無(wú)臨床表現(xiàn)190例，有臨床表現(xiàn)91例，主要表現(xiàn)為乏力、納差、皮膚鞏膜黃染、腹部不適等。按照臨床分型，150例患者屬于肝細(xì)胞損傷型，79例屬于膽汁淤積型，混合型52例。三組間"RUCAM量表評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝22.092，P＝0.001），見表3。從損傷程度來(lái)看，156例為輕度肝損傷型，121例為中度肝損傷型，重度肝損傷型4例。

2.5""DILI患者聯(lián)合用藥情況

DILI不良反應(yīng)中單一用藥117例，聯(lián)合用藥164例"。不同懷疑藥物分類與是否聯(lián)用間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝52.024，P＝0.001），見表4。

2.6""DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸

281例DILI患者中臨床轉(zhuǎn)歸有效246例，無(wú)效35例。臨床分型與有效性間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝13.594，P＝0.001），見表5。

3""討論

性別和年齡是DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。研究表明女性胃pH值較男性高可降低肝酶活性，致血藥濃度、生物利用度及藥效時(shí)間較高；且女性較高脂肪含量可增加脂溶性藥物在體內(nèi)的分布容積及蓄積量[7]。隨著年齡的增長(zhǎng)，DILI易感風(fēng)險(xiǎn)也增加[8]。本研究腫瘤、呼吸科疾病、結(jié)核感染、心血管疾病、骨科疾病為占比較高的原發(fā)疾病。研究證實(shí)部分疾病可出現(xiàn)與DILI類似的臨床癥狀，腎炎、心肌炎也可出現(xiàn)ALT升高[9]。糖尿病及慢性肝病也是DILI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

本研究中合并基礎(chǔ)疾病患者DILI發(fā)生率偏高，且DILI患者合并基礎(chǔ)疾病中高血壓、糖尿病較多。老年患者抵抗力和耐受力均較差，又因基礎(chǔ)疾病需聯(lián)用其他藥物，DILI發(fā)生率隨之升高。由此可見基礎(chǔ)疾病對(duì)DILI的發(fā)生是危險(xiǎn)因素。慢病服用的多種藥物可構(gòu)成肝損傷，因此不能忽視基礎(chǔ)疾病史及用藥史帶來(lái)的潛在肝損傷。引起DILI的懷疑藥物主要為中草藥、抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、抗生素等[11]。本研究中致DILI的中藥代表藥物按數(shù)量排名依次為骨康膠囊、仙靈骨葆膠囊、接骨七厘片。何首烏、補(bǔ)骨脂、淫羊藿等及其成藥可引起肝損傷[1]。骨康膠囊藥味中含補(bǔ)骨脂飲片，仙林骨葆膠囊藥味含補(bǔ)骨脂飲片、淫羊藿飲片。接骨七厘片藥味中含乳香飲片和沒(méi)藥飲片。對(duì)醫(yī)生、藥師需要科普中藥如何合理使用；對(duì)主管部門需要加強(qiáng)中藥監(jiān)管；對(duì)質(zhì)控部門，需要建立中藥及其制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)模式。

抗腫瘤藥物是DILI的重要病因。本研究中使用順鉑注射液、注射用紫杉醇、甲磺酸奧西替尼片發(fā)生DILI比例排名前3位。化療藥、靶向藥均可引起肝損傷不良反應(yīng)?；熕幉涣挤磻?yīng)大，周期長(zhǎng)；大部分藥物經(jīng)肝臟代謝，化療過(guò)程中，聯(lián)合用藥居多，藥物對(duì)肝臟的毒性疊加；且腫瘤患者免疫力低下；這些均易引發(fā)急性藥物性肝損害的發(fā)生[12]。不同小分子靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生率為5%～55%[13]。

抗結(jié)核藥物也是DILI的重要病因。本研究中使用抗結(jié)核藥物發(fā)生DILI占比高的藥物依次為異煙肼片、利福平膠囊、吡嗪酰胺片。中國(guó)抗結(jié)核藥物性肝損傷占被調(diào)查DILI人群的22.0%～31.3%[14]。常用的一線抗結(jié)核藥物中，異煙肼片、利福平膠囊和吡嗪酰胺片都具有較強(qiáng)的肝毒性，也有病例報(bào)道乙胺丁醇有明顯肝毒性。

本研究結(jié)果與一些報(bào)道存在差異[15]。可能原因江蘇地區(qū)的常見病、多發(fā)病與其他地區(qū)有差別，導(dǎo)致所用藥物的頻率有偏差。多種具有潛在肝毒性藥物聯(lián)用可增加DILI發(fā)生率[16]。本研究281例DILI患者中，聯(lián)合用藥159例，單一用藥122例；不同懷疑藥物類別與是否聯(lián)用存在顯著差異。中藥、抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥物等，聯(lián)合用藥時(shí)出現(xiàn)的DILI例數(shù)較單用時(shí)多，可能與聯(lián)合用藥類別和致病藥物類別基本一致、涉及藥物品種繁多有關(guān)。研究表明多種抗結(jié)核藥聯(lián)合用藥出現(xiàn)肝損害比例可達(dá)17.2%～"25.0%，嚴(yán)重者可進(jìn)展為重癥肝炎。肝毒性的抗結(jié)核藥物有異煙肼、利福平及吡嗪酰胺等[17]。

臨床分型與好轉(zhuǎn)率存在顯著差異。肝細(xì)胞損傷型有效率最高，膽汁淤積型有效率次之，混合型有效率最低。這與肝細(xì)胞損傷型DILI用藥后出現(xiàn)類似急性肝炎發(fā)作癥狀、預(yù)后結(jié)果良好相一致。不合理使用藥物可引發(fā)DILI發(fā)生。在懷疑藥物中，中藥、抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥物居前3位。除中藥中含有致肝損傷成分，患者因疾病需要長(zhǎng)期使用這些藥物導(dǎo)致的藥物蓄積也可誘發(fā)DILI發(fā)生。醫(yī)生、藥師在用藥宣教中應(yīng)提醒長(zhǎng)期用藥的患者用藥期間定期監(jiān)測(cè)肝功能。如發(fā)現(xiàn)異常，立即停止服藥并及時(shí)就醫(yī)。

綜上，患者肝細(xì)胞損傷類型、聯(lián)合用藥、疾病種類、基礎(chǔ)疾病等都會(huì)影響DILI的發(fā)生。藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的用藥宣教，增強(qiáng)患者安全用藥意識(shí)；還應(yīng)該繼續(xù)做好DILI的培訓(xùn)工作，使醫(yī)生更深入了解DILI的嚴(yán)重性和監(jiān)測(cè)上報(bào)的重要意義，從而科學(xué)、規(guī)范用藥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–04）

（修回日期：2025–03–10）