兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物治療早產(chǎn)兒白假絲酵母菌感染的過程和藥學監(jiān)護

【關(guān)鍵詞】 超低出生體重兒；兩性霉素B膽固醇硫酸酯；假絲酵母菌；藥學監(jiān)護

中圖分類號：R519；R722.6"" 文獻標志碼：B"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.03.015

真菌感染是早產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因，尤其對于超低出生體重（extremely low birth weight， ELBW）和極低出生體重（very low birth weight， VLBW）嬰兒。其中假絲酵母菌是特別重要的醫(yī)院獲得性病原體^［1］，新生兒中侵襲性假絲酵母菌感染的總體發(fā)病率為（5～10）/100 000^［2］。新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care unit， NICU）中侵襲性假絲酵母菌感染的發(fā)病率為0.5%～2%，發(fā)病率取決于研究隊列的平均胎齡和出生體重，其中ELBW早產(chǎn)兒的感染風險最高，發(fā)病率為5%～15%^［3］。假絲酵母菌侵襲性感染需要恰當?shù)目垢腥竞椭С种委?。ELBW因其生長發(fā)育的特殊性和用藥選擇的有限性，治療過程困難?，F(xiàn)報道1例2024年6月臨床藥師參與治療的ELBW早產(chǎn)兒血流感染白假絲酵母菌的患兒，探討新生兒發(fā)生白假絲酵母菌血流感染的危險因素、治療藥物選擇、相關(guān)劑量調(diào)整及藥學監(jiān)護等方面，為該類人群的治療提供經(jīng)驗分享。

1 病例介紹

患兒，男，2024年6月15日出生，出生后1小時，因“胎齡29+5周，生后呼吸弱1小時”入院。系第2胎第1產(chǎn)（G2P1），因“母親重度子癇前期合并狼瘡性腎炎，胎兒B超提示臍動脈血流舒張末期持續(xù)性缺失”于本院婦產(chǎn)科行剖宮產(chǎn)娩出，出生體重700 g，生后呼吸弱，皮膚青紫，肌張力低，1分鐘Apgar評分為5分（皮膚、呼吸、心率、肌張力、反射各扣1分），復蘇后患兒好轉(zhuǎn)，5分鐘Apgar評分8分（呼吸、反射各扣1分）?；純耗殠Ю@頸兩圈，無胎膜早破和胎盤早剝，無胎糞吸入，羊水量中，質(zhì)清。病程中稍有口吐泡沫，呻吟，無發(fā)熱、尖叫。母親患有“狼瘡性腎炎”，給予醋酸潑尼松、阿司匹林腸溶片、硫酸羥氯喹治療。住院期間已完成足療程地塞米松促進胎肺成熟治療。初步診斷為：（1）新生兒呼吸窘迫綜合征；（2）新生兒窒息；（3）早產(chǎn)兒（孕期≥28周，＜32周）；（4）小于胎齡；（5）超低出生體重兒。

2 治療過程

入院后給予心電監(jiān)護血氧飽和度，監(jiān)測血壓、黃疸、血糖，記錄24小時尿量，給予禁食、胃腸減壓、無創(chuàng)呼吸機輔助通氣、臍靜脈置管、PICC置管等措施。血常規(guī)：WBC 4.1×109/L，PCT、CRP無異常；血生化：總膽紅素40.8 μmol/L，直接膽紅素6.7 μmol/L；胸片提示新生兒肺炎。藥物治療上予咖啡因興奮呼吸中樞，予拉氧頭孢0.02 g，q12h抗感染；肌鈣蛋白I為0.045 μg/L，加用果糖二磷酸鈉注射液0.1 g，qd營養(yǎng)心??；維生素K1預防出血；腸外營養(yǎng)治療。6月16日，患兒嘔吐淡綠色液體1 mL，腹部稍膨隆，腹壁、陰囊、陰莖及大腿根部水腫，WBC 4.1×109/L，PCT 0.85 ng/L，予胃腸減壓后嘔吐好轉(zhuǎn)，感染指標升高，遂將拉氧頭孢升級為美羅培南0.014 g，bid抗感染。6月18日患兒經(jīng)皮測膽紅素12.3 mL/dL，予藍光退黃。試喂糖水1 mL/4 h，密切觀察，無嘔吐。

6月28日，患兒出現(xiàn)反復呼吸暫停，口吐白沫，腹部稍膨隆，全身皮膚稍蒼白，無發(fā)熱，繼續(xù)予禁食、胃腸減壓。復查WBC 4.4×109/L，中性粒細胞百分比74.0%，CRP 20.4 mg/L，血紅蛋白111 g/L，鎂0.46 mmol/L?？紤]感染加重，加用氟康唑注射液0.003 g，biw，ivgtt預防真菌感染。新增診斷“新生兒低蛋白血癥”“新生兒低鎂血癥”。予輸血支持治療，緩解低蛋白血癥；予硫酸鎂0.25 g，qd，ivgtt緩解低鎂血癥。

6月30日，患兒再次出現(xiàn)呼吸暫停，血氧飽和度下降至78%，口吐白沫，反應差，立即予氣管插管，接呼吸機輔助通氣，血氧飽和度維持在93%以上，呼吸45次/min。禁食、胃腸減壓中，查體全身皮膚黏膜輕度黃染，腹軟，稍膨隆，握持反射、吸吮反射、覓食反射減弱。下午行腰椎穿刺取腦脊液化驗，潘氏試驗陽性，腦脊液氯化物110 mmol/L，蛋白質(zhì)1.21 g/L，葡萄糖2.9 mmol/L；血WBC 4.4×109/L，血紅蛋白106 g/L，CRP 127.6 mg/L，PCT 0.94 ng/mL?；純焊腥具M行性加重，中樞感染不能排除，臨床藥師建議加用萬古霉素0.014 g，q12h，ivgtt，聯(lián)合美羅培南0.018 g，q8h，ivgtt，氟康唑抗感染提醒醫(yī)生在第5劑萬古霉素使用前注意監(jiān)測萬古霉素血漿谷濃度。

7月3日，患兒氣管插管呼吸機輔助通氣中出現(xiàn)口吐白沫，腹脹較前加重，面色蒼白，禁食、胃腸減壓中。床旁攝片提示新生兒呼吸窘迫綜合征，較前有進展。實驗室檢查結(jié)果WBC 4.4×109/L，CRP 64.6 mg/L，血紅蛋白123 g/L，C萬古霉素濃度15.8 μg/mL，G試驗陽性，血培養(yǎng)：白假絲酵母菌陽性，藥敏試驗對兩性霉素B（MIC＜0.5）、5-氟胞嘧啶（MIC≤4）、氟康唑（MIC≤2）、伊曲康唑（MIC＜0.125）、伏立康唑（MIC≤0.125）均敏感，予治療量氟康唑0.006 g，qd，ivgtt抗白假絲酵母菌，靜注人免疫球蛋白（PH4）1 g，ivgtt免疫支持。7月6日患兒血培養(yǎng)持續(xù)提示白假絲酵母菌陽性，予氟康唑0.012 g，qd，ivgtt抗真菌，靜注人免疫球蛋白（PH4）2 g，ivgtt免疫支持。

7月10日，改無創(chuàng)呼吸機輔助通氣。血氧飽和度波動在正常范圍，PICC導管頭培養(yǎng)提示白假絲酵母菌陽性，予以拔除PICC導管。血培養(yǎng)22小時16分提示白假絲酵母菌陽性。WBC 11.7×109/L，中性粒細胞分類71.4%，中性粒細胞計數(shù)8.35×109/L，CRP 34.3 mg/L，血小板計數(shù)56.0×109/L，予以輸血治療。綜合判斷氟康唑抗感染效果不佳，考慮經(jīng)濟性和病原特征，臨床藥師與醫(yī)生討論后換用兩性霉素B膽固醇酯（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）抗真菌治療。臨床藥師查閱文獻建議：初次用藥進行劑量爬坡，起始劑量為1 mg/（kg·d），第2天劑量升至2 mg/（kg·d），第3天爬至治療劑量3～4 mg/（kg·d）（根據(jù)患兒耐受情況使用）。注意監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能、肝功能等。臨床醫(yī)生采納建議，患兒首次使用后未出現(xiàn)相關(guān)不良反應，劑量逐漸增至3 mg/（kg·d），qd，靜脈滴注。

7月13日，患兒WBC 7.7×109/L，CRP 16.3 mg/L，感染指標下降，提示抗感染治療有效，維持治療不變。7月15日血培養(yǎng)首次未培養(yǎng)出致病菌。監(jiān)測感染指標及生化指標，提示抗感染效果佳，無相關(guān)不良反應發(fā)生。予以糖水1 mL/3 h（鼻飼喂養(yǎng)），密切關(guān)注患兒喂養(yǎng)情況。7月16日，患兒體重為1.07 kg，糖水可耐受，改奶1 mL/3 h，鼻導管吸氧下呼吸平穩(wěn)，血氧飽和度波動在正常范圍，血培養(yǎng)陰性，其余治療不變。7月21日起改為深度水解奶喂養(yǎng)，并逐漸加量鍛煉經(jīng)口喂養(yǎng)能力。7月26日，患兒體重1.13 kg，WBC 4.5×109/L，CRP 7.7 mg/L，總膽紅素43 μmol/L，體溫正常，血培養(yǎng)連續(xù)三次陰性，深度水解奶45 mL/3 h可耐受，無腹脹腹瀉等，予以停用兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物、美羅培南等抗菌藥物。后續(xù)予以對癥及營養(yǎng)支持，于8月28日達出院標準出院。

3 討" 論

3.1 早產(chǎn)兒假絲酵母菌感染的危險因素

自然界中的假絲酵母菌有160種，能引起人類感染的有20余種。新生兒人群中最常分離出的假絲酵母菌為白假絲酵母菌，占60%～75%；其次是近平滑假絲酵母菌占20%～30%。其他假絲酵母菌還包括熱帶假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌和克柔假絲酵母菌。根據(jù)一項針對英國30家NICU的多中心監(jiān)測系統(tǒng)2005—2014年的數(shù)據(jù)，在所有培養(yǎng)陽性的遲發(fā)型新生兒膿毒癥（定義為起病時間≥出生后48小時）病例中，假絲酵母菌為致病菌的病例占4%^［4］。新生兒真菌侵襲性感染一般發(fā)生在生后2周左右，臨床特征缺乏特異性^［5］。

美國國家真菌病調(diào)查研究，前瞻性隨訪了6家NICU中的2847例嬰兒，發(fā)現(xiàn)假絲酵母菌菌血癥的獨立危險因素如下：氣管插管；入住NICU時長＞7日；胎齡＜32周；中心靜脈置管；所用胃腸外抗生素≥2種；休克；出生后5分鐘Apgar評分＜5；給予全胃腸外營養(yǎng)＞5日；僅輸注脂肪乳＞7日；使用H2受體阻滯劑。該患兒因血氧飽和度降低予氣管插管呼吸機輔助通氣；入住新生兒重癥監(jiān)護＞7日；胎齡29+5周；中心靜脈置管；胃腸外抗菌藥物有拉氧頭孢、美羅培南、萬古霉素、氟康唑等；給予全胃腸外營養(yǎng)時間＞5日?；純何ｋU因素多，是假絲酵母菌感染的超高危人群。

3.2 早產(chǎn)兒假絲酵母菌感染的預防和治療策略

早產(chǎn)兒是否需要預防使用氟康唑結(jié)論未定。氟康唑預防可以減少真菌定植或侵襲性真菌感染發(fā)生率，但應考慮各自醫(yī)療單位的發(fā)病率和病死率，以及病原耐藥性等，綜合評估后加以判斷^［6］。2021年4月英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）發(fā)布了新生兒早期感染中抗菌藥物使用指南^［7］。該指南認為，對于出生胎齡＜30周或出生體重＜1500 g的早產(chǎn)兒發(fā)生敗血癥時應預防性使用抗真菌藥物，對于不能經(jīng)腸內(nèi)給藥時，可靜脈給予氟康唑。美國感染病學會推薦針對侵襲性白念珠菌發(fā)生率＞10%的新生兒病房，對于體重＜1000 g的患兒應予以預防性使用氟康唑6周。有研究認為，氟康唑是預防侵襲性真菌感染的獨立保護因素。針對早產(chǎn)兒的臨床試驗表明，預防性使用氟康唑可降低早產(chǎn)兒發(fā)生假絲酵母菌定植和侵襲性感染的概率^［8］。給藥方法應在出生后48～72小時內(nèi)開始氟康唑治療，靜脈或腸內(nèi)給予6 mg/kg，一周2次，持續(xù)4～6周或直到不再需要靜脈置管。該患兒出生胎齡29+5周，出生體重700 g，是使用預防劑量氟康唑的目標人群。使用方法為6 mg/kg，一周2次，靜脈滴注。后患兒2次血培養(yǎng)假絲酵母菌陽性，血流感染明確，遂開啟治療策略。

對于氟康唑敏感的白假絲酵母菌菌株感染可以使用氟康唑12 mg/kg，一日一次，靜脈給藥治療?；颊吲囵B(yǎng)出白假絲酵母菌，且對兩性霉素B、氟康唑均敏感。故臨床藥師建議加大氟康唑使用劑量至治療量抗感染。氟康唑是第一代三唑類抗菌藥物，可以替代兩性霉素B用于一些敏感菌株。用藥后包括腦脊液在內(nèi)的全身組織均可達到很高的治療濃度。

除了全身使用抗菌藥物外，還應盡快移除靜脈中心置管或者導尿管等，因為這可能會成為假絲酵母菌菌灶，拔管有助于清除感染。一項回顧性研究評估了104例在新生兒重癥監(jiān)護病房接受治療的中心靜脈置管相關(guān)假絲酵母菌菌血癥新生兒，發(fā)現(xiàn)與較晚（首次血培養(yǎng)陽性后超過3日）移除中心靜脈置管相比，早期（首次血培養(yǎng)陽性后3日內(nèi)）移除縮短了假絲酵母菌菌血癥的病程（中位時間3日 vs 6日），且降低了病死率（0 vs 39%）^［9］。該患兒血培養(yǎng)白假絲酵母菌陽性后即拔除靜脈置管合理。

治療多日后患兒血培養(yǎng)仍提示假絲酵母菌陽性，效果不佳，考慮換藥。兩性霉素B是治療大多數(shù)新生兒全身性假絲酵母菌感染的首選藥物^［10］，大部分假絲酵母菌對兩性霉素B敏感，在新生兒中有效且耐受良好。所以醫(yī)生采納臨床藥師建議，給予兩性霉素B抗白假絲酵母菌?？紤]醫(yī)院藥品供應、藥品經(jīng)濟性、安全性等方面藥師建議使用兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物。使用劑量方面，藥師綜合說明書以及文獻資料^［11］，建議初始劑量為1 mg/（kg·d），第2天劑量升至2 mg/（kg·d），第3天爬至3～4 mg/（kg·d），根據(jù)患者耐受情況使用；若無改善或真菌感染惡化，劑量可增至6 mg/（kg·d）。醫(yī)生采納建議，進行劑量爬坡。

3.3 兩性霉素B膽固醇硫酸酯治療假絲酵母菌過程的藥學監(jiān)護

ABCD是兩性霉素B與膽固醇酰硫酸酯鈉按1∶1分子摩爾比形成盤狀結(jié)構(gòu)。該形式可減少兩性霉素B與人體細胞膜中膽固醇的結(jié)合，進入血液后快速被肝臟、脾臟、腎臟等具有網(wǎng)狀內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的器官攝取。這可避免腎小管損傷，從而降低兩性霉素B的腎毒性。ABCD與傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的療效相似或更優(yōu)，腎毒性更低。

ABCD需首先使用滅菌注射用水溶解，后以5%葡萄糖注射液作為溶媒稀釋至濃度為0.6 mg/mL，稀釋后的藥液須存于2～8 ℃，并于24小時內(nèi)使用，禁止冷凍，未用完的藥液必須丟棄。滴注速度控制在1 mg/（kg·h）緩慢滴注。根據(jù)體重，患兒首日使用1 mg/（kg·d），次日2 mg/（kg·d），最終爬至3 mg/（kg·d），qd使用。臨床藥師根據(jù)患兒不斷增加的體重，提醒醫(yī)生護士及時調(diào)整ABCD劑量和溶媒量。

ABCD最主要的不良反應為輸液反應，常見為發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，大部分是在首劑使用時出現(xiàn)。根據(jù)指導原則可以使用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥預處理。該患兒使用小劑量的地塞米松磷酸鈉預處理后未出現(xiàn)輸液反應。臨床藥師建議使用ABCD治療期間，需要密切監(jiān)測血鉀濃度、血肌酐水平、血細胞計數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶等，同時觀察患兒有無乏力、腹脹等低鉀癥狀?；颊呤褂闷陂g定期檢測腎功能、電解質(zhì)等，未出現(xiàn)相關(guān)不良反應。

該患兒為1例ELBW，因氣管插管、入住NICU時長＞7日、胎齡＜32周、中心靜脈置管等多重高危因素造成假絲酵母菌血流感染?；純喊纬o脈置管，先后使用氟康唑和ABCD抗真菌感染后，好轉(zhuǎn)后逐漸痊愈出院。ELBW早產(chǎn)兒救治問題是NICU面臨的重大問題，應針對高危人群采取積極預防策略。對感染明確的患兒應該進行經(jīng)驗性治療，及時根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案?？傊t(yī)生、藥師、護士組成的治療團隊應該發(fā)揮各自的優(yōu)勢，共同合作為患者提供優(yōu)質(zhì)服務。

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（編輯：潘明志）

基金項目：江蘇省醫(yī)院協(xié)會-醫(yī)院管理創(chuàng)新研究項目（JSYGY-3-2023-169）

第一作者簡介：趙迎春，女，副主任藥師，藥學碩士，研究方向：兒科臨床藥學。E-mail：972853489@qq.com

▲通信作者：劉海港。E-mail：275519857@qq.com

［本文引用格式］趙迎春，劉海港.兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物治療早產(chǎn)兒白假絲酵母菌感染的過程和藥學監(jiān)護［J］.右江醫(yī)學，2025，53（3）：280-283.