海參多肽的生物活性及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

通信作者簡介：教授，博士生導(dǎo)師，廣東醫(yī)科大學(xué)生物學(xué)學(xué)科帶頭人，廣東醫(yī)科大學(xué)生物多肽與蛋白質(zhì)研究應(yīng)用重點實驗室主任。研究方向為生物化學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)，研究領(lǐng)域為生物化學(xué)與分子生物學(xué)、天然藥物生化藥理研究。學(xué)術(shù)兼職：中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)教學(xué)委員會委員，廣東省生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會理事，廣東省醫(yī)學(xué)教育協(xié)會生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)委員會副主任委員。國家自然科學(xué)基金項目評審專家，廣東、江蘇、江西和四川省科技項目評審專家，廣東省職稱評審專家，國務(wù)院學(xué)位委員會學(xué)位論文評審專家。近5年主持國家自然科學(xué)基金面上項目1項，省部級課題1項，廳局級課題3項，發(fā)表SCI論文15篇。獲國家發(fā)明專利10項，國際發(fā)明專利3項，廣東醫(yī)學(xué)科技獎1項。E-mail： zhanghaitao@gdmu.edu.cn。

【摘要】 海參多肽因其獨特的結(jié)構(gòu)和多樣的生物活性，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療潛力方面引起廣泛關(guān)注。研究表明，海參多肽具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等生物活性，可有效減輕神經(jīng)炎癥及氧化應(yīng)激對神經(jīng)細(xì)胞的損傷，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元。近年來，海參多肽在阿爾茨海默病、帕金森病及腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制成為研究熱點。研究結(jié)果顯示，海參多肽可通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平和促進(jìn)神經(jīng)再生等途徑對神經(jīng)退行性病變產(chǎn)生積極影響。然而，目前相關(guān)研究多集中于體外和動物實驗階段，臨床研究證據(jù)相對不足，仍需進(jìn)一步探索其安全性和有效性。文章綜述了海參多肽的主要生物活性及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病應(yīng)用的最新進(jìn)展，為其后續(xù)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】 海參多肽；生物活性；神經(jīng)保護(hù)；抗氧化；神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Research progress on the biological activity of sea cucumber polypeptides and their application in

neurological diseases

GONG Zheng1，2， YU Huajun1，2， ZHANG Haitao1

（1. Department of Biochemistry and Molecular Biology， Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China；

2. Experimental Animal Center of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China）

Corresponding author： ZHANG Haitao， E-mail： zhanghaitao@gdmu.edu.cn

【Abstract】 Sea cucumber polypeptides have garnered significant attention in the treatment of neurological diseases due to their unique structure and diverse biological activities. Recent studies have shown that sea cucumber polypeptides possess biological activities such as antioxidant， anti-inflammatory， and immune modulation， effectively reducing neural inflammation and oxidative stress on nerve cells， thereby protecting neurons. Specifically， the mechanisms by which sea cucumber polypeptides act in neurological diseases， including Alzheimer’s disease， Parkinson’s disease， and stroke， have become focal points of research in recent years. These polypeptides can positively impact neurodegenerative changes by suppressing inflammatory responses， modulating neurotransmitter levels， and promoting neuroregeneration. Despite promising findings， current studies are mainly focused on in vitro and animal experiments， with relatively limited clinical research evidence； thus， further exploration of their safety and efficacy is required. This paper reviews the primary biological activities of sea cucumber polypeptides and their recent advancements in applications to neurological diseases， providing references for future research and clinical application.

【Key words】 Sea cucumber polypeptides； Biological activity； Neuroprotection； Antioxidant； Neurological diseases

海參多肽因其多樣的生物活性，在食品和醫(yī)藥領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。海參作為富含多肽、皂苷和多糖等活性成分的海洋生物，近年來因其獨特的生物活性備受關(guān)注。研究表明，海參多肽具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等作用，特別在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治中具有應(yīng)用潛力［1-2］。海參多肽因其小分子量（分子量lt; 2 kDa）具備良好的滲透性和生物利用度，易于被人體吸收，進(jìn)一步提升了其在功能性食品和藥物開發(fā)中的潛力［3］。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等病理過程。海參多肽通過清除自由基及增強(qiáng)抗氧化酶活性減少氧化損傷，保護(hù)神經(jīng)元，降低神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷［4］。此外，海參多肽還能通過抑制促炎因子和上調(diào)抗炎因子緩解神經(jīng)炎癥［5］。這些機(jī)制為海參肽在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。盡管已有研究驗證了其潛力，但其具體機(jī)制、最優(yōu)劑量和安全性仍需進(jìn)一步探究。本文系統(tǒng)總結(jié)了海參多肽的生物活性及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展，重點討論了其抗氧化、抗炎和抗細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制，旨在為未來海參多肽在臨床的應(yīng)用提供參考。

1 海參多肽的來源

1.1 海參品種

不同海參品種因其遺傳背景和生態(tài)環(huán)境的差異，在多肽種類和含量上存在明顯區(qū)別，例如東亞常見的仿刺參（Apostichopus japonicus）體內(nèi)含有豐富的神經(jīng)肽和抗氧化肽［6］。此外，尖塔海參（Holothuria spinifera）作為另一研究熱點，其通過酶解工藝分離出的β分泌酶（β-secretase）抑制多肽已顯示出在神經(jīng)退行性疾病治療的潛在價值［7］。北歐海參（Parastichopus tremulus）的多肽通過自組裝形成功能性水凝膠［8］，也為生物醫(yī)用材料的開發(fā)提供了新思路。

1.2 組織來源

海參多肽的提取不僅依賴于品種，其組織部位也對所含多肽的種類與活性具有決定性影響。海參體壁作為主要的結(jié)構(gòu)組織，富含膠原蛋白及其他功能蛋白。Sun等［9］研究發(fā)現(xiàn)，從刺參體壁中分離純化出的多肽發(fā)揮傷口愈合作用。海參的腸道中含有獨特的多肽成分，其在調(diào)節(jié)腸道屏障和促進(jìn)組織修復(fù)方面顯示出獨特作用［10-11］。此外，海參生殖組織也被證明是多肽的重要來源［12-13］。還有部分研究關(guān)注海參生殖腺中活性多肽的提取［14］。不同品種海參中不同組織所含的多肽在氨基酸組成、序列及三維結(jié)構(gòu)上各具特色，這種多樣性為其在醫(yī)藥、營養(yǎng)及功能食品中的應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。

2 海參多肽的生物活性

海參多肽作為富含活性成分的生物資源，展現(xiàn)出多種生理功能和應(yīng)用潛力。通過酶解海參膠原蛋白得到的多肽，具備良好的安全性和獨特的生物活性。研究表明，這些活性肽具有抗氧化、降血壓、降尿酸、金屬螯合、神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)傷口愈合、抗腫瘤、抗疲勞、降血糖、促進(jìn)骨骼健康、增強(qiáng)膠原蛋白合成、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等多種作用［2］。海參作為蛋白質(zhì)豐富的活性肽來源，在功能性食品、醫(yī)藥和護(hù)膚品等領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。

2.1 海參多肽的抗氧化作用

氧化代謝是人體能量供給和細(xì)胞存活的基礎(chǔ)。在能量代謝中會產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），正常生理條件下，ROS通過抗氧化酶系統(tǒng)維持動態(tài)平衡，對生理功能無不良影響。然而，當(dāng)平衡被打破，過量ROS會導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引發(fā)蛋白質(zhì)修飾、DNA損傷及細(xì)胞信號紊亂等生理功能障礙。海參多肽的抗氧化活性主要通過清除自由基和提升抗氧化酶活性，減輕細(xì)胞氧化損傷來實現(xiàn)［15-16］。研究表明，海參肽不僅可在體外清除1， 1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基，還能有效減少細(xì)胞內(nèi)ROS積累，降低氧化應(yīng)激損傷［17］。此外，海參肽通過上調(diào)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化防御能力［18］。在機(jī)制上，海參多肽的抗氧化作用與核因子NF-E2相關(guān)因子（nuclear factor erythroid 2-related factor2，Nrf2）/

抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant reaction element，ARE）

信號通路的激活密切相關(guān)。Nrf2/ARE是關(guān)鍵的抗氧化應(yīng)激途徑，海參多肽通過上調(diào)Nrf2表達(dá)，激活血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）等抗氧化基因，減少細(xì)胞氧化損傷［19］。Nrf2通路還提升了細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性，抑制過氧化物生成，對預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要意義。例如特定海參肽在神經(jīng)細(xì)胞中表現(xiàn)出顯著的抗氧化作用，減少氧化損傷并提高細(xì)胞存活率，展現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)劑的潛力［18］。海參多肽通過自由基清除、抗氧化酶調(diào)節(jié)及Nrf2/ARE信號通路的激活，能夠有效減輕氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷，這一特性為抗氧化治療提供了新的潛在途徑。

2.2 海參多肽的降壓作用

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）是高血壓治療的重要靶點，而海參多肽中的ACE抑制肽因其顯著的降壓活性備受關(guān)注。ACE抑制劑通過阻斷血管緊張素Ⅱ的生成來降低血壓，海參肽在此方面展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗高血壓特性。研究表明，從海參提取的多肽具有較強(qiáng)的ACE抑制活性，主要通過結(jié)合ACE活性位點，阻止血管緊張素生成，從而達(dá)到降壓效果［20-21］。這些多肽的活性主要由其氨基酸序列、疏水性及電荷分布決定，尤其是某些氨基酸殘基（如丙氨酸、賴氨酸和谷氨酸）在與ACE活性位點結(jié)合中發(fā)揮關(guān)鍵作用［22］。具體研究顯示，從海參提取的ACE抑制多肽（如NAPHMR和PNVA）表現(xiàn)出顯著的ACE抑制效果，且IC50值較低，顯示其高生物活性［23］。這些多肽通過氫鍵和靜電作用與ACE活性中心形成穩(wěn)定結(jié)合，從而抑制其活性。此外，分子模擬研究進(jìn)一步驗證了這些多肽在ACE抑制中的分子機(jī)制，表明其可作為潛在降壓劑應(yīng)用于功能性食品和醫(yī)藥領(lǐng)域［24］。海參多肽通過有效抑制ACE顯著降低血壓，深入研究其結(jié)構(gòu)特性與活性機(jī)制，可為降壓功能性食品和藥物的開發(fā)提供了重要支持。以上研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步拓展了海洋生物活性肽的應(yīng)用前景，為高血壓的非藥物干預(yù)提供了新的可能性。

2.3 海參多肽的神經(jīng)保護(hù)作用

隨著全球人口老齡化，認(rèn)知能力下降和記憶力減退相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率不斷增加，海參多肽因其顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，特別是在緩解神經(jīng)退行性疾病方面的作用而備受關(guān)注。研究表明，海參多肽通過改善抗氧化狀態(tài)、增強(qiáng)神經(jīng)元存活及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。例如，特定海參多肽可通過調(diào)控去乙?；?（sirtuin 3，Sirt3）/

SOD/ROS信號通路，降低神經(jīng)細(xì)胞中ROS水平，減少氧化損傷，進(jìn)而提高神經(jīng)細(xì)胞活力［25］。此外，海參多肽還能提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和功能維持［26］。在AD等神經(jīng)退行性疾病模型中，海參多肽展現(xiàn)出顯著的改善效果。研究顯示，海參多肽通過調(diào)控膽堿能系統(tǒng)，減少神經(jīng)元損傷，并在動物實驗中顯著改善記憶與學(xué)習(xí)能力［27］。分子模擬分析還表明，海參多肽與膽堿酯酶具有較強(qiáng)結(jié)合活性，可有效抑制其活性，保護(hù)神經(jīng)元免受毒性損傷［28］。這些結(jié)果表明，海參多肽在抑制氧化應(yīng)激和維持神經(jīng)系統(tǒng)平衡方面具有潛在優(yōu)勢。海參多肽通過調(diào)控抗氧化和神經(jīng)營養(yǎng)因子通路、維持神經(jīng)遞質(zhì)平衡以及抑制炎癥反應(yīng)等多種途徑，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.4 海參多肽的抗腫瘤作用

以往海參抗腫瘤活性的研究多聚焦于非蛋白類活性成分。海參多肽作為一種關(guān)鍵的生物活性物質(zhì)，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞活性，對腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用。研究表明，海參多肽通過多種途徑發(fā)揮抗癌作用，包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等機(jī)制［29］。在特定的分子機(jī)制上，海參多肽能夠通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase b，pKB或AKT）信號通路來誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞（如MCF-7細(xì)胞）的凋亡，并有效減少腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲［30］。此外，海參提取物中的某些活性成分還能通過增強(qiáng)ROS生成，激活線粒體依賴的凋亡通路，從而進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞生長［31］。在體外研究中，玉足海參（Holothuria leucospilota）等海參種類的多肽顯示出顯著的抗癌效果。例如，通過抑制腫瘤細(xì)胞周期并誘導(dǎo)凋亡，該多肽可降低多種癌癥細(xì)胞的增殖能力。研究顯示，海參多肽不僅對肺癌細(xì)胞（如A549細(xì)胞）具有顯著的抑制作用，同時在乳腺癌和肝癌等模型中也表現(xiàn)出良好的抗癌活性，尤其是通過阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程來阻止癌細(xì)胞的增殖［32-33］。此外，研究表明，經(jīng)過特殊制備的海參多肽能夠抑制Lewis肺癌細(xì)胞的黏附和遷移，進(jìn)一步支持其作為潛在抗腫瘤制劑的可能性［34］。因此，海參多肽通過多途徑、多靶點的抗腫瘤活性展現(xiàn)出在惡性治療中的巨大應(yīng)用潛力。其獨特的抗腫瘤機(jī)制不僅為功能性食品及天然抗癌藥物的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，同時也為抗腫瘤研究開辟了新的方向。

2.5 海參多肽的抗炎作用

炎癥是機(jī)體對感染的典型反應(yīng)，但過度炎癥可能導(dǎo)致或加重自身免疫性炎癥性疾病，因此開發(fā)具有抗炎活性的物質(zhì)對預(yù)防此類疾病至關(guān)重要。海參多肽因其顯著的抗炎活性在緩解慢性炎癥中表現(xiàn)出良好效果，特別是在調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子和信號通路方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，從Apostichopus japonicus提取的低分子量多肽AJH-1顯著抑制了炎癥反應(yīng)中的白細(xì)胞遷移，并減少了白介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子的表達(dá)［35］。在斑馬魚炎癥模型中，該多肽有效阻止了CuSO4誘導(dǎo)的白細(xì)胞遷移，進(jìn)一步驗證了其抗炎效果。此外，海參多肽在高尿酸誘導(dǎo)的腎臟炎癥模型中同樣表現(xiàn)出顯著作用。研究表明，海參水解物通過抑制Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）/

核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路減少尿酸生成，并改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加益生菌數(shù)量，有效緩解腎臟炎癥［36］。北大西洋海參（Cucumaria frondosa）來源的多肽還顯示出對ACE、α-淀粉酶和脂肪酶等慢性疾病相關(guān)酶的抑制作用，顯示其在慢性炎癥綜合管理中的應(yīng)用潛力［37］。此外，海參低分子量寡肽在糖尿病創(chuàng)面愈合中表現(xiàn)出顯著的抗炎效果，其通過降低C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6等炎癥標(biāo)志物水平，加速傷口愈合并提高修復(fù)效果［38］。鋅螯合多肽也在抑制由氧化應(yīng)激引起的慢性炎癥中展現(xiàn)出良好效果，顯示其作為功能性食品添加劑的潛力［39］。海參多肽通過多種抗炎機(jī)制在緩解慢性炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)方面展現(xiàn)出重要應(yīng)用潛力，其多途徑調(diào)控特性使其成為抗炎功能性食品和藥物開發(fā)的理想候選。

2.6 海參多肽的免疫調(diào)節(jié)作用

天然活性物質(zhì)在增強(qiáng)免疫功能和抗病能力方面具有顯著作用，尤其是免疫調(diào)節(jié)多肽。免疫系統(tǒng)通過免疫防御、監(jiān)視和自穩(wěn)等機(jī)制，在特異性和非特異性免疫反應(yīng)中識別并清除抗原，發(fā)揮保護(hù)作用。海參多肽在免疫調(diào)節(jié)中的生物活性研究表明，它們可有效增強(qiáng)機(jī)體先天免疫力。例如，海參中的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)蛋白Akirin2在抵抗細(xì)菌感染中發(fā)揮重要作用。研究表明，在刺參感染燦爛弧菌（Vibrio splendidus）時，Akirin2通過與14-3-3ζ蛋白相互作用，顯著增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗菌能力，并調(diào)控NF-κB信號通路及炎癥因子的表達(dá)［40］。這一機(jī)制表明，海參多肽不僅參與免疫調(diào)控，還在宿主對病原體的防御中起關(guān)鍵作用。同樣，免疫相關(guān)蛋白Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）在海參的免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。Rac1作為小GTP結(jié)合蛋白家族成員，在感染后免疫應(yīng)答中表現(xiàn)出高度表達(dá)，尤其在燦爛弧菌感染時，Rac1顯著上調(diào)，顯示出其在海參免疫防御中的關(guān)鍵作用［41］。此外，研究表明，Toll受體和補(bǔ)體系統(tǒng)等免疫因子在海參感染病原菌時變化顯著，構(gòu)成復(fù)雜的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)，有助于海參抵御感染［42］。關(guān)于高溫對海參免疫系統(tǒng)的影響，研究表明，高溫環(huán)境顯著改變了海參先天免疫基因的表達(dá)，尤其是與炎癥、抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因，揭示了環(huán)境因素對海參免疫應(yīng)答的深遠(yuǎn)影響［43］。這些研究顯示，海參多肽在免疫調(diào)節(jié)中具有顯著潛力，可作為靶向免疫抑制的功能性食品補(bǔ)充劑。然而，其作用機(jī)制復(fù)雜，仍需進(jìn)一步探討免疫調(diào)節(jié)靶點及活性成分間的相互作用，通過分子修飾等手段，有望提升海參多肽的免疫調(diào)節(jié)活性。

2.7 海參多肽的其他活性作用

海參多肽除上述活性外，還具備抗疲勞、促進(jìn)骨骼生長、金屬螯合、降尿酸及促進(jìn)膠原蛋白合成、抗腫瘤等多種作用，為其在營養(yǎng)補(bǔ)充和保健領(lǐng)域的應(yīng)用提供了廣闊前景。例如，在抗疲勞方面，海參腸道提取的低分子量多肽通過調(diào)節(jié)Ca2+/鈣調(diào)磷酸酶（Calcineurin）信號通路，有效延緩運動疲勞，增強(qiáng)肌肉耐疲勞性［44］。在骨骼健康方面，海參腸道來源的多肽通過激活整合素相關(guān)的轉(zhuǎn)分化信號通路，促進(jìn)生長板軟骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，顯著增強(qiáng)骨骼生長［45］。此外，海參多肽因其良好的金屬螯合能力，尤其對鐵離子的螯合能力，具有增加鐵吸收和提供抗氧化保護(hù)的雙重效果［46］。在代謝調(diào)控方面，研究表明，海參多肽對高尿酸血癥有顯著降解作用，通過抑制黃嘌呤氧化酶活性和調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，有效減少尿酸生成并促進(jìn)排泄［36］。在皮膚健康方面，Stichopus japonicus黏液中的海參多肽通過上調(diào)ERK信號通路，促進(jìn)膠原蛋白合成，并抑制黑色素生成，有助于抗衰老和美白［47］。此外，海參多肽通過加速細(xì)胞增殖和遷移，尤其通過激活ERK/AKT信號通路，提高細(xì)胞能量代謝，促進(jìn)傷口愈合及組織修復(fù)［48］。盡管關(guān)于海參多肽的功能活性已有廣泛研究，但其具體作用機(jī)制及在人體健康中的活性評價仍需進(jìn)一步探討。

3 海參多肽在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

3.1 海參多肽在阿爾茨海默病中的應(yīng)用

AD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能逐漸退化。海參多肽在AD的預(yù)防和治療中展現(xiàn)出多重潛力，通過抗氧化、抗炎、抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性及抗凋亡等機(jī)制實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)。AD的病理機(jī)制與氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷密切相關(guān)，研究表明，海參多肽可激活抗氧化通路，降低氧化應(yīng)激損傷。低分子量海參多肽通過上調(diào)Nrf2及其下游抗氧化基因的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，顯著減少AD模型中的神經(jīng)元損傷［26］。此外，海參多肽還能提高SOD和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性，通過清除自由基保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化損害［16］。神經(jīng)炎癥是AD進(jìn)程中的重要因素，特定海參多肽通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和TNF-α等促炎因子的表達(dá)，降低NF-κB通路活性，從而減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)［25］。這一抗炎作用有效阻斷了神經(jīng)損傷的炎癥通路，為AD神經(jīng)保護(hù)提供了重要基礎(chǔ)。認(rèn)知功能下降是AD的核心癥狀，AChE的活性調(diào)控在改善認(rèn)知中起關(guān)鍵作用。研究表明，海參卵肽衍生的NDEELNK通過提高乙酰膽堿水平、抑制AChE活性及增加SOD活性來發(fā)揮抗AD作用［26］。NDEELNK通過與AChE形成疏水鍵和氫鍵，并降低ROS水平，增強(qiáng)線粒體功能。同時，上調(diào)p-PKA、BDNF和NGF等信號蛋白的表達(dá)，改善膽堿能系統(tǒng)和能量代謝，對AD樣PC12細(xì)胞損傷展現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)潛力。此外研究者發(fā)現(xiàn)，海參多肽通過上調(diào)長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）通路和增加不飽和脂質(zhì)水平，緩解東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶障礙，并通過修復(fù)海馬體內(nèi)受損神經(jīng)元、增加尼氏體數(shù)量和調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)失衡等機(jī)制改善認(rèn)知功能，顯示出作為神經(jīng)功能恢復(fù)候選物的潛力［49］。海參多肽在AD防治中展現(xiàn)多途徑作用，初步證實其作為天然抗AD藥物劑的潛力。盡管體外和動物模型研究顯示了積極效果，但仍需臨床試驗證實其在人類中的安全性和療效。

3.2 海參多肽在帕金森病中的應(yīng)用

PD是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退化和α-突觸核蛋白積聚為特征的神經(jīng)退行性疾病，現(xiàn)有治療多側(cè)重于癥狀緩解，缺乏有效的修復(fù)手段。近年來，海參中的生物活性成分在PD模型中展現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)潛力，尤其在抗氧化、抑制突觸核蛋白聚集及緩解神經(jīng)炎癥方面，對減緩疾病進(jìn)程產(chǎn)生了積極影響。氧化應(yīng)激是PD的核心病理特征之一，研究表明，從Holothuria leucospilota中提取的棕櫚酸和癸酸能顯著抑制氧化應(yīng)激，在秀麗隱桿線蟲模型中有效延長壽命并保護(hù)多巴胺能神經(jīng)

元［50-51］，其中，癸酸通過激活DAF-16/FOXO信號通路，上調(diào)抗氧化基因SOD-3和熱休克蛋白-16.2（heat shock protein-16.2，HSP-16.2），增強(qiáng)神經(jīng)元的抗氧化能力。這些研究為海參多肽在緩解腸腦軸失調(diào)相關(guān)神經(jīng)炎癥及PD防治中的應(yīng)用潛力提供了理論支持。

3.3 海參多肽在缺血性腦卒中的應(yīng)用

缺血性腦卒中是由血栓引起的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致腦組織損傷和神經(jīng)功能喪失。目前治療主要依賴抗凝和溶栓，但存在出血風(fēng)險和時間窗口的限制。海參多肽因其抗凝、抗炎及神經(jīng)保護(hù)等生物活性，在缺血性腦卒中的治療中展現(xiàn)出潛力［5， 52］。海參多肽還通過激活抗氧化酶系統(tǒng)，提高SOD和過氧化氫酶活性，增強(qiáng)腦組織抗氧化能力，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化損害［53］。另外，海參多肽通過促進(jìn)神經(jīng)元增殖和突觸可塑性，支持腦卒中后的神經(jīng)修復(fù)。研究者發(fā)現(xiàn)，海參多肽可激活細(xì)胞增殖和分化信號通路，促進(jìn)神經(jīng)元再生和突觸連接恢復(fù)，從而改善卒中后的神經(jīng)功能［54］。進(jìn)一步的機(jī)制研究指出，海參多肽中的ACE（抑制活性也在改善血管內(nèi)皮功能方面發(fā)揮著重要作用，這對于預(yù)防和控制引發(fā)腦卒中的高血壓因素具有積極意義［14］。海參多肽通過抗凝、抗炎、神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)神經(jīng)再生等多重機(jī)制，在缺血性腦卒中治療中展現(xiàn)出作為天然替代治療策略的潛力。

4 結(jié)語與展望

海參多肽作為一種來源廣泛、功能多樣的生物活性分子，其研究已從單一活性展示向多功能復(fù)合調(diào)控發(fā)展。不同品種海參中不同組織（體壁、腸道、卵巢/卵子及生殖腺）所含的多肽在氨基酸組成、序列及三維結(jié)構(gòu)上各具特色，這種多樣性為其在醫(yī)藥、營養(yǎng)及功能食品中的應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。現(xiàn)有的酶促水解、微波輔助技術(shù)及色譜分離等制備工藝，已初步實現(xiàn)功能性多肽的高效提取與純化，而計算機(jī)輔助篩選和分子對接技術(shù)的引入，則為精準(zhǔn)設(shè)計及結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了有力工具。盡管面臨工藝放大與產(chǎn)品穩(wěn)定性等方面的挑戰(zhàn)，但隨著多學(xué)科技術(shù)的不斷融合，海參多肽的開發(fā)與應(yīng)用必將迎來更為廣闊的發(fā)展前景。

海參多肽在多項神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中展現(xiàn)出顯著的應(yīng)用潛力。其通過抗氧化、抗炎、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)及促進(jìn)神經(jīng)再生等多重機(jī)制，為現(xiàn)有治療提供了新的視角與補(bǔ)充。在AD、PD和缺血性腦卒中等神經(jīng)退行性疾病中，海參多肽不僅能夠保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，還能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激來促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。此外，海參多肽的低毒性和良好生物相容性為其臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。盡管實驗和動物模型中的結(jié)果令人鼓舞，臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：現(xiàn)有研究多為體外和動物實驗，缺乏系統(tǒng)的臨床試驗數(shù)據(jù)；分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜及提取純化過程中的限制可能導(dǎo)致生物活性成分不穩(wěn)定，從而影響藥物開發(fā)中的一致性；在劑型開發(fā)上，提高海參多肽的生物利用度也是亟須解決的問題。未來研究應(yīng)加強(qiáng)臨床試驗，以獲取療效和安全性數(shù)據(jù)；通過現(xiàn)代技術(shù)優(yōu)化提取與純化工藝，提升成分穩(wěn)定性和產(chǎn)量；開發(fā)多種劑型以提高吸收效率；并深入探討多靶點機(jī)制，為個性化治療提供支持。未來，研究者需進(jìn)一步整合高通量分離技術(shù)、分子模擬及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多學(xué)科方法，優(yōu)化制備工藝，提高多肽純度和活性，推動其向臨床及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用轉(zhuǎn)化?？傮w來看，海參多肽在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用前景廣闊，有望成為未來功能性食品和藥物開發(fā)的重要方向。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻(xiàn)

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（責(zé)任編輯：林燕薇）