老年癡呆藥物如何走出“研發(fā)黑洞”？

大腦就像一座繁華的“記憶之城”。

神經(jīng)元細(xì)胞之間交錯(cuò)連接，搭建起一張復(fù)雜而精密的通信網(wǎng)絡(luò)。每天，都有一群“清潔工”——小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)清理代謝廢物，確保信息傳遞暢通無(wú)阻。

某一天，聚集在神經(jīng)元之間的β淀粉樣蛋白開(kāi)始異常積累，就像建筑廢料一樣，堆積成“斑塊”，逐漸堵塞大腦的信息“高速公路”。另一種Tau蛋白，本該是穩(wěn)固神經(jīng)元內(nèi)部的“支架”，也發(fā)生了異常變化，在細(xì)胞內(nèi)部纏繞成一團(tuán)，造成細(xì)胞功能受損。負(fù)責(zé)傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，被困在這些“廢墟”中，整個(gè)大腦的記憶功能逐漸崩潰。這不是科幻情節(jié)，而是部分阿爾茨海默病患者大腦中的真實(shí)病理變化。

阿爾茨海默病，俗稱(chēng)老年癡呆癥，是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，但目前病因不明，其特征是認(rèn)知障礙，逐漸發(fā)展為癡呆，最終會(huì)導(dǎo)致早逝。β淀粉樣蛋白（以下稱(chēng)“Aβ”）斑塊和Tau蛋白纏結(jié)是阿爾茨海默病的兩個(gè)關(guān)鍵病理特征，相關(guān)假說(shuō)也成為科學(xué)界試圖解釋發(fā)病機(jī)制的主流理論。

近年來(lái)，阿爾茨海默病藥物研發(fā)取得了一些重要進(jìn)展。2021年6月，阿杜卡努單抗注射液獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)，該藥由美國(guó)生物技術(shù)公司渤健和日本制藥公司衛(wèi)材合作開(kāi)發(fā)，但由于臨床效果和安全性存在爭(zhēng)議，2024年1月，渤健宣布停止該藥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

過(guò)去兩年，侖卡奈單抗注射液和多奈單抗注射液分別獲得FDA批準(zhǔn)。這兩款藥均為針對(duì)Aβ的單克隆抗體，前者由衛(wèi)材和渤健共同研發(fā)，后者由美國(guó)禮來(lái)公司研發(fā)。2024年，這兩款藥物分別獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)，用于由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

已有上千人接受新藥治療

“目前國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院已開(kāi)具侖卡奈單抗處方，盡管多奈單抗已獲批上市，但藥品尚未供應(yīng)到醫(yī)院。”復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰接受《中國(guó)新聞周刊》采訪(fǎng)時(shí)表示。2023年6月26日，侖卡奈單抗首次在華山醫(yī)院的國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心開(kāi)方，6名早期阿爾茨海默病患者將接受為期18個(gè)月的治療。

禮來(lái)全球高級(jí)副總裁、禮來(lái)中國(guó)藥物開(kāi)發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)中心負(fù)責(zé)人王莉?qū)Α吨袊?guó)新聞周刊》說(shuō)：“自多奈單抗獲批以來(lái)，團(tuán)隊(duì)一直忙于完成進(jìn)口藥物的國(guó)內(nèi)包裝、準(zhǔn)備上市等工作。預(yù)計(jì)今年一季度左右，醫(yī)院將開(kāi)始開(kāi)方，多奈單抗將投入中國(guó)國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用。”

侖卡奈單抗和多奈單抗的給藥方式均為靜脈注射，前者每?jī)芍茏⑸湟淮?，后者每月注射一次。兩款藥物的治療費(fèi)用不菲。在美國(guó)，侖卡奈單抗的年治療費(fèi)用為2.65萬(wàn)美元（約19萬(wàn)元人民幣），而多奈單抗的年治療費(fèi)用為3.2萬(wàn)美元（約23萬(wàn)元人民幣）。在國(guó)內(nèi)，多奈單抗的售價(jià)尚未公布，侖卡奈單抗的定價(jià)為每瓶2508元，規(guī)格為200毫克（2毫升）/瓶。以此價(jià)格計(jì)算，一名60公斤的患者，每月需注射約6瓶藥物，月治療費(fèi)用約1.5萬(wàn)元，年治療費(fèi)用約18萬(wàn)元。

由于價(jià)格昂貴且未納入醫(yī)保，目前，侖卡奈單抗主要在經(jīng)濟(jì)較為富裕的沿海城市和一線(xiàn)城市臨床應(yīng)用。北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師孫永安告訴《中國(guó)新聞周刊》，自侖卡奈單抗在國(guó)內(nèi)獲批以來(lái)，上海、北京、廣州和浙江等地的多家醫(yī)院開(kāi)始開(kāi)方。據(jù)了解，全國(guó)有3000多患者在接受侖卡奈單抗治療?！氨M管治療費(fèi)用較高，但這個(gè)數(shù)字已相當(dāng)可觀(guān)。”孫永安表示，從去年8月到今年1月，這款藥物市場(chǎng)的熱度已逐漸趨于平穩(wěn)，使用情況進(jìn)入平臺(tái)期。

郁金泰在臨床上接觸的患者來(lái)自全國(guó)各地，他表示，前來(lái)就診的大多數(shù)患者對(duì)治療抱有較高的期望。2022年底，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的侖卡奈單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，共1795名早期阿爾茨海默病患者參與了該研究。研究發(fā)現(xiàn)，用藥18個(gè)月時(shí)，與安慰劑組相比，用藥組患者認(rèn)知和記憶功能下降速度減緩了27％。2023年5月，禮來(lái)公布的多奈單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，多奈單抗可減緩最高35％的認(rèn)知和記憶功能衰退。此外，治療6個(gè)月后，能降低受試者腦內(nèi)的Aβ斑塊水平。該試驗(yàn)招募了來(lái)自8個(gè)國(guó)家的1736名受試者。

至今，侖卡奈單抗已在美國(guó)、英國(guó)、日本和中國(guó)獲得上市許可，多奈單抗則在美國(guó)、阿聯(lián)酋、日本、卡塔爾和中國(guó)獲得上市許可。新南威爾士大學(xué)悉尼分校神經(jīng)精神病學(xué)教授、澳大利亞癡呆癥網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合主任裴明德·薩奇德夫?qū)Α吨袊?guó)新聞周刊》表示，這兩種藥物能有效清除大腦中的Aβ斑塊。然而，由于這些藥物推向臨床的時(shí)間尚短，且目前僅在少數(shù)國(guó)家可用，因此其長(zhǎng)期效果尚不明確。

這兩種藥物主要用于早期患者?！氨M管這類(lèi)藥物有清除腦內(nèi)病理性Aβ，起到改善臨床癥狀和延緩病程的效果，但這些藥物尚不能完全逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病繼續(xù)發(fā)展?！北本├夏赆t(yī)院精神心理科主任張守字向《中國(guó)新聞周刊》表示，目前，這些藥物尚不能適用于中晚期阿爾茨海默病患者。

郁金泰表示，只有確診為早期阿爾茨海默病且無(wú)相關(guān)禁忌證的患者，才能使用這兩款藥物。孫永安提醒，患有缺血性心腦血管疾病、需長(zhǎng)期抗凝或者抗血小板治療的患者，腦內(nèi)微出血數(shù)量比較多的患者，嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或有癌癥家族史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

“地獄級(jí)”挑戰(zhàn)

王莉二十多年的藥企生涯中，一直參與阿爾茨海默病相關(guān)藥物的研發(fā)工作。她表示，每一款新藥的誕生都是一場(chǎng)“長(zhǎng)征”。從臨床前研究到臨床試驗(yàn)，再到最終的上市批準(zhǔn)，通常需要10余年時(shí)間，耗資數(shù)十億美元，過(guò)程極其復(fù)雜。

多奈單抗的獲批之路并不平坦。2021年10月，禮來(lái)首次向FDA遞交了多奈單抗的上市申請(qǐng)，尋求加速批準(zhǔn)。2023年1月，F(xiàn)DA以申請(qǐng)中用藥至少12個(gè)月的患者數(shù)量不足為由，拒絕了這項(xiàng)申請(qǐng)。隨后，補(bǔ)充了更多數(shù)據(jù)后，禮來(lái)再次向FDA提交申請(qǐng)，并最終于2023年7月獲得批準(zhǔn)?！岸Y來(lái)在阿爾茨海默病的研發(fā)領(lǐng)域耕耘了超過(guò)35年，經(jīng)歷了無(wú)數(shù)次失敗，最終才收獲了多奈單抗這款新藥?！蓖趵蛘劦?。

據(jù)世衛(wèi)組織2023年3月公布的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)，有超過(guò)5500萬(wàn)人患癡呆癥。阿爾茨海默病是癡呆癥中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占所有病例的60％—70％。據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告2024》，2021年國(guó)內(nèi)有超過(guò)1699萬(wàn)人，正遭受阿爾茨海默病及其他癡呆癥的困擾。

面對(duì)龐大的患病人群，全球藥企已在這場(chǎng)攻堅(jiān)戰(zhàn)中投入了數(shù)千億美元。然而，阿爾茨海默病的新藥研發(fā)就像在迷霧中苦苦尋找一把通向記憶之門(mén)的鑰匙，雖然投入巨大，卻鮮有人能真正打開(kāi)那扇門(mén)。多項(xiàng)研究表明，這一領(lǐng)域的新藥研發(fā)失敗率超過(guò)90％，因此，也被業(yè)內(nèi)形象地稱(chēng)為“研發(fā)黑洞”。

牛津大學(xué)醫(yī)院國(guó)民保健服務(wù)基金會(huì)信托基金高級(jí)臨床研究員伊萬(wàn)·科伊切夫告訴《中國(guó)新聞周刊》，盡管阿爾茨海默病領(lǐng)域已有多次嘗試，但大部分臨床試驗(yàn)最終以失敗告終。造成這些失敗的主要原因有兩點(diǎn)：一是許多臨床試驗(yàn)選擇的是病變已嚴(yán)重的阿爾茨海默病患者，治療效果受到極大限制；二是大多數(shù)藥物基于單一病因研發(fā)，但癡呆癥的病因復(fù)雜且多樣。

“所有疾病中，阿爾茨海默病的新藥研發(fā)是‘地獄級(jí)’挑戰(zhàn)，甚至被業(yè)內(nèi)形容為‘死亡事故’，因其失敗率高達(dá)99.6％?！蓖趵虮硎?，盡管許多公司迫切希望攻克這一醫(yī)學(xué)難題，但能夠最終取得成果的卻屈指可數(shù)。原因在于，阿爾茨海默病的病因至今尚不完全清楚，使得藥物研發(fā)靶點(diǎn)的選擇充滿(mǎn)不確定性。

不止一項(xiàng)研究提到，阿爾茨海默病藥物的研發(fā)失敗率高，與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)。在美國(guó)梅奧診所醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)名譽(yù)教授理查德·卡塞利看來(lái)，過(guò)往患者篩選不精準(zhǔn)，會(huì)導(dǎo)致非阿爾茨海默病患者誤入試驗(yàn)，這直接影響了試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。如今，生物標(biāo)志物的應(yīng)用在這方面起到了關(guān)鍵作用。比如，與阿爾茨海默病相關(guān)的Aβ和Tau蛋白等物質(zhì)的異常積累，能夠作為早期診斷的信號(hào)，幫助醫(yī)生和研究人員更準(zhǔn)確地篩選患者。

科伊切夫指出，當(dāng)前生物標(biāo)志物的確認(rèn)往往需要通過(guò)侵入性、昂貴的檢查手段，如腰椎穿刺或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。這種PET檢查可以理解為“大腦垃圾探測(cè)器”，通過(guò)顯影劑將微量放射性物質(zhì)追蹤到Aβ斑塊上，生成大腦圖像。然而，這些檢查技術(shù)需要專(zhuān)業(yè)設(shè)備，許多醫(yī)療中心無(wú)法提供。相比之下，血液檢測(cè)為提高診斷效率和可及性提供了希望。

美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)教授卡萊布·亞歷山大接受《中國(guó)新聞周刊》采訪(fǎng)時(shí)表示，藥物研發(fā)失敗率高的根本原因在于，還沒(méi)有足夠了解疾病本身，因此很難開(kāi)發(fā)出能預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或攻克這種疾病的藥物?！按竽X是一個(gè)復(fù)雜的器官，科學(xué)家們對(duì)阿爾茨海默病的起因、發(fā)展過(guò)程了解得還很少，比如，淀粉樣蛋白累積在疾病過(guò)程中的作用?！?/p>

張守字表示，目前，藥物研發(fā)主要集中在Aβ和Tau蛋白這兩個(gè)靶點(diǎn)。然而，現(xiàn)有靶點(diǎn)可能僅觸及疾病根本原因的冰山一角。因此，即使臨床藥物研發(fā)設(shè)計(jì)得當(dāng)，但由于治療靶點(diǎn)未能涵蓋阿爾茨海默病的所有發(fā)病機(jī)制，臨床治療效果也可能受到限制。

阿爾茨海默病的典型病理過(guò)程中，Aβ通常先沉積，之后Tau蛋白發(fā)生異常磷酸化和聚集，但兩者并非絕對(duì)線(xiàn)性因果關(guān)系?？ㄈ颉吨袊?guó)新聞周刊》表示，相比Aβ，Tau蛋白病理才是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的關(guān)鍵。

多奈單抗和侖卡奈單抗是針對(duì)Aβ靶點(diǎn)的免疫療法藥物?？埔燎蟹蚍治龇Q(chēng)，盡管許多研究者正在探索不同的Tau蛋白免疫療法，但這一領(lǐng)域面臨巨大挑戰(zhàn)。由于Aβ主要積聚在神經(jīng)元之間，免疫療法可以相對(duì)容易地干預(yù)；Tau蛋白則位于神經(jīng)元內(nèi)部，作為細(xì)胞內(nèi)的異常蛋白，干預(yù)難度大大增加。如何通過(guò)免疫療法有效靶向Tau蛋白，仍是一個(gè)懸而未解的問(wèn)題，目前這一領(lǐng)域尚未有重大臨床試驗(yàn)結(jié)果。

卡塞利指出：“由于Tau蛋白位于細(xì)胞內(nèi)部，難以直接靶向，目前所有針對(duì)Tau蛋白的治療嘗試都未能取得成功，可能正是由于這一技術(shù)上的難題?！?/p>

難以忽視的副作用

藥物難以回避副作用。

侖卡奈單抗和多奈單抗，均有可能引起腦腫脹或少量腦出血，這些副作用被稱(chēng)為Aβ相關(guān)成像異常（又稱(chēng)ARIA）。據(jù)禮來(lái)2023年公布的數(shù)據(jù)，多奈單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，治療組中，受試者發(fā)生影像學(xué)下的腦腫脹、腦微出血的比例分別為24.0％、31.4％，安慰劑組腦微出血的發(fā)生率為13.6％。“大多數(shù)的ARIA是無(wú)臨床癥狀的，而且是可控的?！蓖趵虮硎?，臨床醫(yī)生通過(guò)對(duì)患者臨床觀(guān)察和定期的ARIA隨訪(fǎng)，尤其是進(jìn)行核磁共振成像（MRI）檢查，能有效監(jiān)測(cè)ARIA的發(fā)生。

侖卡奈單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，治療組中受試者發(fā)生腦腫脹和腦微出血的比例分別為12.5％和17％，而安慰劑組的比例分別為1.7％和8.7％?？傮w來(lái)看，在侖卡奈單抗治療中，腦腫脹和腦微出血的發(fā)生率為21.3％，而安慰劑組為9.3％。

ApoE4基因是阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)因子之一。孫永安表示，臨床研究發(fā)現(xiàn)，ApoE4攜帶者更容易發(fā)生ARIA。對(duì)于需要用藥的患者，醫(yī)生通常會(huì)建議進(jìn)行基因檢測(cè)，以確認(rèn)其是否為ApoE4基因攜帶者，尤其是ApoE4雙基因攜帶者。這些患者用此類(lèi)藥物時(shí)，需要更謹(jǐn)慎地監(jiān)測(cè)。

卡塞利表示，ARIA在ApoE4基因攜帶者中發(fā)生率較高，腦水腫比腦出血更為常見(jiàn)。據(jù)他了解，患者用藥后ARIA的發(fā)生率大致為：非ApoE4攜帶者15％，單基因攜帶者30％，雙基因攜帶者50％。

2024年7月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)拒絕批準(zhǔn)侖卡奈單抗在歐盟上市。盡管侖卡奈單抗在延緩認(rèn)知能力下降方面展現(xiàn)出一定療效，但歐洲藥品管理局認(rèn)為，其潛在風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，尤其是腦腫脹和潛在的腦出血，超過(guò)了療效帶來(lái)的益處。

亞歷山大接受《中國(guó)新聞周刊》采訪(fǎng)時(shí)表示，侖卡奈單抗和多奈單抗雖然在阿爾茨海默病治療中展現(xiàn)一定療效，但效果有限，同時(shí)伴隨不可忽視的安全風(fēng)險(xiǎn)。他指出，ARIA并非總是引發(fā)臨床癥狀。有些患者即使出現(xiàn)ARIA，也不會(huì)表現(xiàn)出明顯不適，而另一些人可能經(jīng)歷困惑、記憶障礙或跌倒等癥狀，這些恰好是阿爾茨海默病進(jìn)展中的常見(jiàn)問(wèn)題。因此，使用這些藥物時(shí)，影像學(xué)檢查至關(guān)重要，單靠臨床觀(guān)察，往往難以準(zhǔn)確判斷患者是否因藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)。

孫永安表示，患者需要定期進(jìn)行核磁共振（MRI）檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)腦組織是否出現(xiàn)水腫和微出血。如果發(fā)現(xiàn)這些異常，醫(yī)生需根據(jù)具體情況判斷患者是否需要停藥，以避免對(duì)健康造成影響，甚至危及生命安全。“根據(jù)現(xiàn)有研究和臨床經(jīng)驗(yàn)，因?yàn)閲?guó)內(nèi)對(duì)于入組把握比較嚴(yán)格，基本剔除了有嚴(yán)重ARIA風(fēng)險(xiǎn)的患者，國(guó)內(nèi)使用該藥物的患者尚沒(méi)有報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重ARIA的事件。”孫永安補(bǔ)充道。

“臨床試驗(yàn)中的患者通常經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選，而在實(shí)際應(yīng)用中，這些副作用可能更明顯?！笨埔燎蟹虮硎?，治療中，血管中的淀粉樣蛋白是重要關(guān)注點(diǎn)。因?yàn)槌顺练e在大腦組織，Aβ還會(huì)附著在血管壁上，使血管變脆、滲透性增加。當(dāng)使用單抗類(lèi)藥物清除時(shí)，血管壁中的沉積物也可能被溶解，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)受損，增加腦出血或腦水腫的風(fēng)險(xiǎn)。此外，免疫反應(yīng)可能引發(fā)局部炎癥，進(jìn)一步加劇副作用。因此，患者在治療過(guò)程中需定期接受MRI監(jiān)測(cè)，以降低風(fēng)險(xiǎn)。

孫永安分析道，阿爾茨海默病患者通常每1到2年根據(jù)病情變化進(jìn)行一次腦MRI檢查。對(duì)于攜帶ApoE4基因的患者，首次用藥后通常需要在兩周內(nèi)進(jìn)行MRI檢查，以觀(guān)察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)?；颊呒葦y帶ApoE4基因，又正在接受抗凝劑或抗血小板治療，建議兩周至一個(gè)月內(nèi)，再次檢查MRI。

未來(lái)還有哪些治療方向？

據(jù)《中國(guó)新聞周刊》統(tǒng)計(jì)，自1996年至2024年7月，全球范圍內(nèi)陸續(xù)有9款阿爾茨海默病藥物成功獲批。其中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛，以及近年來(lái)引發(fā)廣泛關(guān)注的阿杜卡努單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗。此外，中國(guó)本土批準(zhǔn)了甘露特鈉（GV-971）和復(fù)方蓯蓉益智膠囊。

卡塞利在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪(fǎng)時(shí)表示，目前，阿爾茨海默病的治療藥物主要分為對(duì)癥藥物和影響病程進(jìn)展的藥物兩大類(lèi)，但無(wú)論哪一類(lèi)，其效果都不盡如人意。以多奈哌齊為例，這種對(duì)癥藥物最多只能暫時(shí)減緩記憶力衰退。而侖卡奈單抗、多奈單抗等藥物，只是一定程度上有所改進(jìn)?！斑@或許表明，以Aβ為靶點(diǎn)的治療策略，并非攻克阿爾茨海默病的最終答案?！?/p>

多年來(lái)，Aβ假說(shuō)在不斷的驗(yàn)證、修正和爭(zhēng)議中推進(jìn)。薩奇德夫指出，盡管Aβ假說(shuō)受到一些學(xué)者質(zhì)疑，但它仍然是解釋阿爾茨海默病發(fā)展的最重要假說(shuō)?！叭欢@并不是唯一的致病機(jī)制，還有許多藥物在研發(fā)中，靶向Tau蛋白纏結(jié)、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等病理過(guò)程。部分藥物已進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)階段，但尚未有相關(guān)藥物獲批?！彼_奇德夫補(bǔ)充道。

孫永安表示，阿爾茨海默病是由多因素共同作用的結(jié)果。除了遺傳因素外，環(huán)境、生活方式、血壓、血糖、吸煙、飲酒等都可能加重病情。

科伊切夫表示，一方面，很多研究發(fā)現(xiàn)，Aβ的積累與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尤其是年輕時(shí)就有大量Aβ積累的人；但另一方面，也有一些老年時(shí)期才出現(xiàn)Aβ積累的患者，并未出現(xiàn)癡呆癥狀，這表明可能還有其他因素在起作用。比如，大腦中的炎癥水平和葡萄糖利用效率，可能會(huì)影響大腦對(duì)Aβ積累的抵抗力。當(dāng)Aβ、炎癥反應(yīng)和胰島素敏感性下降這幾種因素共同作用時(shí)，可能會(huì)引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)生。他強(qiáng)調(diào)，“但這一假設(shè)還需要進(jìn)一步驗(yàn)證”。

科伊切夫告訴《中國(guó)新聞周刊》，糖尿病藥物可能通過(guò)調(diào)節(jié)大腦中的炎癥反應(yīng)，作用于多種與癡呆相關(guān)的病理機(jī)制。2021年3月，科伊切夫主導(dǎo)了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招募88名年齡≥55歲，有癡呆風(fēng)險(xiǎn)但還未發(fā)展到阿爾茨海默病的受試者。該試驗(yàn)主要研究糖尿病的GLP-1類(lèi)藥物司美格魯肽對(duì)有癡呆風(fēng)險(xiǎn)人群的作用。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)原本計(jì)劃的結(jié)束日期為2026年，但目前仍處于招募受試者的階段?！斑@項(xiàng)臨床試驗(yàn)的最大挑戰(zhàn)在于，能否篩選出有癡呆風(fēng)險(xiǎn)的合適參與者。”科伊切夫解釋。傳統(tǒng)的療效評(píng)估方式，如觀(guān)察患者是否出現(xiàn)明顯認(rèn)知衰退，可能需要長(zhǎng)達(dá)十幾年的觀(guān)察。研究者必須采用更快速、敏感的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)?？埔燎蟹蜷_(kāi)展的試驗(yàn)中，研究的主要臨床終點(diǎn)是通過(guò) PET掃描，評(píng)估受試者一年內(nèi)大腦中Tau蛋白的積累情況。

目前，諾和諾德、禮來(lái)等多家制藥公司正在探索GLP-1類(lèi)藥物在腦健康疾病中的應(yīng)用。王莉表示，盡管禮來(lái)正在考慮將GLP-1應(yīng)用于腦健康相關(guān)的疾病治療，但這一策略仍處于早期階段，尚未制定出具體的臨床方案。

卡塞利表示，GLP-1藥物未來(lái)可能成為阿爾茨海默病治療的重要補(bǔ)充之一。已有研究表明，糖尿病患者中，使用GLP-1類(lèi)藥物相較于其他糖尿病治療方式，可降低約12％的認(rèn)知障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于非糖尿病人群，這一作用是否同樣顯著，尚無(wú)明確結(jié)論。不過(guò)，考慮到糖尿病患者本身患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高，未來(lái)GLP-1類(lèi)藥物或許會(huì)成為這類(lèi)患者的優(yōu)選治療方案。

“不應(yīng)過(guò)早高估 GLP-1類(lèi)藥物在阿爾茨海默病治療中的作用?！眮啔v山大強(qiáng)調(diào)，雖然對(duì)這一領(lǐng)域充滿(mǎn)期待，但仍需更多科學(xué)研究來(lái)驗(yàn)證其療效。他指出，臨床決策應(yīng)建立在確鑿的證據(jù)之上，而非單純的樂(lè)觀(guān)預(yù)期。

此外，3月10日，《自然·醫(yī)學(xué)》刊發(fā)了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在治療阿爾茨海默病中的潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞主要存在于骨髓、脂肪組織、臍帶等部位，可以看作身體里的“萬(wàn)能修理工”。該研究共納入49例輕度阿爾茨海默病患者。？？

張守字表示，阿爾茨海默病的治療通常需要綜合多種藥物，尤其是對(duì)于有精神癥狀的老年患者，如情緒激動(dòng)和失眠，常常需要助眠或抗精神病藥物。同時(shí)，治療方案應(yīng)綜合考慮認(rèn)知功能和基礎(chǔ)病的控制，特別是在多種疾病共病存在的情況下。

在他看來(lái)，隨著藥物研發(fā)的推進(jìn)，未來(lái)可能會(huì)有更多針對(duì)非Aβ靶點(diǎn)的藥物問(wèn)世，但需平衡藥物的毒性和治療成本。對(duì)于重度患者，治療重點(diǎn)應(yīng)轉(zhuǎn)向并發(fā)癥的管理，對(duì)沒(méi)有嚴(yán)重基礎(chǔ)病的患者，主要關(guān)注改善認(rèn)知功能，并定期評(píng)估肝腎功能以確保安全。

郁金泰補(bǔ)充道，目前臨床常見(jiàn)的治療策略是藥物聯(lián)合使用，即在延緩病程的藥物基礎(chǔ)上，加入改善癥狀的藥物。例如，除了單抗類(lèi)藥物，常常還會(huì)使用膽堿酯酶抑制劑等對(duì)癥藥物，幫助改善認(rèn)知功能。根據(jù)他的了解，禮來(lái)和諾和諾德等藥企正在積極探索阿爾茨海默病治療的組合方案，包括靶向Aβ和Tau蛋白的雙重治療策略。

“就像癌癥治療一樣，阿爾茨海默病的治療也許需要多種藥物的組合?！彼_奇德夫表示，當(dāng)前只是見(jiàn)證了多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的初步嘗試，隨著時(shí)間的推移，這些治療方案可能會(huì)變得更便宜，且更易于獲得。

“對(duì)于阿爾茨海默病的治療，目前的共識(shí)是，通過(guò)多種機(jī)制的聯(lián)合治療，可能比單一機(jī)制更為有效?！笨ㄈ治龅?。然而，他也指出，這一治療策略目前仍處于希望階段，尚未被證實(shí)為行之有效的方法。