2024年腦小血管病研究進(jìn)展

通信作者簡(jiǎn)介：陸正齊，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任，腦病中心常務(wù)副主任，教授，主任醫(yī)師，美國(guó)匹茲堡大學(xué)高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者。兼任廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員、中國(guó)卒中學(xué)會(huì)腦小血管病分會(huì)主任委員、中國(guó)老年學(xué)及老年醫(yī)學(xué)會(huì)腦認(rèn)知與健康分會(huì)副主任委員、廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)副主任委員等。從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床及科研30余年。主要研究方向：腦血管病、衰老與腦小血管病、自身免疫性疾病。關(guān)注學(xué)術(shù)熱點(diǎn)：再生醫(yī)學(xué)、老化與慢性炎癥、腸道微生態(tài)與免疫學(xué)的關(guān)系。主要學(xué)術(shù)成果：獲廣東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)及教育部科技進(jìn)步成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。獲得國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)，省、部級(jí)重大基金8項(xiàng)，省自然和省計(jì)劃項(xiàng)目10項(xiàng)；以第一作者或通信作者發(fā)表國(guó)際高水平期刊論文60余篇，包括Nature Communication、Signal Transduction amp; Targeted Therapy、Science Advances、Advanced Science、Autophagy、Microbiome、Aging Cell、Stroke、Cell Reports等，其中單篇最高影響因子為38.12。E-mail： luzhq@mail.sysu.edu.cn。

【摘要】 2024年全球腦小血管病（cSVD）研究取得了重大進(jìn)展，尤其是在遺傳機(jī)制、臨床分型、生物標(biāo)志物及治療策略上取得顯著突破，但仍面臨病理復(fù)雜性、標(biāo)志物特異性不足和治療手段有限的挑戰(zhàn)。在遺傳性cSVD方面，含有野生型和突變型NOTCH3的蛋白質(zhì)聚集體是常染色體顯性腦動(dòng)脈?。–ADASIL）動(dòng)脈病理學(xué)的主要驅(qū)動(dòng)因素，NOTCH3相關(guān)cSVD嚴(yán)重程度分期研究顯示，CADASIL在臨床上可以分為5期9個(gè)階段。在CADASIL的急性腦梗死溶栓方面，由于腦梗死的體積較小，靜脈溶栓出血的風(fēng)險(xiǎn)較低?；谘旱腸SVD生物標(biāo)志物研究也取得一定進(jìn)展。在cSVD的影像學(xué)標(biāo)志物方面，基底節(jié)血管周?chē)g隙、水彌散分?jǐn)?shù)和DTI-ALPS獨(dú)立促進(jìn)了cSVD負(fù)擔(dān)和認(rèn)知能力下降。在腦淀粉樣血管病（CAA）方面，研究顯示焦慮情緒可以加劇中性粒細(xì)胞發(fā)生NETosis并促進(jìn)CAA的病情進(jìn)展，開(kāi)拓了負(fù)性情緒加劇的神經(jīng)炎癥在cSVD發(fā)病機(jī)制中的研究思路。在CAA合并阿爾茨海默病方面，289種蛋白質(zhì)在阿爾茨海默病患者的CAA（+）血管中含量存在差異，其中與含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)增加、核糖核蛋白復(fù)合物和血腦屏障蛋白減少有關(guān)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）和SGLT1抑制在cSVD發(fā)展中起保護(hù)作用。文章對(duì)2024年cSVD基礎(chǔ)和臨床方面的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，為相關(guān)領(lǐng)域研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 遺傳性腦小血管??；腦淀粉樣血管??；NOTCH3基因；神經(jīng)影像學(xué)

Research progress on cerebral small vessel disease in 2024

YI Haotong， MEN Xuejiao， QIN Bing， WEI Lei， CAI Wei， LU Zhengqi

（Department of Neurology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China）

Corresponding author： LU Zhengqi， E-mail： luzhq@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 In 2024， significant progress has been made globally in the research of cerebral small vessel disease （cSVD）， particularly in genetic mechanisms， clinical typing， biomarkers and treatment strategies. However， challenges remain in terms of pathological complexity， insufficient specificity of biomarkers， and limited therapeutic means. Protein aggregates containing both wild-type and mutant NOTCH3 are key drivers of arterial pathology in CADASIL. Research on the staging of NOTCH3-related cSVD severity demonstrated that CADASIL can be clinically divided into 5 stages and 9 phases. For acute cerebral infarction thrombolysis in CADASIL， the risk of intravenous thrombolysis-related hemorrhage is relatively low due to the small volume of cerebral infarction. Progress has also been made in blood-based biomarkers for cSVD. Regarding the imaging biomarkers of cSVD， perivascular spaces in the basal ganglia， water diffusion fraction， and DTI-ALPS independently promote the burden of cSVD and cognitive decline. In the field of cerebral amyloid angiopathy （CAA）， studies have shown that anxiety can exacerbate neutrophil NETosis and promote the progression of CAA， opening new avenues for research on the role of neuroinflammation exacerbated by negative emotions in the pathogenesis of cSVD. In CAA combined with Alzheimer’s disease （AD）， 289 proteins showed different levels in CAA （+） vessels of AD patients， with associations to increased collagen-containing extracellular matrix， reduced ribonucleoprotein complexes， and decreased BBB proteins. SGLT2 and SGLT1 inhibition plays a protective role in the development of cSVD. This review introduces the progress in both the basic and clinical research of cSVD in 2024.

【Key words】 Hereditary cerebral small vessel disease； Cerebral amyloid angiopathy； NOTCH3 gene； Neuroimaging

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，cSVD）

是影響人群大腦健康最常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，影響約5%的50歲以上人群和幾乎所有的90歲以上人群［1］。cSVD 約占缺血性卒中的25%，占自發(fā)性腦出血的絕大多數(shù)，也是引發(fā)認(rèn)知功能下降最重要的血管因素［1］。cSVD可表現(xiàn)為神經(jīng)影像學(xué)上偶然發(fā)現(xiàn)的病變（白色高信號(hào)、小的深部梗死、微出血或血管周?chē)g隙擴(kuò)大），然而也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾和認(rèn)知障礙，其病理機(jī)制與大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中不同。盡管其患病率較高且潛在的治療窗較長(zhǎng)，但仍缺乏有效的、針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療方法，目前仍遵循腦卒中基本治療原則進(jìn)行干預(yù)。

cSVD主要包括腦白質(zhì)損害、腔隙性腦梗死和腦微出血3種類(lèi)型。其中腦白質(zhì)損害與老齡人群認(rèn)知功能障礙及癡呆密切相關(guān)，強(qiáng)化降壓治療可延緩其進(jìn)展。腔隙性腦梗死多表現(xiàn)為無(wú)癥狀性病灶，傳統(tǒng)干預(yù)（如降壓、抗血小板治療）對(duì)其認(rèn)知功能改善效果有限。腦微出血可分為高血壓性（深部腦實(shí)質(zhì)或幕下）和淀粉樣血管病性（腦葉），與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，抗血小板治療可能促進(jìn)其發(fā)生。

由于cSVD發(fā)病機(jī)制多樣而干預(yù)措施有限，迫切需要更具針對(duì)性的療法。2024年研究者對(duì)腦小血管病的遺傳機(jī)制與分子病理學(xué)有了更深的理解，為cSVD的機(jī)制解析和臨床轉(zhuǎn)化開(kāi)辟了新的路徑，未來(lái)需進(jìn)一步推動(dòng)多中心合作與跨學(xué)科研究，加速突破性療法的落地應(yīng)用。以下對(duì)2024年cSVD的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供參考。

1 含有野生型和突變型NOTCH3的蛋白質(zhì)聚集體是CADASIL動(dòng)脈病理學(xué)的主要驅(qū)動(dòng)因素

2024年2月Dupré等［2］發(fā)表在J Clin Invest的研究，探究了NOTCH3突變型和野生型蛋白對(duì)C常染色體顯性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的病理驅(qū)動(dòng)作用。動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）的損失和NOTCH3受體胞外結(jié)構(gòu)域（Notch3ECD）的異常積累是CADASIL的2個(gè)核心特征。然而，NOTCH3受體活性、Notch3ECD積累和動(dòng)脈SMC損失之間的關(guān)系尚未被闡明，阻礙了疾病基因修飾療法的發(fā)展。研究者發(fā)現(xiàn)，存在野生型Notch3拷貝的CADASIL模型小鼠（TgNotch3R169 C）動(dòng)脈病理學(xué)變化更明顯，并且Notch3ECD積累多于不存在野生型Notch3拷貝的Notch3R170 C/R170 C小鼠。進(jìn)一步研究顯示，野生型Notch3ECD與突變型Notch3ECD可以共聚集，并且在TgNotch3R169 C小鼠中消除野生型Notch3的1個(gè)拷貝足以減弱Notch3ECD積累和動(dòng)脈病理表現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，Notch3ECD積累涉及突變型和野生型NOTCH3，是CADASIL中動(dòng)脈SMC損失的主要驅(qū)動(dòng)因素，該發(fā)現(xiàn)為降低NOTCH3表達(dá)的治療策略研究鋪平了道路。

2 NOTCH3相關(guān)腦小血管疾病嚴(yán)重程度分期系統(tǒng)

cSVD是全球范圍內(nèi)卒中、殘疾和認(rèn)知能力下降的主要原因。cSVD最常見(jiàn)的單基因病因是伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的CADASIL［3］。據(jù)報(bào)道，每10萬(wàn)人至少有4例CADASIL［4］，全球人群相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，與典型CADASIL相關(guān)的半胱氨酸改變的NOTCH3（NOTCH 3cys）突變發(fā)生頻率很高（每

1 000人2～10例）［5］。攜帶NOTCH 3cys突變的社區(qū)居民患卒中和血管性癡呆的終生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此迫切需要一種無(wú)需進(jìn)行復(fù)雜數(shù)據(jù)處理且能廣泛實(shí)施的簡(jiǎn)單疾病分期系統(tǒng)。2024年11月Gravesteijn等［3］在JAMA Neurol發(fā)表了關(guān)于NOTCH3相關(guān)cSVD嚴(yán)重程度分期系統(tǒng)的研究。該研究的目的是設(shè)計(jì)一個(gè)簡(jiǎn)單的疾病嚴(yán)重程度分期系統(tǒng)，以捕捉廣泛的NOTCH3相關(guān)腦小血管疾病（NOTCH3-cSVD）臨床放射學(xué)嚴(yán)重程度譜。研究團(tuán)隊(duì)篩選出7個(gè)與CADASIL疾病嚴(yán)重程度結(jié)局指標(biāo)：缺血性卒中、腦出血、整體認(rèn)知、處理速度、腦實(shí)質(zhì)分?jǐn)?shù)（brain parenchymal fraction，BPF）、歸一化平均擴(kuò)散率（peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD）的峰寬和血清神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）水平。并且以這7個(gè)結(jié)局指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)篩選出了3個(gè)臨床和神經(jīng)影像學(xué)特征，將NOTCH3-cSVD疾病嚴(yán)重程度分為9個(gè)階段或亞階段，從0期（前驅(qū)階段）到4B期（終末期）。具體的分期見(jiàn)表1。該分期系統(tǒng)在22個(gè)獨(dú)立CADASIL隊(duì)列中的1 713例患者中進(jìn)行了測(cè)試驗(yàn)證，結(jié)果表明系統(tǒng)的廣泛使用將有助于更好地協(xié)調(diào)隊(duì)列研究，改善臨床中的個(gè)體化疾病咨詢(xún)、監(jiān)測(cè)和管理，并可能促進(jìn)臨床試驗(yàn)中的患者分層。研究同時(shí)對(duì)來(lái)自CADASIL群組的135例患者進(jìn)行2年隨訪研究，103例（76%）疾病保持在相同的NOTCH3-cSVD階段，23例（17%）疾病進(jìn)展到下一階段。在對(duì)41例CADASIL患者進(jìn)行的中期（7年）和長(zhǎng)期（18年）隨訪研究中，基線時(shí)處于3A期或更高分期的9例患者中有8例（88%）在7年和18年隨訪時(shí)至少進(jìn)展了1個(gè)分期。在基線時(shí)處于0～1期B的12例中，7例（58%）在7年隨訪時(shí)至少進(jìn)展1期，10例（83%）在18年隨訪時(shí)至少

進(jìn)展1期。最后基線時(shí)較高的NOTCH3-SVD分期與較低的18年存活率相關(guān)。

3 常染色體顯性腦動(dòng)脈病患者的靜脈溶栓問(wèn)題

2024年12月Chen等［6］發(fā)表在Stroke的研究探討了CADASIL患者能否接受靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT），這是一項(xiàng)回顧性、多中心研究。研究對(duì)象納入因急性缺血性卒中接受IVT治療的CADASIL患者，為4個(gè)不同CADASIL隊(duì)列。納入的609例CADASIL患者中，224例有卒中史，12例（5%）接受了IVT。接受IVT的12例患者未見(jiàn)腦出血，其中10例患者90 d的mRS評(píng)分為0或1分。研究結(jié)果表明，無(wú)論CADASIL的診斷是在IVT之前還是IVT之后，IVT均具有良好的安全性。盡管cSVD標(biāo)志物負(fù)荷高，但大多數(shù)患者獲得較好的功能結(jié)局，未發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥。大多數(shù)患者出現(xiàn)小面積的皮質(zhì)下梗死，這符合CADASIL中最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型。由于梗死面積較小，微出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)可能性也較低。該研究局限性包括分析的回顧性、不同中心臨床實(shí)踐的差異（如阿替普酶劑量和IVT前磁共振成像的使用）以及缺乏未接受IVT的CADASIL患者對(duì)照組，因此結(jié)論尚待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4 非癡呆個(gè)體血管危險(xiǎn)因素和腦血管病理與阿爾茨海默病病理改變的關(guān)系

血管危險(xiǎn)因素（vascular risk factors，VRF）和cSVD在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者中很常見(jiàn)。目前尚不清楚這種共存是否反映了共同的風(fēng)險(xiǎn)因素或機(jī)制關(guān)系，以及血管和淀粉樣病變是否對(duì)臨床前階段的后續(xù)AD病理生理學(xué)具有獨(dú)立或協(xié)同影響。2024年10月Lorenzini等［7］發(fā)表在Neurology的研究探討了VRF、cSVD和淀粉樣蛋白（amyloid beta 1-42，Aβ1-42）水平之間的聯(lián)系及其對(duì)下游AD生物標(biāo)志物CSF過(guò)度磷酸化tau181（P-tau181）、和患者腦部萎縮和認(rèn)知障礙的聯(lián)合作用。這項(xiàng)回顧性研究納入了來(lái)自歐洲AD預(yù)防（European Prevention of Alzheimer’s Disease，EPAD）隊(duì)列的非癡呆受試者（臨床癡呆評(píng)分lt; 1），并使用視覺(jué)量表和白色高信號(hào)體積評(píng)估了VRF的Fragrance風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Fragrance Risk Score，F(xiàn)RS）和MRI上的cSVD特征。初步線性分析后，該團(tuán)隊(duì)使用結(jié)構(gòu)方程模型（structural equation modeling，SEM）創(chuàng)建cSVD嚴(yán)重程度潛在變量，并評(píng)估FRS和cSVD嚴(yán)重程度對(duì)Aβ1-42、P-tau181、灰質(zhì)體積（基線和縱向）和認(rèn)知表現(xiàn)（基線和縱向）的直接和間接影響。結(jié)果顯示，F(xiàn)RS與cSVD特征呈正相關(guān)（均P lt; 0.05），F(xiàn)RS與Aβ1-42之間呈負(fù)相關(guān)

（β = -0.04±0.01）。cSVD特征均與CSF Aβ1-42呈負(fù)相關(guān)（均P lt; 0.05）。SEM中，cSVD嚴(yán)重程度完全介導(dǎo)了FRS與CSF Aβ1-42之間的關(guān)聯(lián)（間接效應(yīng)：β = -0.03±0.01），即使忽略血管淀粉樣蛋白相關(guān)標(biāo)志物的影響也是如此。研究通過(guò)觀察CSF Aβ1-42水平認(rèn)為，cSVD 嚴(yán)重程度對(duì)P-tau181（間接效應(yīng)：β = 0.12±0.03）、基線和縱向灰質(zhì)體積（間接效應(yīng)：β = -0.10±0.03；β = -0.12±0.05）和基線認(rèn)知能力（間接效應(yīng)：β = -0.16±0.03）有明顯的間接效應(yīng)。研究表明VRF間接影響AD發(fā)病機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了在相關(guān)疾病診療時(shí)考慮cSVD負(fù)擔(dān)對(duì)AD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性，并應(yīng)將VRF變化其作為AD干預(yù)的早期窗口。

5 基于血液的腦小血管病生物標(biāo)志物

近年來(lái)出現(xiàn)大量基于血液的cSVD生物標(biāo)志物研究，為開(kāi)發(fā)早期檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)分層提供了篩查工具。然而，研究者需要更深入理解cSVD的病理生理過(guò)程，以識(shí)別和評(píng)估臨床上有用的生物標(biāo)志物。2024年3月Wu等［8］在Ageing Res Rev發(fā)表了一篇關(guān)于cSVD外周血生物標(biāo)志物的綜述。文章依據(jù)cSVD不同病理生理過(guò)程列出了相關(guān)的外周血生物標(biāo)志物，下面進(jìn)行簡(jiǎn)單匯總

5.1 血腦屏障破壞的標(biāo)志物

S100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）的血液水平變化與腦損傷后的白蛋白商（quotient of albumin，QA）呈強(qiáng)相

關(guān)，因此被認(rèn)為是血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性降低的非侵入性外周血生物標(biāo)志物［9］。S100β主要從活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放到細(xì)胞外基質(zhì)，然后在BBB被破壞時(shí)進(jìn)入血流，cSVD患者可出現(xiàn)血清S100β水平升高，表明血清S100β水平與患者認(rèn)知功能下降相關(guān)［10］。

5.2 廣譜炎癥標(biāo)志物

在基于人群的研究和臨床研究中，廣泛報(bào)道炎性細(xì)胞因子及其受體如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子受體1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）、TNFR 2、白介素-6（interleukin-6，IL-6）與腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）相關(guān)［11］。該團(tuán)隊(duì)報(bào)道可溶性TNFR1（soluble TNFR1，sTNFR1）升高與基線時(shí)的腔隙以及較低的認(rèn)知下降率相關(guān)［8］。

5.3 神經(jīng)炎癥特異性標(biāo)志物

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的細(xì)胞骨架蛋白，它由神經(jīng)損傷誘導(dǎo)并在BBB被破壞時(shí)釋放到血液中。到目前為止，僅有少數(shù)研究探究了GFAP與cSVD的關(guān)系，并報(bào)道了血漿GFAP與WMH以及CMB呈正相關(guān)［12］，而這些關(guān)聯(lián)僅在具有升高的淀粉樣蛋白負(fù)荷者中觀察到。神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞增生的另一種新興生物標(biāo)志物為髓樣細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM 2），這是一種對(duì)腦中小膠質(zhì)細(xì)胞和外周中髓樣細(xì)胞具有特異性的受體蛋白。血漿TREM 2水平（可溶性sTREM 2測(cè)定）與cSVD患者的WMH呈正相關(guān)，而不依賴(lài)于腦淀粉樣蛋白-β和tau負(fù)荷［13］。

5.4 血液淀粉樣蛋白和tau生物標(biāo)志物

據(jù)報(bào)道，較高水平的Aβ40和Aβ42與WMH、腔隙以及CMB的嚴(yán)重程度相關(guān)［14］。除了Aβ40和Aβ42外，Aβ38在AD患者的CSF中也特異性升高，作為一種潛在的生物標(biāo)志物，已受到廣泛關(guān)注［15］。在基于人群的隊(duì)列中，升高的血漿Aβ38水平與增加的腔隙和CMB、WMH嚴(yán)重程度相關(guān)；縱向結(jié)果顯示了血漿Aβ水平與cSVD進(jìn)展之間的相關(guān)性，較高的Aβ42水平與微出血事件相關(guān)，而較高的Aβ38和Aβ40水平與WMH進(jìn)展和腔隙事件相關(guān)［16］。研究還顯示卒中后患者血漿總-tau水平升高，這與更嚴(yán)重的卒中、更大的梗死體積和更差的神經(jīng)功能相關(guān)［17］。此外，血漿總tau蛋白水平已被證明與CMB以及尸檢中發(fā)現(xiàn)的微梗死相關(guān)。

5.5 研究面臨的問(wèn)題

目前cSVD外周血生物標(biāo)志物研究面臨的問(wèn)題主要有以下方面：①腦特異性標(biāo)志物在外周血中水平較低，且易被外周蛋白酶降解。②非中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性標(biāo)志物的臨床應(yīng)用，如急性期或慢性炎癥因子、內(nèi)皮標(biāo)志物和其他代謝物，可能會(huì)受到其他器官或系統(tǒng)的干擾，從而影響其特異性和準(zhǔn)確性。③在cSVD患者中，合并癥（如心血管、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)疾?。┢毡榇嬖?，這些疾病可能影響血液中的蛋白質(zhì)譜。因此，推定的cSVD生物標(biāo)志物可能因特異性不足而難以在臨床實(shí)踐中發(fā)揮作用。④理想的生物標(biāo)志物必須具備準(zhǔn)確性，即具有疾病特異性（其釋放與疾病程度成比例）、易于測(cè)量且高度可重復(fù)。然而，由于cSVD是一種復(fù)雜的多階段疾病，涉及多種分子和細(xì)胞病理生理學(xué)途徑的激活，且這些途徑可能相互作用或相互干擾，因此目前難以鑒定出經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證且廣泛認(rèn)可的cSVD生物標(biāo)志物。這需要研究者進(jìn)一步深入研究。

6 腦小血管病的血管周?chē)臻g、沿血管周?chē)臻g的擴(kuò)散率和自由水的關(guān)系

2024年5月Li等［18］發(fā)表在Neurology的研究分析了血管周?chē)臻g（perivascular spaces，PVS）、沿血管周?chē)g隙的擴(kuò)散系數(shù)（diffusion tensor imaging along the perivascular spaces，DTI-ALPS）和自由水（free water，F(xiàn)W）的關(guān)系。結(jié)果顯示，基底節(jié)PVS體積、FW分?jǐn)?shù)的增加和DTI-ALPS的減少與cSVD MRI標(biāo)志物的進(jìn)展有關(guān)，并且隨著時(shí)間的推移，cSVD相關(guān)的認(rèn)知能力下降。此外FW分?jǐn)?shù)增加和DTI-ALPS降低與認(rèn)知功能的損害和下降有關(guān)。作者提出基底節(jié)PVS體積、FW分?jǐn)?shù)和DTI-ALPS加重了cSVD負(fù)擔(dān)和加速認(rèn)知能力的下降。該研究表明，影像學(xué)標(biāo)志物（如PVS、DTI-ALPS）能夠早期識(shí)別cSVD的高危人群，實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷，從而為延緩患者認(rèn)知衰退爭(zhēng)取寶貴時(shí)間。

7 慢性應(yīng)激通過(guò)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)捕加劇腦淀粉樣血管病

腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）常表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀。據(jù)報(bào)道，CAA患者中抑郁和焦慮的比例分別約為48.8%和32.6%［19］。一般認(rèn)為，心理異常是CAA病理改變的結(jié)果。然而，心理障礙是否會(huì)反過(guò)來(lái)促進(jìn)CAA的發(fā)展目前沒(méi)有報(bào)道，因此，治療CAA的神經(jīng)精神癥狀的意義通常被低估。NETosis是中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放染色質(zhì)和顆粒蛋白形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）的過(guò)程，是一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式。慢性壓力通過(guò)促進(jìn)中性粒細(xì)胞發(fā)生NETosis，增強(qiáng)了腦血管中淀粉樣蛋白β的沉積，并加劇了隨后的腦損傷，促進(jìn)了腦淀粉樣血管病的進(jìn)展。抑制中性粒細(xì)胞向腦的趨化或抑制NET的形成都能在慢性壓力的背景下減輕CAA的病情。2024年9月筆者團(tuán)隊(duì)在Advance Science上發(fā)表了一項(xiàng)CAA基礎(chǔ)研究［20］。研究顯示，焦慮情緒加劇中性粒細(xì)胞發(fā)生NETosis并促進(jìn)CAA的病情進(jìn)展。研究揭示了CAA中固有免疫細(xì)胞在負(fù)性情緒下破壞血腦屏障的新機(jī)制，為開(kāi)發(fā)針對(duì)CAA的特異性有效治療方法奠定了臨床轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)。

8 阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙患者腦淀粉樣血管病蛋白質(zhì)組的差異

2024年7月Leitner等［21］發(fā)表在Acta Neuropathol

的研究是首次評(píng)估CAA（+）和鄰近CAA（-）血管蛋白質(zhì)組的研究，也是首項(xiàng)評(píng)估輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）中血管蛋白質(zhì)組的研究。該團(tuán)隊(duì)確定了257種蛋白質(zhì)在MCI患者的CAA（+）血管中含量存在差異，289種蛋白質(zhì)在AD患者的CAA（+）血管中含量存在差異，其中與含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)增加、核糖核蛋白復(fù)合物和BBB蛋白減少關(guān)系最為密切。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MCI和AD患者的CAA（+）血管蛋白質(zhì)組相似。而且，在MCI和AD中，CAA（-）血管與對(duì)照病例相比存在顯著差異，表明即使在沒(méi)有CAA的情況下，血管完整性也發(fā)生了變化。在CAA（+）血管中，MCI和AD中多種膠原蛋白均增加。膠原蛋白是基底膜的一種成分，其隨著衰老和AD而增厚。研究顯示，MCI患者的膠原蛋白IV以及膠原蛋白I、Ⅵ和XVⅢ家族蛋白增多，而AD患者的膠原蛋白XVⅢ家族蛋白增多。在CAA（+）血管中，膠原IV亞型蛋白COL4A1和COL4A2在MCI患者中有所增加，而在AD患者中COL4A3則有所減少；這種趨勢(shì)在不同的疾病組別中均存在。相比之下，在所評(píng)估的成對(duì)比較中，研究者未發(fā)現(xiàn)纖連蛋白或胰凝乳蛋白的變化。然而，Aβ沉積血管中膠原蛋白的增加表明血管基質(zhì)發(fā)生了重組，這可能是導(dǎo)致MCI和AD中血管功能障礙的原因之一。

9 SGLT1和SGLT2抑制劑、循環(huán)代謝物和腦小血管疾病

2024年5月Lv等［22］在Cardiovasc Diabetol發(fā)表的一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究提示，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）和SGLT1抑制在cSVD發(fā)展中起保護(hù)作用。該研究發(fā)現(xiàn)，腦深部微出血和小血管卒中（small vessel stroke，SVS）的風(fēng)險(xiǎn)降低與基因預(yù)測(cè)的SGLT2抑制有關(guān)。使用SGLT2和SGLT1抑制劑后白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性也得到了改善，這體現(xiàn)在平均彌散率、軸向彌散率和徑向彌散率的降低，以及深部和周?chē)鶺MH體積的減少。SGLT2抑制劑還能降低位于白質(zhì)、基底節(jié)和海馬的嚴(yán)重?cái)U(kuò)大PVS發(fā)生率。SGLT1劑可保持白質(zhì)的完整性，表現(xiàn)為白質(zhì)平均彌散率和深部WMH體積的減少。研究者推測(cè)，SGLT-2抑制劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)4-乙酰氨基丁酸和膽固醇代謝水平，降低SVS風(fēng)險(xiǎn)并改善白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性。這一發(fā)現(xiàn)為SGLT抑制劑在預(yù)防cSVD中的潛在價(jià)值提供了新的見(jiàn)解，并可能為未來(lái)的機(jī)制研究和臨床研究提供方向。

10 結(jié)語(yǔ)與展望

cSVD缺乏有效治療選擇的一個(gè)主要原因是其復(fù)雜的多因素根源，遠(yuǎn)超出單純的血液凝固和血管破裂機(jī)制。然而，隨著大規(guī)模生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的建立、國(guó)際合作網(wǎng)絡(luò)的拓展以及高通量基因分型和測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，我們對(duì)cSVD遺傳機(jī)制及致病因素的理解相比十年前更加深入。同時(shí)，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使臨床醫(yī)師能夠更精準(zhǔn)地探測(cè)個(gè)體患者腦小血管的功能異常。盡管如此，腦血管疾病的復(fù)雜性和多變性仍然需要我們更加用心且系統(tǒng)地探索未知領(lǐng)域。

我們需要進(jìn)一步闡明NOTCH3蛋白聚集等異常等病理機(jī)制的具體分子通路，并開(kāi)發(fā)針對(duì)性的基因編輯或蛋白降解療法。同時(shí)，應(yīng)推動(dòng)血液生物標(biāo)志物（如GFAP、Aβ38）與影像學(xué)標(biāo)志物（如PVS、DTI-ALPS）的結(jié)合，聯(lián)合遺傳風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行臨床驗(yàn)證，建立標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)流程，以解決當(dāng)前標(biāo)志物特異性低和合并癥干擾的問(wèn)題。此外，利用NOTCH3-SVD分期系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行分層，可以顯著提升臨床試驗(yàn)的效率，縮短藥物研發(fā)周期。最后，應(yīng)開(kāi)展基于心理干預(yù)（如認(rèn)知行為療法）的臨床研究，評(píng)估其在延緩CAA或CADASIL 疾病進(jìn)展中的潛在效果。

未來(lái)需要依托多組學(xué)技術(shù)、人工智能輔助分析和大規(guī)模國(guó)際合作，加快從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。通過(guò)整合多學(xué)科資源，構(gòu)建“預(yù)防-診斷-治療-康復(fù)”的全鏈條管理體系，最終實(shí)現(xiàn)cSVD的精準(zhǔn)防控，以有效提升患者生存質(zhì)量。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ DUPRé N， DRIEU A， JOUTEL A. Pathophysiology of cerebral small vessel disease： a journey through recent discoveries［J］. J Clin Invest， 2024， 134（10）： e172841. DOI： 10.1172/JCI172841.

［2］ DUPRé N， GUENIOT F， DOMENGA-DENIER V， et al. Protein aggregates containing wild-type and mutant NOTCH3 are major drivers of arterial pathology in CADASIL［J］. J Clin Invest， 2024， 134（8）： e175789. DOI： 10.1172/JCI175789.

［3］ GRAVESTEIJN G， RUTTEN J W， CERFONTAINE M N， et al. Disease severity staging system for NOTCH3-associated small vessel disease， including CADASIL［J］. JAMA Neurol， 2025， 82（1）： 49-60. DOI： 10.1001/jamaneurol.2024.4487.

［4］ NARAYAN S K， GORMAN G， KALARIA R N， et al. The minimum prevalence of CADASIL in northeast England［J］. Neurology， 2012， 78（13）： 1025-1027. DOI： 10.1212/WNL.0b013e31824d586c.

［5］ LEE Y C， CHUNG C P， CHANG M H， et al. NOTCH3 cysteine-altering variant is an important risk factor for stroke in the Taiwanese population［J］. Neurology， 2020， 94（1）： e87-e96. DOI： 10.1212/WNL.0000000000008700.

［6］ CHEN C H， SAITO S， LEE Y C， et al. Safety and effectiveness of intravenous thrombolysis in patients with CADASIL： a multicenter study［J］. Stroke， 2024， 55（12）： e321-e322. DOI： 10.1161/STROKEAHA.124.048953.

［7］ LORENZINI L， MARANZANO A， INGALA S， et al. Association of vascular risk factors and cerebrovascular pathology with Alzheimer disease pathologic changes in individuals without dementia［J］. Neurology， 2024， 103（7）： e209801. DOI： 10.1212/WNL.0000000000209801.

［8］ WU L Y， CHAI Y L， CHEAH I K， et al. Blood-based biomarkers of cerebral small vessel disease［J］. Ageing Res Rev， 2024， 95： 102247. DOI： 10.1016/j.arr.2024.102247.

［9］ RATELADE J， KLUG N R， LOMBARDI D， et al. Reducing hypermuscularization of the transitional segment between arterioles and capillaries protects against spontaneous intracerebral hemorrhage［J］. Circulation， 2020， 141（25）： 2078-2094. DOI： 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040963.

［10］ DITTRICH S， SUNYAKUMTHORN P， RATTANAVONG S，

et al. Blood-brain barrier function and biomarkers of central nervous system injury in rickettsial versus other neurological infections in Laos［J］. Am J Trop Med Hyg， 2015， 93（2）：232-237. DOI： 10.4269/ajtmh.15-0119.

［11］ GU Y， GUTIERREZ J， MEIER I B， et al. Circulating inflammatory biomarkers are related to cerebrovascular disease in older adults［J］. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm， 2018， 6（1）： e521. DOI： 10.1212/NXI.0000000000000521.

［12］ SHIR D， GRAFF-RADFORD J， HOFRENNING E I， et al. Association of plasma glial fibrillary acidic protein （GFAP） with neuroimaging of Alzheimer’s disease and vascular pathology［J］. Alzheimers Dement， 2022， 14（1）： e12291. DOI： 10.1002/dad2.12291.

［13］ TSAI H H， CHEN Y F， YEN R F， et al. Plasma soluble TREM2 is associated with white matter lesions independent of amyloid and tau［J］. Brain， 2021， 144（11）： 3371-3380. DOI： 10.1093/brain/awab332.

［14］ HILAL S， ARFAN IKRAM M， VERBEEK M M， et al. C-reactive protein， plasma amyloid-β levels， and their interaction with magnetic resonance imaging markers ［J］. Stroke， 2018，

49（11）： 2692-2698. DOI： 10.1161/STROKEAHA.118.022317.

［15］ REINERT J， MARTENS H， HUETTENRAUCH M， et al. Aβ38 in the brains of patients with sporadic and familial Alzheimer’s disease and transgenic mouse models［J］. J Alzheimers Dis， 2014， 39（4）： 871-881. DOI： 10.3233/JAD-131373.

［16］ VAN LEIJSEN E M C， KUIPERIJ H B， KERSTEN I， et al. Plasma aβ （amyloid-β） levels and severity and progression of small vessel disease［J］. Stroke， 2018， 49（4）： 884-890. DOI： 10.1161/STROKEAHA.117.019810.

［17］ DE VOS A， BJERKE M， BROUNS R， et al. Neurogranin and tau in cerebrospinal fluid and plasma of patients with acute ischemic stroke［J］. BMC Neurol， 2017， 17（1）： 170. DOI： 10.1186/s12883-017-0945-8.

［18］ LI H， JACOB M A， CAI M， et al. Perivascular spaces， diffusivity along perivascular spaces， and free water in cerebral small vessel disease［J］. Neurology， 2024， 102（9）： e209306. DOI： 10.1212/WNL.0000000000209306.

［19］ SMITH E E， CRITES S， WANG M， et al. Cerebral amyloid angiopathy is associated with emotional dysregulation， impulse dyscontrol， and apathy［J］. J Am Heart Assoc， 2021， 10（22）： e022089. DOI： 10.1161/JAHA.121.022089.

［20］ HUANG H， DENG X， WANG Y， et al. Chronic stress exacerbates cerebral amyloid angiopathy through promoting neutrophil extracellular traps formation［J］. Adv Sci， 2024， 11（43）：

e2404096. DOI： 10.1002/advs.202404096.

［21］ LEITNER D， KAVANAGH T， KANSHIN E， et al. Differences in the cerebral amyloid angiopathy proteome in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment［J］. Acta Neuropathol， 2024， 148（1）： 9. DOI： 10.1007/s00401-024-02767-1.

［22］ LV Y， CHENG X， DONG Q. SGLT1 and SGLT2 inhibition， circulating metabolites， and cerebral small vessel disease： a mediation Mendelian Randomization study［J］. Cardiovasc Diabetol， 2024， 23（1）： 157. DOI： 10.1186/s12933-024-02255-6.

（責(zé)任編輯：林燕薇）