鋁的免疫毒性研究進展

摘 要：

鋁是地球上蘊藏量最多的金屬元素之一，由于其優(yōu)良特性被廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)和生活。環(huán)境中鋁蓄積逐漸增加，鋁污染已經(jīng)成為人類社會面臨的重大問題之一。長期慢性的鋁攝入所致的體內(nèi)鋁蓄積可損傷心、肝、脾、腎、腦等多個器官。其中免疫毒性是鋁暴露最敏感的健康效應(yīng)之一，已引起廣泛關(guān)注。本文綜述了鋁暴露引起脾臟、法氏囊、骨髓、腸黏膜、淋巴和胸腺毒性作用，并總結(jié)了鋁引起免疫毒性的機制。蓄積在動物體內(nèi)的鋁可損傷免疫器官，引起免疫細胞凋亡，誘發(fā)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)炎性因子的表達，擾亂微量元素代謝，抑制免疫功能。鋁暴露引起的病理損傷和氧化應(yīng)激是鋁誘導(dǎo)免疫抑制的重要病理機制，但其免疫毒性的分子機制仍不系統(tǒng)，需進一步探索。

關(guān)鍵詞：

鋁毒性；脾臟；法氏囊；病理損傷；氧化應(yīng)激

中圖分類號：S859.8

文獻標志碼：A """"文章編號： 0366-6964（2025）02-0534-14

收稿日期：2024-03-18

基金項目：吉林省科技發(fā)展計劃項目（YDZJ202201ZYTS634）

作者簡介：陳更旭（2002-），男，漢族，吉林省吉林市人，本科生，主要從事鋁的毒理學(xué)研究，E-mail：2932791560@qq.com

*通信作者：朱言柱，主要從事鋁的毒理學(xué)研究，E-mail： zyzzu@126.com

Research Progress on Aluminum-induced Immunotoxicity

CHEN" Gengxu， XU" Jinfeng， ZHANG" Hongling， WANG" Ben， YIN" Baishuang， ZHU" Yanzhu*

（Animal Science and Technology College， Jilin Agriculture Science and Technology University， Jilin 132101，" China）

Abstract：

Aluminum （Al） is one of the most abundant metallic elements on Earth and is widely used in production and life due to its excellent properties. The accumulation of Al in the environment is gradually increasing， and Al pollution has become one of the major problems facing human society. The accumulation of Al in the body， resulting from long-term chronic Al intake， can damage many organs such as the heart， liver， spleen， kidney， and brain. Immunotoxicity is one of the most sensitive health effects of Al exposure and has attracted widespread attention. This paper reviews the toxic effects of Al exposure on the spleen， bursa of Fabricius， bone marrow， intestinal mucosa， lymph， and thymus， and summarizes the mechanisms of Al-induced immunotoxicity. The accumulation of Al in animals can damage immune organs， lead to apoptosis of immune cells， induce oxidative stress， trigger the expression of inflammatory factors， disrupt the metabolism of micronutrients， and suppress immune function. Pathological damage and oxidative stress induced by Al exposure are important pathological mechanisms of Al-induced immunosuppression， yet the molecular mechanisms of immunotoxicity are not yet systematically understood and require further exploration.

Key words：

aluminum toxicity; spleen; bursa of Fabricius; histopathological; oxidative stress

*Corresponding author：" ZHU Yanzhu， E-mail： zyzzu@126.com

鋁是地球上蘊藏量最多的金屬元素之一，其質(zhì)輕、導(dǎo)電、導(dǎo)熱性強、延展性好等，被廣泛應(yīng)用于與飲食密切接觸的容器、包裝物和籠具等，也是食物、藥物和飲用水中發(fā)酵劑、凝固劑、穩(wěn)定劑及沉淀劑的主要成分［1］。鋁礦的過度開采和煉鋁工業(yè)的不斷發(fā)展引起酸雨頻發(fā)和生態(tài)環(huán)境的破壞，進一步提高環(huán)境中的鋁濃度。環(huán)境中鋁蓄積逐漸增加，鋁污染已經(jīng)成為人類社會面臨的重大問題之一［2-4］。長期慢性的鋁攝入導(dǎo)致體內(nèi)鋁蓄積增加，損傷肝、脾、腎、腦等器官功能［5］。其中免疫毒性是鋁暴露最敏感的健康效應(yīng)之一，已引起廣泛關(guān)注。

鋁暴露時，免疫系統(tǒng)作為鋁蓄積的主要靶系統(tǒng)之一，最早出現(xiàn)功能和結(jié)構(gòu)改變，可早期預(yù)警鋁的毒性［6］。近年來，鋁的免疫毒性研究受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，且取得一定進展。已有研究證實，鋁抑制細胞免疫和體液免疫功能［7-10］，且鋁的免疫毒性研究主要集中在小鼠［11-13］和雞［14-16］。但鋁的免疫毒性機制仍未完全闡明。本文綜述了鋁暴露引起脾臟、法氏囊、骨髓、腸黏膜、淋巴和胸腺毒性的研究，并進一步總結(jié)了鋁引起免疫毒性的機制，并指出鋁暴露引起的病理損傷和氧化應(yīng)激是鋁誘導(dǎo)免疫抑制的重要病理機制，以期為探明鋁的免疫毒性機制提供參考。

1 鋁暴露對脾臟的影響

脾臟是體液免疫和細胞免疫發(fā)揮作用的主要場所，且其對毒物的敏感性極高［17］。蓄積在動物體內(nèi)的鋁可引起氧化應(yīng)激，調(diào)控細胞因子的表達，擾亂微量元素代謝，引起脾細胞凋亡，抑制脾臟免疫功能［18-19］。

1.1 脾臟系數(shù)

脾臟系數(shù)（splenic index，SI）是實驗動物脾臟重量與其體重之比值。脾臟系數(shù)是毒理實驗中反映免疫功能強弱的指標，簡便易行，而且較為敏感。正常時比值恒定，動物染毒后，脾臟重量發(fā)生改變，脾臟系數(shù)也隨之改變。脾臟系數(shù)增大，表示脾臟充血、水腫或增生肥大等；脾臟系數(shù)減小，表示脾臟萎縮及其他退行性改變。Omran［20］采用8周齡40只雌性大鼠后代（每組10只大鼠），分別服用硫酸鋁Al2（SO4）3 ［50、100、200 mg·（kg·d）-1）］，發(fā)現(xiàn)鋁處理組脾臟重量明顯增加。Kim等［21］采用吸入方法使雄性SD大鼠攝入氧化鋁（Al2O3）納米顆粒（nanoparticles，NPs）（0、0.2、1、5 mg·m-3）28 d，每周5 d，脾臟系數(shù)無明顯改變。Omran［20］與Kim等［21］分別建立大鼠的鋁暴露模型，脾臟系數(shù)呈現(xiàn)相反的結(jié)果，這可能與他們采用不同形式的鋁有關(guān)，硫酸鋁可能比Al2O3 NPs毒性更強。大鼠體重增長速度較慢，但其脾臟重量則明顯增加，提示脾臟可能發(fā)生腫脹。Luo等［11］通過胃內(nèi)染鋁（100 mg·kg-1，1次·d-1），建立了鋁超載模型，為期60 d，發(fā)現(xiàn)鋁超載會顯著降低體重和脾臟重量。幼年金鯛魚免疫氫氧化鋁（每條4 mg）120、170、300 d，與對照組相比，脾臟指數(shù)降低［18］。Luo等［11］與Galindo-Villegas等［18］分別建立大鼠和金鯛魚的鋁暴露模型，脾臟系數(shù)降低，提示脾臟萎縮。脾臟系數(shù)的改變可能與染鋁劑量，暴露時間和實驗動物有關(guān)。

綜上所述，高劑量鋁暴露引起脾臟腫脹，低劑量長時間鋁暴露引起脾臟萎縮（表1）。染鋁劑量和暴露時間是影響脾臟指數(shù)的重要因素，高劑量和長時間鋁暴露抑制脾臟系數(shù)。但是近幾年鋁對脾臟系數(shù)的研究主要集中在大鼠和金鯛魚，其他動物報道較少，應(yīng)進一步開展其他動物的鋁暴露致脾臟系數(shù)改變的研究，驗證上述觀點。

1.2 脾臟的病理損傷

脾臟是人和動物最大的外周免疫器官，包括邊緣區(qū)、被膜、脾小梁、白髓和紅髓。De等［6］采用瑞士白化雄性小鼠口服15、30、60mg·kg-1（按體重計算劑量）的Al2O3 NPs，連續(xù)5 d，脾臟沒有發(fā)現(xiàn)顯著的病理損傷。雌性和雄性大鼠采用腹腔注射的方式染鋁［23、67、200、600、1 800、5 400、16 200和48 600 mg·kg-1 Al2（SO4）3］后，發(fā)現(xiàn)脾臟的白髓和紅髓結(jié)構(gòu)正常［22］。Wistar大鼠口服三氯化鋁（AlCl3）（7 mg·kg-1），60 d后發(fā)現(xiàn)鋁處理組脾臟白髓減少，紅髓充血，炎性細胞聚集在紅髓和血管周圍［23］。祝星意等［11］采用10 mg·kg-1 AlCl3灌胃小鼠4周，發(fā)現(xiàn)鋁中毒組局部淋巴細胞減少，細胞間距增大，并伴有大量紅細胞浸潤，中性粒細胞增多。大鼠飲水染鋁［128 mg·（kg·d）-1AlCl3］90 d，發(fā)現(xiàn)染鋁小鼠脾臟白髓淋巴細胞排列松散，白髓和紅髓界限不清，脾臟中央動脈腫脹［24］。幼年金鯛魚免疫氫氧化鋁（每條4 mg）120、170、300 d時，鋁處理組脾臟黑色素巨噬細胞中心嚴重降低［18］。

綜上所述，脾臟的形態(tài)改變主要集中在紅髓、白髓、脾小結(jié)和淋巴細胞（表2），超微結(jié)構(gòu)改變主要集中在核仁、染色質(zhì)、細胞膜、線粒體、嵴和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，高劑量和長時間鋁暴露引起脾臟白髓淋巴細胞減少、紅髓充血、白髓和紅髓界限不清，炎性細胞浸潤，導(dǎo)致脾臟結(jié)構(gòu)損傷，其功能受到抑制，降低免疫功能。但是鋁對脾臟形態(tài)的研究主要集中在小鼠、大鼠和魚，其他動物尚未報道，仍需進一步的試驗研究。

1.3 脾淋巴細胞

脾臟內(nèi)淋巴細胞數(shù)量是機體淋巴組織細胞總量的四分之一，其中T淋巴細胞約占35%，B淋巴細胞約占55%，巨噬細胞約占10%。大鼠飲水染鋁［128 mg·（kg·d）-1AlCl3］90 d，發(fā)現(xiàn)鋁顯著抑制脾臟T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的比值［24］。王靜［25］采用0、0.27、0.54、1.08 mmol·L-1（AlCl3·6H2O）飼喂SD大鼠，試驗組大鼠脾淋巴細胞凋亡率升高，隨染鋁濃度的增加而升高。Li等［26］采用0.3、0.6、1.2 mmol·L-1 AlCl3加入體外培養(yǎng)的大鼠脾淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)Bcl-2、Bax、Caspase-3和Caspase-9mRNA表達，Bcl-2和Bax比值，淋巴細胞凋亡指數(shù)升高。劉福堂等［27］研究表明鋁中毒嚴重抑制雛雞脾臟生長發(fā)育，并對其造成明顯的病理損傷，脾臟淋巴細胞核膜破裂，線粒體腫脹、嵴斷裂或消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，網(wǎng)池增寬，融合成空泡狀，出現(xiàn)典型的凋亡形態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)提示鋁抑制脾臟淋巴細胞增殖活性可能與淋巴細胞凋亡有關(guān)，但其機制需要進一步研究。但是上述試驗結(jié)果分別來自雛雞、小鼠和大鼠，應(yīng)在一種動物中展開系統(tǒng)性研究，有助于闡明鋁對脾淋巴細胞的毒性機制。Zhuang等［10］在大鼠脾淋巴細胞培養(yǎng)液中添加0.094 5 mg·mL-1 AlCl3，發(fā)現(xiàn)T和B淋巴細胞增殖率、CD3+和CD4+T淋巴細胞亞群、CD4+/CD8+比值降低，CD8+T淋巴細胞亞群提高，早期和晚期淋巴細胞凋亡指數(shù)升高，進一步證實鋁抑制脾淋巴細胞活性。Zhang等［28］采用0、0.1、1、10 nmol·L-1 AlCl3培養(yǎng)Wistar大鼠的脾淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)T淋巴細胞增殖和T淋巴細胞亞群的含量降低，脾淋巴細胞的IgG增加。王眾和李艷飛［29］加入AlCl3至雞脾淋巴細胞，終濃度為0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0 mg·mL-1，培養(yǎng)24 h，發(fā)現(xiàn)鋁對體外培養(yǎng)的雞淋巴細胞具有抑制作用，隨著染鋁濃度的增加，細胞活性逐漸降低。王清海等［30］發(fā)現(xiàn)鋁鑄造、凈化車間工人血清IgA含量明顯升高，IgM含量和淋巴細胞計數(shù)明顯下降；鋁電解車間工人血清IgG、IgA含量、淋巴細胞計數(shù)明顯升高。朱言柱等［31］采用0、64.18、128.36、256.72 mg·kg-1的AlCl3加入大鼠飲用水120 d，發(fā)現(xiàn)大鼠CD3+、CD4+T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+比例水平顯著降低，CD8+T淋巴細胞比例呈AlCl3劑量依賴性增加。She等［32］將大鼠的脾淋巴細胞暴露于0、0.035、0.07、0.14 mg·mL-1 Al3+ 24 h，發(fā)現(xiàn)Al處理降低T淋巴細胞增殖，降低CD3+和CD4+T淋巴細胞的比例，降低CD4+/CD8+T淋巴細胞的比例，增加CD8+T淋巴細胞的比例。朱言柱等［33］對采用0、64.18、128.36、256.72 mg·kg-1的AlCl3加入大鼠飲用水120 d，發(fā)現(xiàn)IgM水平降低，IgG、IgA和IgE水平呈Al劑量依賴性升高。IgE水平升高，而IgG和IgA水平升高以及IgM水平降低，表明Al會紊亂大鼠的免疫功能。Zuo等［7］對發(fā)現(xiàn)高鋁暴露再生障礙性貧血（AA）患者外周血CD4+T細胞百分比和CD4+/CD8+T細胞比值升高，CD8+T細胞百分比顯著降低。CD4+和CD8+ T的數(shù)量和功能的改變直接影響機體免疫的狀態(tài)［34］。陸翔等［35］發(fā)現(xiàn)高鋁暴露組血清鋁水平與CD4+T細胞、CD4+/CD8+T細胞比值呈正相關(guān)，與CD8+T細胞呈負相關(guān)。Yang等［36］分離大鼠脾臟淋巴細胞并用0.55 mmol·L-1 AlCl3培養(yǎng)，同時分別給予終濃度為0（對照組）、10-8（低水平組）和10-6（高水平組）mol·L-1的皮質(zhì)酮（corticosterone，Cort）；另一組不含AlCl3和Cort，作為空白組。他們發(fā)現(xiàn)，低濃度Cort提高AlCl3處理淋巴細胞的T和B淋巴細胞增殖率、CD4+T淋巴細胞亞群比例［36］。

綜上所述，鋁顯著抑制脾淋巴細胞、T淋巴細胞亞群、淋巴細胞增殖活性，擾亂血清免疫球蛋白平衡，誘導(dǎo)脾淋巴細胞凋亡，導(dǎo)致淋巴細胞免疫功能降低（表3）。但是鋁抑制淋巴細胞免疫功能的機制尚未完全闡明，仍需要進一步開展試驗研究。

1.4 細胞因子

細胞因子是由免疫細胞產(chǎn)生的非抗體、非補體具有激素樣活性的多功能肽或蛋白質(zhì)分子。細胞因子主要包括白細胞介素（interleukin，IL）、干擾素（interferon，IFN）、集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、生長因子（growth factor，GF）和趨化因子（chemokines）等。40只8周齡雌性后代（每組10只大鼠），分別服用硫酸鋁［50、100、200 mg·（kg·d）-1］，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，三個鋁治療組的TNF-α明顯升高，而IFN-γ則沒有明顯降低［20］。大鼠飲水染鋁［128 mg·（kg·d）-1 AlCl3］90 d，發(fā)現(xiàn)鋁顯著抑制脾臟IL-2和TNF-α的mRNA表達［24］。Zhuang等［10］在大鼠脾臟淋巴細胞培養(yǎng)液中添加（0.094 5 mg·mL-1）AlCl3，發(fā)現(xiàn)AlCl3暴露降低T淋巴細胞IL-2、IL-6和TNF-α含量。分離大鼠脾臟淋巴細胞并用0.55 mmol·L-1 AlCl3培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)低濃度Cort能提高AlCl3處理淋巴細胞的IL-2和TNF-α含量，而高濃度Cort則能降低AlCl3處理淋巴細胞的IL-2和TNF-α含量［36］。祝星意等［11］采用10 mg·kg-1 AlCl3灌胃小鼠4周，發(fā)現(xiàn)鋁中毒脾臟IFN-γ、IL-1β和IL-6 mRNA表達水平極顯著升高，IL-4 mRNA表達水平顯著降低，結(jié)果表明鋁誘導(dǎo)脾細胞中炎性因子的分泌，與前人研究結(jié)果不一致。該試驗的劑量為10 mg·kg-1，與前人的研究相比，劑量較低，提示低劑量的鋁可誘導(dǎo)炎性因子的分泌，高劑量鋁抑制炎性因子的分泌，應(yīng)進一步通過試驗驗證。韋小敏等［37］在人T淋巴細胞加入0.01、0.05、0.10 mol·L-1， AlCl3培養(yǎng)24 h，發(fā)現(xiàn)T淋巴細胞合成分泌的細胞因子IL-2和TNF-α顯著降低，提示鋁對機體的T細胞免疫可以產(chǎn)生直接的免疫抑制作用，其作用機理有待進一步深入研究。Brown等［38］采用0、5、10、25、100、250、500 μg·mL-1濃度鋁（Al）和氧化鋁（Al2O3）培養(yǎng)人巨噬細胞24 h，發(fā)現(xiàn)氧化鋁顆粒抑制IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β和TNF-α的分泌。胡崇偉等［39］采用0、18.31、27.47、36.62 mg·（kg·d）-1（Al3+）連續(xù)腹腔注射益沙雞60 d后，發(fā)現(xiàn)隨著鋁暴露劑量的增加，TNF-α含量逐漸增加，IL-2含量逐漸降低。

綜上所述，體內(nèi)和體外試驗表明鋁抑制大鼠、小鼠和雛雞脾臟組織中IL-2、IFN-γ、TNF-α（表4）。鋁對脾臟中IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-4的影響還應(yīng)進一步展開研究。鋁對機體的T、B細胞免疫可以產(chǎn)生直接的免疫毒性作用。AlCl3是否直接抑制脾臟T、B淋巴細胞的生長繁殖從而導(dǎo)致TNFα分泌減少目前還不清楚。鋁通過干擾IL-1或IL-2等其他細胞因子活性間接引起TNF-α合成下降，或者是對它們同時具有抑制作用還有待進一步研究。

1.5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）過度積累導(dǎo)致抗氧化水平降低，氧化與抗氧化失衡，造成氧化損傷。為抵御過量ROS積累，機體主要依靠谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）清除ROS［40］。丙二醛（malondialdehyde，MDA）是機體脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物，可反映脂質(zhì)過氧化程度。GSH-Px和SOD可還原多種過氧化有機化合物［41-42］。因此，SOD、GSH-Px和MDA可評估機體氧化損傷程度。大鼠飲水染鋁［128 mg·（kg·d）-1 AlCl3］90 d，發(fā)現(xiàn)脾臟中MDA含量提高，SOD和CAT活性減弱［24］。研究發(fā)現(xiàn)納米鋁可在小鼠脾臟中蓄積，脾臟中MDA含量提高，SOD和CAT活性降低［12］。體內(nèi)試驗提示鋁抑制大鼠脾臟抗氧化酶活性，誘導(dǎo)氧化損傷。Zhuang等［28］在大鼠脾臟淋巴細胞培養(yǎng)液中添加（0.094 5 mg·mL-1）AlCl3，發(fā)現(xiàn)淋巴細胞中MDA含量提高，SOD和CAT活性減弱。體內(nèi)試驗提示鋁抑制小鼠抗氧化酶活性，誘導(dǎo)氧化損傷。Luo等［11］采用100 mg·kg-1AlCl3灌胃小鼠60 d，發(fā)現(xiàn)脾臟SOD和GSH-Px活性降低，而MDA含量增加，抑制脾臟免疫功能。大鼠的體內(nèi)試驗進一步證實鋁抑制脾臟抗氧化酶活性，誘導(dǎo)氧化損傷。鋁引起細胞的脂質(zhì)過氧化，降低SOD和GSH-Px活性，損傷細胞的線粒體和DNA，誘導(dǎo)細胞凋亡，使機體免疫功能下降。結(jié)果表明AlCl3亞慢性暴露導(dǎo)致Al積累，誘發(fā)氧化應(yīng)激，抑制脾免疫功能。Li等［13］采用50 mg·kg-1的氧化鋁納米顆粒飼喂小鼠，發(fā)現(xiàn)其脾臟SOD和GSH-Px活性降低，而MDA含量隨粒徑的減小而增加。氧化鋁納米顆粒暴露不僅引起免疫器官損傷和免疫細胞功能障礙，還導(dǎo)致免疫相關(guān)細胞因子表達異常。De等［6］采用瑞士雄性小鼠口服15、30、60 mg·kg-1體重的Al2O3 NP，連續(xù)5 d，發(fā)現(xiàn)小鼠脾臟脂質(zhì)過氧化水平增加，谷胱甘肽含量降低，CAT和SOD活性也顯著下降。李艷飛等［43］分別將0、0.2、0.4、0.6、0.8 mg·mL-1的AlCl3添加到雞脾淋巴細胞培養(yǎng)液中，發(fā)現(xiàn)隨著鋁濃度的增加，MDA含量增加，SOD和GSH-Px活性下降，說明鋁可降低雛雞淋巴細胞抗氧化防御功能。劉福堂等［44］將160只伊莎雛雞分別按18.31、27.47、36.62 mg·（kg·d）-1Al3＋以AlCl3水溶液高壓滅菌后腹腔注射，發(fā)現(xiàn)隨著AlCl3攝入量的增加，血清、脾臟中SOD和GSH-Px活力降低，MDA含量增加。

綜上所述，鋁暴露致脾臟中鋁蓄積增加，抑制抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT），氧化產(chǎn)物（NO、MDA）增加，誘導(dǎo)氧化損傷（表5），損傷細胞的線粒體和DNA，誘導(dǎo)脾淋巴細胞凋亡，損傷脾臟功能，導(dǎo)致機體免疫功能下降。氧化應(yīng)激是鋁致脾臟損傷的重要機制，但是尚未完全闡明，仍需要進一步開展試驗。

2 鋁暴露對法氏囊的影響

法氏囊在雛雞孵化后5d左右出現(xiàn)，是家禽特有的中心淋巴器官，是誘導(dǎo)和分化鳥類B淋巴細胞的場所，促進B淋巴細胞的成熟，并參與體液免疫。胚胎后期或剛孵化的雛禽切除法氏囊后，體液免疫受到抑制，分泌抗體的漿細胞減少或消失［45］。因此，法氏囊發(fā)育程度與外周和中樞淋巴器官的發(fā)育有關(guān)，其生長指數(shù)是反映機體免疫水平的可靠指標［46］。

2.1 法氏囊病理損傷

胡崇偉［47］將伊莎雛雞分別腹腔注射18.31、27.47、36.62 mg·kg-1的Al3＋60 d，法氏囊發(fā)育受阻，并使其細胞和亞細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷。法氏囊細胞解離，細胞間隙增大，細胞膜皺褶，核溶解形成髓樣小體，核周邊形成環(huán)狀周隙，核膜消失，核染色質(zhì)濃縮、碎裂，核膜部分破裂，核溶解，胞質(zhì)內(nèi)細胞器明顯減少。劉福堂等［27，48］采用18.31、27.47、36.62 mg·kg-1的AlCl3腹腔注射雛雞，法氏囊小結(jié)生發(fā)中心增生；法氏囊淋巴細胞核膜破裂，核溶解，有髓樣小體形成，胞質(zhì)內(nèi)細胞器明顯減少。染鋁后嚴重阻礙雛雞法氏囊生長發(fā)育，抑制其免疫機能，導(dǎo)致機體抵抗力下降。表明高水平鋁中毒可抑制雛雞法氏囊發(fā)育，損傷其形態(tài)結(jié)構(gòu)。

綜上所述，雛雞腹腔注射AlCl3后，小結(jié)生發(fā)中心增生（表6），法氏囊發(fā)育受阻，抑制其功能，導(dǎo)致雛雞免疫功能損傷。但是鋁致雛雞法氏囊研究較少，其損傷機制尚未闡明，仍需進一步開展試驗研究。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指體內(nèi)ROS過度積累和抗氧化水平降低，氧化與抗氧化失衡，造成氧化損傷。劉福堂等［48］以伊莎雛雞為實驗動物，分別注射18.31、27.47、36.62 mg·kg-1的AlCl3，隨著AlCl3攝入量的增加，蛋雞法氏囊中SOD和GSH-Px的活力下降，MDA含量增加。Cao等［15］采用500 mg·kg-1 劑量Al2（SO4）3染毒雛雞1 d，發(fā)現(xiàn)GSH-Px、SOD活力下降，MDA含量升高。結(jié)果表明鋁抑制雛雞法氏囊的抗氧化酶功能，誘導(dǎo)氧化損傷，氧化損傷可能是鋁致雛雞免疫功能損傷的重要機制。

綜上所述，結(jié)果表明鋁抑制雛雞法氏囊的抗氧化酶功能，誘導(dǎo)氧化損傷（表7），導(dǎo)致法氏囊免疫功能下降。氧化損傷可能是鋁致雛雞免疫功能損傷的重要機制，仍需進一步的試驗研究進行驗證。

3 鋁暴露對骨髓的影響

骨髓是動物重要的造血器官，也是免疫細胞發(fā)生和分化的場所［49］。骨髓細胞是骨髓中各種細胞的統(tǒng)稱，骨髓中存在的多能干細胞可以分化為髓系干細胞和淋巴系干細胞，髓樣干細胞進一步分化成紅細胞系、單核細胞系、粒細胞系以及巨核細胞系等［50］。鋁在骨髓中蓄積會導(dǎo)致骨軟化癥，成骨細胞和破骨細胞數(shù)量的減少以及骨髓重塑的減少與體內(nèi)鋁含量的增加有關(guān)［19］。張陸等［51］發(fā)現(xiàn)雛雞鉛、鎘染毒初期骨髓象紅系細胞增生活躍， 后期雛雞骨髓象增生受抑制，引起貧血，鋁是否有類似作用尚需進一步研究。Alabi 等［52］采用新鋁鍋、3年鋁鍋、6年鋁鍋中分別加入1.5 L水，飼喂大鼠后發(fā)現(xiàn)大鼠骨髓嗜多染紅細胞微核率與劑量呈明顯效應(yīng)關(guān)系，在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加。在納米氧化鋁組（6 mg·kg-1），成年雄性小鼠的骨髓細胞總數(shù)和差異細胞數(shù)以及成熟指數(shù)比（MIR）明顯降低［53］。雄性Sprague-Dawley大鼠連續(xù)灌胃3次，劑量分別為6、12.5和25 mg·kg-1體重。與AlCl3進行了比較，以評估溶解成鋁離子的潛在影響。堿性磷酸酶和彗星試驗發(fā)現(xiàn)骨髓中DNA鏈斷裂和DNA氧化損傷。同時，用微核試驗檢測了骨髓的染色體損傷，發(fā)現(xiàn)含鋁納米材料（Al2O3 NMs）引起骨髓的DNA損傷［54］。

綜上所述，鋁降低總骨髓細胞數(shù)，增加骨髓嗜多染紅細胞微核率（表8），誘導(dǎo)骨髓中DNA和染色體斷裂。但是鋁致骨髓研究較少，免疫損傷相關(guān)研究尚未報道。鋁致骨髓免疫損傷機制尚未闡明，仍需進一步開展試驗研究。

4 鋁暴露對腸黏膜免疫的影響

體內(nèi)蓄積的鋁95%以上是通過胃腸道吸收，不同的鋁化合物吸收途徑不同。在這一過程中，鋁可能會導(dǎo)致腸黏膜屏障的破壞。然而，其基本機制尚未闡明。研究表明鋁首先會促進腸上皮細胞凋亡，破壞緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)，增加腸道通透性，損傷腸道的機械屏障。鋁還能誘導(dǎo)免疫細胞活化，分泌炎癥因子，引發(fā)免疫反應(yīng)，干擾免疫屏障。此外，鋁處理可調(diào)節(jié)腸道成分和生物酶活性，損害化學(xué)屏障的功能。鋁的積累會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，抑制有益菌的生長，促進有害菌的增殖，最終破壞生物屏障［55］。鋁及其化合物能與酸、堿或鹽等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而促使Al3＋溶出被胃腸道、尤其是十二指腸吸收。不同的鋁化合物通過不同的方式從腸黏膜被機體吸收。與氫氧化鋁、碳酸鋁相比，人體更易吸收氯化鋁，但鋁鹽的形態(tài)、鋁絡(luò)合劑攝入量、甲狀旁腺激素、維生素D、鐵及鋅的含量等都影響鋁的吸收。

4.1 腸黏膜病理損傷

腸黏膜在免疫系統(tǒng)中扮演重要角色［56］。C57BL/6小鼠暴露于5～50 mg·kg-1的AlCl3，持續(xù)13周，小鼠結(jié)腸經(jīng)HE染色和顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)口服AlCl3誘發(fā)隱窩膿腫和增生、絨毛變細和炎性細胞浸潤［57］。Al-Qayim等［55］研究表明鋁可引起腸黏膜上皮細胞凋亡、損傷腸絨毛、炎癥細胞浸潤等。在AlCl3染鋁的大鼠中，普魯士藍染色發(fā)現(xiàn)杯狀細胞增加，產(chǎn)生大量黏液、單核細胞聚集、黏膜下淋巴組織增生、黏膜下增厚和血管充血。Yu等［56］通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)經(jīng)AlCl3處理的HT-29腸上皮細胞其膽堿、磷脂膽堿等細胞膜成分表達水平降低，提示細胞膜破裂，說明鋁暴露導(dǎo)致腸上皮細胞凋亡。Esquerre等［58］發(fā)現(xiàn)鋁刺激肥大細胞脫顆粒并釋放胰蛋白酶，進而激活蛋白酶激活受體2（protease activated receptor，PAR2），導(dǎo)致腸易激綜合征。肥大細胞和PAR2的活化是鋁誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)所必需的。Blanton等［59］發(fā)現(xiàn)鋁蓄積增加引發(fā)腸道異常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），包括克羅恩?。–rohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎，抑制上皮細胞增殖，誘發(fā)菌群移位，降低緊密連接蛋白表達，從而損害腸道屏障功能。

綜上所述，鋁引起腸黏膜上皮細胞凋亡、絨毛變細、炎性細胞浸潤、誘導(dǎo)肥大細胞和PAR2活化（表9），引起腸道異常的免疫反應(yīng)，損傷腸黏膜屏障功能。雖然鋁的腸黏膜毒性受到廣泛關(guān)注，并開展了許多試驗，但是都關(guān)注腸絨毛損傷，未具體探究十二指腸、空腸和回腸的病理損傷，后續(xù)仍需進一步開展試驗研究。

4.2 腸黏膜免疫細胞因子

細胞因子是絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)腸黏膜多種免疫細胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)。細胞因子的釋放和識別有助于腸黏膜上皮細胞和免疫細胞之間的信號傳遞，具有調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫的功能，對維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。鋁在腸黏膜蓄積后，損害腸道屏障功能。Pineton等［60］發(fā)現(xiàn)經(jīng)灌胃染鋁的小鼠結(jié)腸炎癥更為嚴重，并出現(xiàn)廣泛性潰瘍和壞死現(xiàn)象，鋁增加炎癥的強度和持續(xù)時間、結(jié)腸髓過氧化物酶活性、炎性細胞因子表達，并降低上皮細胞活性。結(jié)果表明鋁引起腸道炎癥和黏膜損傷，提高炎性因子表達。Wang等［61］發(fā)現(xiàn)鋁暴露可促進脂多糖（LPS）穿透腸黏膜屏障進入血液系統(tǒng)，飆升的LPS使庫普弗細胞增敏，釋放炎癥細胞因子，導(dǎo)

致腸內(nèi)毒素血癥。人腸上皮細胞系HT-29和C57BL6小鼠分別暴露于0～16 mmol·L-1（1～24 h）和5～50 mg·kg-1體重（13周）的AlCl3，發(fā)現(xiàn)HT-29細胞中的炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6增加。小鼠口服AlCl3也誘發(fā)炎癥細胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的產(chǎn)生［57］。進一步的研究發(fā)現(xiàn)鋁誘導(dǎo)炎性因子的表達，降低腸內(nèi)皮細胞活性，引起腸毒血癥。Xu等［62］采用0、0.27、0.54、1.08 mg·mL-1 AlCl3培養(yǎng)小鼠腹膜巨噬細胞24 h，發(fā)現(xiàn)AlCl3暴露抑制LPS誘導(dǎo)的NLRP3的NLR pyrin結(jié)構(gòu)域的炎癥小體激活，表現(xiàn)為NLRP3表達減少、Caspase-1切割抑制和IL-1β成熟減少。該研究進一步證明了鋁誘導(dǎo)炎性因子表達，擾亂巨噬細胞的免疫功能，破壞小鼠腸道黏膜屏障。

綜上所述，鋁誘導(dǎo)炎性因子表達（表10），降低腸內(nèi)皮細胞活性，破壞緊密連接結(jié)構(gòu)，增加腸通透性，引起腸黏膜的病理改變，破壞腸道黏膜屏障。炎性因子是鋁致腸黏膜損傷的重要誘因，但是鋁致腸黏膜損傷的機制尚未完全闡明，仍需開展進一步的試驗。

5 鋁暴露對淋巴組織的影響

淋巴結(jié)是機體對致病性病原產(chǎn)生免疫反應(yīng)的重要免疫器官。哺乳動物中，淋巴結(jié)遍布全身。它們都具有相同的結(jié)構(gòu)，功能是過濾淋巴液，并捕獲其中的抗原，對致病性病原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，以及對無害性病原產(chǎn)生耐受［63］。Vahlensieck等［64］通過對一名鋁廠工作12年的51歲肥胖男子進行計算機斷層掃描，發(fā)現(xiàn)其縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并增大。Chew等［65］報道一例46歲的前鍋爐工和造船工人的病例，其持續(xù)接觸大量鋁后患上了繼發(fā)性肺泡蛋白病，通過組織學(xué)和金屬檢測發(fā)現(xiàn)鋁存在于其縱隔淋巴結(jié)。結(jié)果表明鋁存在于淋巴結(jié)，并引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和增大。但是鋁對淋巴結(jié)毒性的研究較少，僅有幾例病例報道，仍需開展進一步的研究揭示鋁的淋巴結(jié)毒性。

綜上所述，鋁暴露后嚴重損傷縱隔淋巴結(jié)，降低其功能，導(dǎo)致機體免疫功能下降。但是對淋巴結(jié)鋁毒性的研究較少，僅限于病例研究（表11）。因此，為探究鋁致淋巴結(jié)毒性機制，應(yīng)進一步開展試驗研究。

6 鋁暴露對胸腺的影響

胸腺是中樞免疫器官，是胚胎和新生兒T淋巴細胞發(fā)育成熟的主要場所，由此產(chǎn)生的T淋巴細胞遷移到脾臟、淋巴結(jié)和其他免疫器官［66］。在人和動物幼齡階段胸腺維持體內(nèi)T淋巴細胞的數(shù)量，在其

成熟和功能中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，也是早期免疫反應(yīng)激活的重要場所［67-68］。胸腺指數(shù)是反映動物免疫功能的重要指標。Kamalov等［69］將NIH小鼠暴露于10、20、30 mg·（kg·d）-1AlCl3，觀察到胸腺臟器指數(shù)與對照組相比明顯降低。雄性和雌性大鼠通過灌胃的方式染鋁（0、100、300、900 mg·（kg·d）-1 AlCl3）4周，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，900 mg組雄性大鼠的胸腺重量顯著下降［70］。鋁暴露大鼠和小鼠的胸腺指數(shù)降低表明鋁引起胸腺萎縮或者發(fā)生組織改變，抑制胸腺功能。Li等［13］將氧化鋁納米顆粒暴露于小鼠后，胸腺勻漿中的IL-1α、IL-1β和TNF-α水平顯著升高。結(jié)果表明氧化鋁納米顆粒誘導(dǎo)胸腺中淋巴細胞分泌炎性細胞因子，引起炎性反應(yīng)。詳見表12。

綜上所述，鋁抑制胸腺免疫功能，引起胸腺炎性反應(yīng)。但是近十年鋁致胸腺損傷的研究較少，僅憑小鼠和大鼠的動物試驗無法闡明鋁損傷胸腺免疫功能的機制。因此，鋁損傷胸腺的研究還需要進一步開展。

7 總結(jié)和展望

綜上所述，鋁對脾臟免疫毒性的研究主要集中在雛雞、小鼠和大鼠，其他動物尚無報道。染鋁劑量和暴露時間是鋁抑制脾臟功能的重要因素，高劑量和長時間鋁暴露抑制脾臟系數(shù)、脾臟形態(tài)、脾淋巴細胞活性、IL-2、IFN-γ、TNF-α。染鋁后脾臟和法氏囊的SOD和GSH-Px的活力下降，MDA含量增加，說明雛雞腹腔注射AlCl3后引起氧化應(yīng)激，阻礙脾臟和法氏囊生長發(fā)育，導(dǎo)致其免疫功能下降。也說明氧化應(yīng)激是鋁誘導(dǎo)免疫功能損傷的重要機制。鋁引起腸上皮細胞凋亡，破壞緊密連接結(jié)構(gòu)，增加腸通透性，引起腸黏膜的異常病理改變。但未闡明其潛在機制。鋁中毒后淋巴結(jié)、胸腺和骨髓的研究較少，應(yīng)進一步開展深入研究。探明鋁致免疫損傷機制，可為鋁致免疫損傷的診斷與治療提供新的理論依據(jù)。

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（編輯 白永平）