芍藥苷對糖尿病肝損傷GK大鼠模型的機制研究

摘 要：探討芍藥苷（PF）對糖尿病肝損傷（DLI）大鼠的保護機制。選擇GK大鼠作為糖尿病動物模型，將GK大鼠隨機分成3組：模型組、低劑量芍藥苷組和高劑量芍藥苷組，選用周齡相同的Wistar大鼠作為對照組。實驗過程中，對于芍藥苷組大鼠，均按照不同亞組藥物劑量設置情況，稱取相應劑量的芍藥苷，充分溶于生理鹽水中，并每日對大鼠進行灌胃。通過實驗發(fā)現(xiàn)芍藥苷可改善糖尿病肝損傷GK大鼠肝功能，相關作用機制與減輕肝臟炎癥反應有關。

關鍵詞：芍藥苷；糖尿??；肝損傷；GK大鼠；機制

近年來，隨著糖尿病患者數(shù)量的劇增，與其相關的并發(fā)癥也不斷增加。肝損傷是其常見并發(fā)癥之一，會嚴重影響患者肝功能。芍藥苷是一種源于傳統(tǒng)中藥的活性成分，近年來在醫(yī)學領域得到了廣泛的關注。其具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等重要的藥理作用，為眾多疾病的治療提供了新的思路。芍藥苷（Paeoniflorin，PF）作為一種單萜苷，是從芍藥根莖中提取的重要成分。其化學結構獨特，具有多種生物活性。近年來，隨著人們對天然藥物的研究深入，芍藥苷因其廣泛的治療功能而備受關注。芍藥苷具有一定的肝臟保護作用，能夠通過抑制肝臟星狀細胞的活化及膠原的合成，從而減輕肝臟纖維化，保護肝臟結構，其抗炎和抗氧化作用，可以有效地預防非酒精性脂肪肝的發(fā)生。芍藥苷還可以通過抑制多種炎癥因子的釋放，有效地減輕炎癥反應，其抗炎作用對于預防和治療肝炎、脂肪肝等具有積極意義。在肝臟疾病的治療中，免疫調(diào)節(jié)有助于恢復肝臟的正常功能，芍藥苷能通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能，增強機體的抗病能力。此外，芍藥苷還可以通過抑制肝癌的細胞增殖，促進癌細胞的凋亡，為肝癌的治療提供新的方向。然而，芍藥苷對2型糖尿病肝損傷（Diabetic liver injury，DLI）保護作用相關的研究和報道還較少。GK大鼠模型是一種非肥胖型Ⅱ型糖尿病模型，其特點在于自發(fā)性地出現(xiàn)高血糖、胰島素抵抗和糖耐量異常等糖尿病特征。該模型的基因背景與亞洲人群較為接近，因此被認為是研究亞洲人群Ⅱ型糖尿病的理想模型。GK大鼠的生理病理特征與人類Ⅱ型糖尿病具有很高的相似性，這使得它在糖尿病及其并發(fā)癥的研究中具有極高的價值?；诖耍狙芯窟x擇GK大鼠作為糖尿病動物模型，分析芍藥苷對糖尿病肝損傷GK大鼠模型的機制，為芍藥苷治療DLI提供新的研究思路和藥物靶點。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

GK大鼠（12周齡）、Wistar大鼠（12周齡），高脂飼料和標準顆粒飼料喂養(yǎng)，雄性，SPF級，健康狀況良好，體重280±20 g。實驗期間動物自由飲水、進食。

1.2 實驗儀器、藥品與試劑

芍藥苷、血糖測試儀、ALT試劑盒、AST試劑盒、TG試劑盒、TC試劑盒、FFA 試劑盒。

1.3 實驗方法

按隨機數(shù)字表法分成4組，每組12只：對照組（Control組）、模型組（DLI組） 、低劑量芍藥苷組（DLI+L-PF組）、高劑量芍藥苷組（DLI+H-PF組）。GK大鼠（12周齡）高脂飼養(yǎng)，空腹血糖均大于7.1 mmoL/L，然后隨機分成3組：模型組（DLI組），低劑量芍藥苷組（DLI+L-PF組：40 mg/kg/d），高劑量芍藥苷組（DLI+H-PF組：80 mg/kg/d），選用周齡相同的Wistar大鼠作為對照組（Control組）。Control組、DLI組灌胃生理鹽水持續(xù)8周，芍藥苷組（DLI+L-PF組和DLI+H-PF組）灌胃芍藥苷持續(xù)8周。

1.4 標本采集

分別取各組尾尖血，檢測血糖、ALT和AST、TC、TG、FFA水平。并對各組炎癥反應相關因子，包括IL-1β、IL-18、TNF-α水平進行檢測。

1.5 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)處理統(tǒng)一使用SPSS26.00，按照數(shù)據(jù)類型進行分類處理，計量資料以（）形式描述，采用t檢驗。差異存在統(tǒng)計學意義的標準為P＜0.05。

2 結果

2.1 各組血糖水平檢測結果比較

與Control組比較，DLI組和DLI+L-PF組大鼠空腹血糖水平升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。經(jīng)芍藥苷保護后，與DLI組比較，DLI+L-PF組、DLI+H-PF組大鼠空腹血糖水平均下降（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 各組肝功能相關指標檢測結果比較

與Control組比較，各組大鼠血清ALT、AST、TC、TG、FFA水平均顯著升高（P＜0.05）；與DLI組比較，DLI+L-PF組、DLI+H-PF組大鼠血清ALT、AST、TC、TG、FFA水平均有恢復（P＜0.05），其中DLI+H-PF組大鼠各指標恢復更明顯。詳見表2。

2.3 各組炎癥反應相關因子水平檢測結果比較

與Control組比較，DLI組和DLI+L-PF組大鼠炎癥反應相關因子水平升高（P＜0.05），DLI+H-PF組大鼠IL-1β水平升高（P＜0.05）。與DLI組比較，經(jīng)芍藥苷保護的兩組，大鼠炎癥反應相關因子水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

3 討論

糖尿病性肝損傷是糖尿病患者面臨的嚴重健康威脅之一，它是一種與肝細胞功能失調(diào)密切相關的慢性炎癥性疾病^[1]，其表現(xiàn)為長期的糖尿病史及高血糖狀態(tài)，會引發(fā)葡萄糖、甘油等物質(zhì)的代謝障礙，引起胰島素和糖皮質(zhì)等激素的異常分泌，從而加重肝臟的負擔。在代謝過程中，由于能量生成和物質(zhì)代謝異常引發(fā)的一系列炎癥反應，不僅會導致肝細胞的損傷，還可能加重疾病的進展，形成惡性循環(huán)。糖尿病患者初期肝損傷往往無明顯的癥狀表現(xiàn)，隨著病情的惡化才逐漸出現(xiàn)疲勞、食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀。隨著病情的進一步發(fā)展，患者可能出現(xiàn)黃疸、腹水等肝功能異常的表現(xiàn)。若病情未得到及時控制，則可能會導致如肝硬化、肝衰竭等更嚴重的并發(fā)癥。糖尿病性肝損傷的診斷，通常需結合患者的病史、肝功能檢查和影像學檢查、臨床表現(xiàn)等進行綜合分析。針對糖尿病性肝損傷的治療，首先應控制好血糖水平，保持穩(wěn)定的血糖狀態(tài)，其次需控制炎癥反應，保護肝功能，對于嚴重的并發(fā)癥如肝硬化、肝衰竭等，則需采取更積極的治療措施。

GK大鼠模型是一種在科研領域廣泛應用的動物模型，因其與典型亞洲Ⅱ型糖尿病患者具有十分近似的生理病理特征，而在糖尿病及其并發(fā)癥的研究中發(fā)揮著重要作用。在糖尿病GK大鼠模型中，除了高血糖等典型的糖尿病癥狀外，還存在一定的肝臟并發(fā)癥，如肝臟脂質(zhì)積累增加，導致脂肪肝的形成；肝功能發(fā)生異常變化，引起轉氨酶等指標的升高；肝臟炎癥細胞的浸潤，肝細胞在高糖刺激下釋放活性炎性細胞因子，進一步加重肝臟的損傷。芍藥苷，又稱芍藥醇苷，是一種從芍藥植物中提取的生物活性成分，因其具有多個羥基和糖基團的獨特化學結構，使得它具有較好的水溶性和生物相容性，較低的毒性和良好的穩(wěn)定性，這使得它成為一種理想的天然藥物候選成分，在多種疾病的治療和預防中展示出了潛在的應用價值，已經(jīng)在醫(yī)學領域逐漸受到了廣泛的關注^[2]。芍藥苷通過多種途徑發(fā)揮包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化^[3]等藥理作用，如通過有效地抑制前列腺素、白三烯等多種炎癥介質(zhì)，從而在多種炎癥性疾病的治療中表現(xiàn)出顯著的療效；通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能而增強機體的免疫力，同時也能抑制異常的免疫反應，為自身免疫性疾病的治療提供了新的可能；其抗氧化能力表現(xiàn)在能夠清除體內(nèi)的自由基，減輕氧化應激對機體的損傷。芍藥苷以其獨特的化學結構和生物活性，在醫(yī)學領域展現(xiàn)出了廣泛的應用前景，這些特性使得芍藥苷在多種疾病的治療中均有一定的療效表現(xiàn)，如在心血管疾病的預防和治療中，它能擴張血管、降低血壓、抑制血小板聚集，防止血栓的形成，此外，芍藥苷還能改善心肌缺血，對心臟有一定的保護作用。芍藥苷能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能，對神經(jīng)衰弱、抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有一定的治療效果。由于芍藥苷具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此對自身免疫性疾病如風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等也有一定的治療效果。經(jīng)各組對比研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷底高劑量保護組平均ALT、AST、TC、TG、FFA水平均顯著低于DLI組，該結果表明，芍藥苷干預后ALT和AST、TC、TG、FFA水平均顯著下降，提示芍藥苷可以改善糖尿病肝損傷大鼠的肝功能，具有一定的肝功能保護作用。 同時，研究結果還顯示，比較飼養(yǎng)8周各組血糖水平差異有統(tǒng)計學意義，該結果證明，芍藥苷可以通過降低血糖來保護2型糖尿病性肝損傷。此次研究結果還顯示，芍藥苷各組平均IL-1β、IL-18、TNF-α水平均顯著低于DLI組，即證明，芍藥苷能夠下調(diào)糖尿病肝損傷大鼠肝臟組織IL-1β、IL-18和TNF-α水平，表明芍藥苷對GK大鼠糖尿病型肝損傷具有抗炎作用。分析相關原因，可能是因為芍藥苷具有一定的抗炎作用；分析相關作用機制，芍藥苷能夠減少糖尿病大鼠肝臟的炎癥細胞浸潤，降低炎癥因子的釋放，從而抑制肝臟的炎癥反應^[4]。此外，芍藥苷還能夠減少肝臟中脂質(zhì)的積累，抑制肝臟的炎癥反應，改善肝臟的脂肪代謝，進一步減輕肝臟的損傷。其次，芍藥苷能夠逆轉肝臟的病理變化，改善肝臟的微環(huán)境，為肝細胞的修復和再生提供有利的條件。糖尿病大鼠的肝臟常常會出現(xiàn)炎癥細胞的浸潤和炎癥因子的釋放，表現(xiàn)為炎癥反應。這些炎癥反應會進一步加重肝臟的損傷，導致肝功能異常。芍藥苷通過抑制炎癥相關信號通路的活化，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，從而顯著地減輕糖尿病大鼠肝臟的炎癥反應。糖尿病大鼠的肝臟常常會出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，使得脂質(zhì)在肝臟中積累，進一步加重肝臟的損傷，導致脂肪肝等疾病的發(fā)生。芍藥苷能通過促進脂肪的氧化分解和脂肪酸的β-氧化，減少脂肪在肝臟中的合成和積累，從而改善肝臟的脂肪代謝紊亂；它還能夠逆轉肝臟的病理改變，通過減輕肝細胞的損傷，促進肝細胞的修復和再生，改善肝臟的微環(huán)境。此外，芍藥苷還能夠促進肝內(nèi)血管的生成和擴張，增加肝臟的血流量，改善肝臟的缺氧狀態(tài)，進一步促進肝細胞的修復和再生^[5]。總之，芍藥苷作為一種具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用的天然植物活性成分，在糖尿病性肝損傷的治療中，通過抑制肝臟的炎癥反應、改善肝臟的脂肪代謝、促進肝細胞的修復和再生等途徑，表現(xiàn)出了一定的保護作用，說明芍藥苷能夠有效的保護肝臟免受損傷，改善肝功能。隨著對芍藥苷藥理作用的進一步研究，相信其在臨床上的應用將會越來越廣泛。

結語

綜上所述，通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可改善糖尿病型肝損傷GK大鼠的肝功能，相關作用機制與減輕肝臟炎癥反應有關。

參考文獻：

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收稿時間：2025-02-24

作者簡介：王露蓉（1988—），女，碩士，講師。研究方向：中藥單體研究及醫(yī)學教育。