腹主動(dòng)脈瘤瘤體增長的相關(guān)性指標(biāo)研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 腹主動(dòng)脈瘤；瘤體增長；相關(guān)性指標(biāo)

中圖分類號(hào)：R543.1+6"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.03.012

腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是腹主動(dòng)脈局部永久性擴(kuò)張，當(dāng)動(dòng)脈直徑超過正常值的50%或達(dá)到30 mm時(shí)即可診斷，一旦破裂，病死率高達(dá)85%～90%^［1-2］，提示應(yīng)該加強(qiáng)對瘤體增長的監(jiān)測。研究發(fā)現(xiàn)大部分國家65歲以上男性和女性發(fā)病率分別為4%～7%和1%～2%^［3］。另外，有學(xué)者對性別、吸煙史、家族史、原發(fā)性高血壓病、高脂血癥以及慢性阻塞性肺疾病的研究，發(fā)現(xiàn)AAA增長速度和破裂風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)上漲^［4］。近年來，與AAA的相關(guān)生物標(biāo)志物研究取得了顯著進(jìn)展，尤其在AAA瘤體增長領(lǐng)域，主要包括炎癥標(biāo)志物、凝血和纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物、基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞生長因子與基因表達(dá)標(biāo)志物^［5-6］?，F(xiàn)對AAA瘤體增長相關(guān)的指標(biāo)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 炎癥標(biāo)志物

1.1 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種典型的急性期反應(yīng)蛋白，其水平可以反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度^［7］。在AAA的發(fā)病過程中，炎癥反應(yīng)是重要的發(fā)病機(jī)制之一。BRULS等^［8］發(fā)現(xiàn)瘤體直徑每年增加大于1 cm，其CRP水平相應(yīng)升高。CRP可能通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的生成，同時(shí)抑制具有抗炎作用的M2型巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)，例如腫瘤壞死因子α和白介素-1β等，可能加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷，引發(fā)動(dòng)脈瘤的擴(kuò)大和增長，甚至破裂^［9］。

1.2 髓過氧化物酶

髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是一種重要的含鐵溶酶體。有研究認(rèn)為腫瘤的增長與MPO有關(guān)，其具體的機(jī)制可能為MPO通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能來促進(jìn)腫瘤血管生成^［10-12］。MPO催化形成多種活性氧化劑，參與氧化-炎癥反應(yīng)，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是心血管疾病早期診斷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子^［13］。而AAA的形成和發(fā)展同樣與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程緊密相連，MEMON等^［14］證實(shí)了較高的MPO基線水平與較快的AAA增長速率獨(dú)立相關(guān)。MPO在腹主動(dòng)脈瘤增長中主要通過炎癥和促進(jìn)基質(zhì)降解等機(jī)制發(fā)揮作用，開發(fā)針對MPO的抑制劑或者通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的活性來控制MPO的釋放，可能為腹主動(dòng)脈瘤的治療提供新的策略。

1.3 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種多功能細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和血液造血等過程中發(fā)揮重要作用^［14］。IL-6通過促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解，從而引發(fā)主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)的破壞^［16］，促進(jìn)了AAA的形成和發(fā)展。此外，一項(xiàng)新的研究揭示了IL-12p40的缺乏與AAA的增長有關(guān)，其機(jī)制包括增強(qiáng)抗炎反應(yīng)、促進(jìn)纖維化事件、激活與ECM重塑相關(guān)的纖維蛋白溶解途徑，以及通過CCN2/MMP-2途徑的相互作用^［17］。由此看來，白細(xì)胞介素在AAA的增長中起著重要的作用，進(jìn)一步研究IL-6和IL-12p40在AAA診治中的作用可能會(huì)出現(xiàn)新的方案。

以上炎癥標(biāo)志物均揭示了AAA的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，主要包括加劇炎癥反應(yīng)和抑制抗炎作用導(dǎo)致的組織損傷、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)引起動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，都可能會(huì)對AAA瘤體的增長帶來一定的影響。

2 凝血和纖溶系統(tǒng)的相關(guān)指標(biāo)

2.1 D-二聚體

凝血和纖溶系統(tǒng)的激活與AAA的生長和穩(wěn)定性密切相關(guān)，已有研究證實(shí)較高的血漿纖維蛋白原和D-二聚體濃度可能與AAA的存在有關(guān)^［18］。D-二聚體是纖維蛋白溶解過程中產(chǎn)生的一種標(biāo)志物，在臨床上廣泛應(yīng)用于血栓性疾病的診斷、風(fēng)險(xiǎn)評估和治療監(jiān)測^［19］。FERNANDEZ等^［20］發(fā)現(xiàn)AAA患者的血漿凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（TAT）和D-二聚體水平顯著升高，且基線TAT和D-二聚體濃度與AAA直徑及體積變化獨(dú)立相關(guān)，是評估AAA增長和預(yù)后惡化的有效指標(biāo)。血漿D-二聚體水平和AAA內(nèi)膜血栓（intraluminal thrombus，ILT）體積以及AAA的大小呈正相關(guān)，D-二聚體水平的增加和基線ILT體積可能是AAA進(jìn)展的預(yù)測因子^［21］。ZAGRAPAN的研究團(tuán)隊(duì)^［22-23］確定了MPO和D-二聚體為AAA的強(qiáng)獨(dú)立相關(guān)因子，并發(fā)現(xiàn)結(jié)合MPO/D-二聚體評分在區(qū)分AAA與外周動(dòng)脈疾病（peripheral artery disease，PAD）方面表現(xiàn)出更好的診斷性能。在類似的研究中，CAI等^［24］則證實(shí)了D-二聚體是預(yù)測PAD患者發(fā)生AAA的可靠生物標(biāo)志物。

2.2 血小板膜糖蛋白Ⅵ

相關(guān)研究認(rèn)為血小板膜糖蛋白Ⅵ（glycoprotein Ⅵ，GPⅥ）對于腹主動(dòng)脈瘤的檢測和進(jìn)展至關(guān)重要?？扇苄訥PⅥ（sGPⅥ）由兩個(gè)亞單位GPⅥα和GPⅥβ通過二硫鍵結(jié)合在一起，形成GPⅥ復(fù)合物，位于血小板膜上，當(dāng)GPⅥ與膠原蛋白結(jié)合時(shí)，能夠激活血小板，觸發(fā)血小板的激活級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成^［25］。BENSON等^［26-27］發(fā)現(xiàn)GPⅥ在AAA的ILT中是富集度最高的基因之一，并且在AAA患者的血小板表面表達(dá)增加，可溶性GPⅥ的預(yù)測價(jià)值甚至超過了傳統(tǒng)的D-二聚體，其靶向GPⅥ的抗體治療在小鼠模型中有效減緩了AAA的進(jìn)展，為開發(fā)新的AAA治療策略提供了新的思路。

在腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展過程中，凝血系統(tǒng)的活化和纖溶系統(tǒng)的功能異常可能共同作用，促進(jìn)動(dòng)脈瘤的增長和破裂。以上研究表明凝血和纖溶系統(tǒng)的相關(guān)指標(biāo)與AAA增長之間存在顯著的相關(guān)性，通過深入研究凝血和纖溶系統(tǒng)的機(jī)制，以及它們與腹主動(dòng)脈瘤的關(guān)系，尋找新的生物學(xué)指標(biāo)并監(jiān)測，有助于評估腹主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展，為臨床治療提供參考。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一類鋅依賴性酶家族，它們在ECM的降解、組織重塑、細(xì)胞遷移和腫瘤生長等方面發(fā)揮著重要作用^［28］。

3.1 MMP-9

KASASHIMA等^［29］在IgG4相關(guān)腹主動(dòng)脈瘤（IgG4-AAA）的研究中，觀察到MMP-9在與淋巴濾泡有關(guān)的外膜免疫細(xì)胞中產(chǎn)生，這一現(xiàn)象被認(rèn)為是IgG4-AAA的特征性表現(xiàn)，并可能在動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張和外膜的增厚中起到關(guān)鍵作用。WIERNICKI等^［30］則發(fā)現(xiàn)當(dāng)動(dòng)脈瘤壁覆蓋的血栓厚度不超過10 mm時(shí)，氧化應(yīng)激和蛋白水解酶的表達(dá)水平顯著高于覆蓋有至少25 mm厚血栓的動(dòng)脈瘤壁，這些差異則表明氧化應(yīng)激可能通過促進(jìn)MMP-9等關(guān)鍵蛋白水解酶的表達(dá)，加劇ECM的降解，進(jìn)而在AAA的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)表明MMP-9與動(dòng)脈瘤直徑增加相關(guān)，其水平在AAA患者的循環(huán)血漿中顯著升高^［31］。

3.2 MMP-12

研究表明MMP-12可能在AAA的發(fā)展中起到保護(hù)作用^［32］。該結(jié)果與SAWADA等^［33］的研究結(jié)論一致，其進(jìn)一步闡述了MMP-12可能在AAA的發(fā)展中是通過降解ECM和釋放血管生成因子來促進(jìn)新血管的形成，以及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性和趨化因子的表達(dá)，影響腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)，進(jìn)而可能影響腫瘤的生長。此外，還有研究^［34］指出，炎癥發(fā)作時(shí)巨噬細(xì)胞分泌的MMP12可能會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，如果不加以控制，會(huì)啟動(dòng)反饋回路，導(dǎo)致AAA的進(jìn)一步發(fā)展。

以上指標(biāo)均表明MMPs與腹主動(dòng)脈瘤的增長密切相關(guān)，可深入研究其他MMPs的相關(guān)指標(biāo)，通過機(jī)制研發(fā)相關(guān)藥物抑制主動(dòng)脈壁中的MMP來阻止彈性蛋白的進(jìn)行性降解，從而減慢AAA的發(fā)展，對AAA的治療具有重要意義。

4 生長因子

生長因子在組織修復(fù)、發(fā)育、細(xì)胞增殖和細(xì)胞間通訊中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞行為。

4.1 成纖維細(xì)胞生長因子

近期有研究通過細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討了成纖維細(xì)胞生長因子18（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF18）和整合素β1在AAA生物修復(fù)中的協(xié)同作用與對瘤體發(fā)展的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)GF18和整合素β1的聯(lián)合應(yīng)用不僅提高了彈性蛋白的表達(dá)，還增強(qiáng)了平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及增殖能力，從而促進(jìn)了主動(dòng)脈的重塑并增強(qiáng)了其完整性，而這能夠限制瘤體的進(jìn)一步增大，甚至在一定程度上促進(jìn)瘤體的穩(wěn)定^［35］。相關(guān)研究表明FGF21在血管緊張素-Ⅱ誘導(dǎo)的主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和AAA小鼠模型中表達(dá)顯著升高，提示其可能在瘤體增長中起促進(jìn)作用^［36］。FGF21的缺失能顯著減輕腹主動(dòng)脈的擴(kuò)張，這一現(xiàn)象與自噬過程和PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。TANG等^［37］則發(fā)現(xiàn)AAA患者的血漿FGF21與AAA的直徑呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了FGF21在AAA增長中的潛在作用。

4.2 轉(zhuǎn)化生長因子

相關(guān)研究表明，通過局部應(yīng)用彈性酶并系統(tǒng)性中和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β），發(fā)現(xiàn)TGF-β的阻斷顯著增加了M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物精氨酸酶1（ARG1）的基因和蛋白表達(dá)，這種表達(dá)在小鼠模型中與瘤體的擴(kuò)張程度呈正相關(guān)，而在血管外膜中，人類AAA組織中ARG1的蛋白表達(dá)也較正常組織顯著增加，表明TGF-β的阻斷可能通過促進(jìn)ARG1的表達(dá)對AAA的增長和進(jìn)展有重要影響^［38］。

4.3 血管內(nèi)皮生長因子

有研究^［39］提出，血管內(nèi)皮生長因子-A（vascular endothelial growth factor，VEGF-A）及其受體在實(shí)驗(yàn)性AAA的形成中發(fā)揮著重要作用，其通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來增加血管通透性，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁的炎癥和退化。同時(shí)，VEGF-A還參與調(diào)節(jié)MMPs的活性，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的不穩(wěn)定從而影響AAA的進(jìn)展，這均表明VEGF對AAA瘤體增長有著顯著的影響。XIAO等^［40］則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了VEGF-A的表達(dá)是受到IL-17A表達(dá)的影響，IL-17A可能通過JAK2/STAT3信號(hào)通路上調(diào)VEGF表達(dá)，從而放大炎癥反應(yīng)、加劇新生血管生成，并加速AAA的進(jìn)展。

以上研究說明，生長因子在AAA的發(fā)展中可能具有雙重作用，既可以促進(jìn)瘤體的穩(wěn)定和修復(fù)，也可能促進(jìn)瘤體的增長。因此，未來的研究需要更深入地探索不同生長因子在AAA發(fā)展中的確切作用機(jī)制。針對特定生長因子的靶向治療可能為AAA提供新的治療策略。例如，抑制FGF21的活性或調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路可能有助于控制瘤體的增長。

5 基因表達(dá)標(biāo)志物

5.1 微小RNA

在眾多的基因表達(dá)標(biāo)志物中，微小RNA（microRNA，miRNA）在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用，包括細(xì)胞增殖、凋亡、代謝、細(xì)胞分化、信號(hào)傳導(dǎo)以及癌變等^［41］。最新研究^［42］表明，共有6條信號(hào)通路（NF-κB信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路和P53/P21信號(hào)通路）和19個(gè)miRNA通過靶向多種必需分子與腹主動(dòng)脈瘤的生物學(xué)特性密切相關(guān)。其中，miRNA通過調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖和表型變化、血管炎癥和內(nèi)皮功能以及細(xì)胞外基質(zhì)重塑來調(diào)節(jié)腹主動(dòng)脈瘤的形成、進(jìn)展和破裂。如miR-106a在AAA患者的血漿外泌體中表達(dá)上調(diào)，并可能通過直接靶向其3'-UTR區(qū)域，降低基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2的表達(dá)，從而促進(jìn)MMPs的產(chǎn)生，加速細(xì)胞外基質(zhì)的降解。在體外實(shí)驗(yàn)中，miR-106a的過表達(dá)則是抑制了血管平滑肌細(xì)胞的活力并促進(jìn)細(xì)胞凋亡^［43］。因此，miR-106a通過調(diào)節(jié)與血管壁結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的多個(gè)分子及細(xì)胞過程，可能在AAA的發(fā)展和瘤體增長中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

5.2 轉(zhuǎn)錄因子

在基因表達(dá)的過程中，轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TCF）可以結(jié)合到基因附近的DNA序列上，通過促進(jìn)或阻礙RNA聚合酶與啟動(dòng)子的相互作用，來激活或抑制基因的表達(dá)，對于腫瘤發(fā)展具有調(diào)控作用^［44］。研究發(fā)現(xiàn)，在AAA組織中TCF3的表達(dá)水平較低，而過表達(dá)TCF3則能夠抑制MMPs和炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，從而抑制AAA瘤體的發(fā)展。降低TCF3的表達(dá)則促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化及MMPs和炎癥因子的表達(dá)，從而推動(dòng)AAA的發(fā)展。此外，研究還發(fā)現(xiàn)TCF3能夠通過轉(zhuǎn)錄激活miR-143-5p的表達(dá)，miR-143-5p進(jìn)一步抑制下游趨化因子CCL20的表達(dá)，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，從而對AAA進(jìn)行抑制^［45］。如果能夠進(jìn)一步研究TCF3的表達(dá)過程，研發(fā)出能夠調(diào)節(jié)TCF3表達(dá)的藥物，可為減緩AAA的發(fā)展提供新的治療靶點(diǎn)。

6 小結(jié)與展望

本文深入分析了腹主動(dòng)脈瘤增長過程中涉及的多種生物標(biāo)志物及其潛在的治療靶點(diǎn)。研究揭示了CRP、MPO、IL等炎癥標(biāo)志物，D-二聚體、GPⅥ等凝血與纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物，MMPs、FGF21、VEGF-A等生長因子，以及miRNA、TCF等在AAA發(fā)展中的關(guān)鍵作用。其中，炎癥在AAA形成過程中起著核心作用，JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活與VEGF-A的上調(diào)密切相關(guān)，這可能促進(jìn)了炎癥反應(yīng)和血管新生。此外，miR-106a和TCF3在調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞行為和巨噬細(xì)胞極化中的作用，為AAA的非手術(shù)治療提供了新的視角。

然而，本綜述亦存在若干局限性。首先，AAA的病理機(jī)制復(fù)雜，涉及的生物標(biāo)志物種類繁多，不同研究結(jié)果間可能存在差異，這增加了對特定標(biāo)志物作用機(jī)制解釋的復(fù)雜性。其次，許多生物標(biāo)志物的分析依賴于特定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和患者群體，這可能限制了研究結(jié)果的普適性。此外，盡管已經(jīng)識(shí)別了一些潛在的治療靶點(diǎn)，但它們在臨床實(shí)踐中的有效性和安全性仍需通過大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

未來的研究應(yīng)考慮以下方向：（1）對現(xiàn)有生物標(biāo)志物進(jìn)行更廣泛的臨床驗(yàn)證，以確保其在不同人群和環(huán)境中的可靠性；（2）探索生物標(biāo)志物之間的相互作用及其與AAA發(fā)展的相關(guān)性，特別是性別和環(huán)境因素如何影響這些標(biāo)志物；（3）開展多中心、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以評估潛在治療策略的有效性和安全性；（4）利用生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)方法，深入理解AAA發(fā)展的分子機(jī)制；（5）開發(fā)新的非侵入性檢測方法，以便早期診斷和實(shí)時(shí)監(jiān)測AAA的進(jìn)展。

參 考 文 獻(xiàn)

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（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（82360259）

第一作者簡介：黃柄樺，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：胸心外科基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：1015323824@qq.com

▲通信作者：羅世官。E-mail：luoshiguan2009@sina.com

［本文引用格式］黃柄樺，羅世官，羅起勝.腹主動(dòng)脈瘤瘤體增長的相關(guān)性指標(biāo)研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2025，53（3）：262-267.