左乙拉西坦在腦卒中后癲癇患者中的群體藥動(dòng)學(xué)研究

中圖分類號(hào) R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）05-0594-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.16

摘要 目的 建立中國(guó)腦卒中后癲癇（PSE）患者的左乙拉西坦（Lev）群體藥動(dòng)學(xué)模型，為L(zhǎng)ev在PSE患者中個(gè)體化治療方案的制訂提供參考。方法 回顧性收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PSE患者的血藥濃度與臨床診療信息，根據(jù)隨機(jī)數(shù)法按8∶2 比例劃分為模型組與驗(yàn)證組?；谀Ｐ徒M數(shù)據(jù)，采用非線性混合效應(yīng)法構(gòu)建群體藥動(dòng)學(xué)模型，通過(guò)擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和自舉法開展內(nèi)部評(píng)價(jià)，并用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證。結(jié)果 共收集到70 例PSE患者的75 個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)，其中55 例患者的60 個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)用于建立模型，15例患者的15 個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)用于外部驗(yàn)證。最終模型清除率的群體典型值為2.98 L/h；估算腎小球?yàn)V過(guò)率、每日給藥劑量、同型半胱氨酸水平對(duì)Lev 的清除率均有顯著影響（P＜0.01）；擬合優(yōu)度檢驗(yàn)、自舉法及外部驗(yàn)證結(jié)果均提示所建模型預(yù)測(cè)性能良好。結(jié)論 每日給藥劑量、腎小球?yàn)V過(guò)率和同型半胱氨酸水平為影響中國(guó)PSE患者Lev 清除率變化的重要協(xié)變量。臨床決策時(shí)應(yīng)綜合考慮患者的治療反應(yīng)、生理病理情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況等，以群體藥動(dòng)學(xué)模型結(jié)果為依據(jù)調(diào)整給藥劑量。

關(guān)鍵詞 左乙拉西坦；腦卒中后癲癇；群體藥動(dòng)學(xué)；個(gè)體化用藥；清除率

全球每年新發(fā)診斷的血管性癲癇病例約有80 萬(wàn)例，其中約67% 與腦卒中有關(guān)，腦卒中是成人繼發(fā)癲癇的常見病因[1]。腦卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）可加重腦組織損傷，嚴(yán)重影響腦卒中預(yù)后，提高患者致死率。目前，除積極對(duì)因治療腦卒中外，使用抗癲癇藥物是PSE最重要、最基本的控制手段。左乙拉西坦（levetiracetam，Lev）是第二代廣譜抗癲癇藥，廣泛應(yīng)用于各類型的癲癇治療[2]，其不良反應(yīng)發(fā)生率低，與抗凝藥或抗血小板藥物之間無(wú)明顯相互作用，對(duì)血脂無(wú)明顯影響，是PSE的首選治療藥物之一[3]。Lev 血藥濃度異常（尤其是高血藥濃度）可能導(dǎo)致嗜睡、頭暈、行為異常等不良反應(yīng)，而低血藥濃度則可能增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[4]。PSE 患者由于高齡、腦卒中等因素，更易出現(xiàn)血藥濃度異常，從而影響腦卒中預(yù)后。然而，目前針對(duì)PSE 群體的Lev 臨床研究仍存在顯著空白：一方面，由于醫(yī)學(xué)倫理及患者依從性問(wèn)題，缺乏真實(shí)世界的大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)，使得血藥濃度、藥物療效、疾病進(jìn)展及不良反應(yīng)之間的復(fù)雜關(guān)系尚未完全闡明；另一方面，盡管已有部分Lev群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）研究，但這些研究主要集中在非腦卒中人群（如兒童群體）[5―6]，PSE患者群體使用Lev 的PPK研究尚未見報(bào)道，而這一人群的特殊性（如病理情況復(fù)雜、合并用藥多等）使現(xiàn)有的研究結(jié)果難以直接外推。了解Lev在PSE患者中的藥動(dòng)學(xué)特征，是合理使用抗癲癇藥物的關(guān)鍵步驟，也是降低癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。本研究利用治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)建立Lev 在PSE 患者中的PPK 模型，探究影響Lev 在PSE患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理、病理因素，從而為PSE患者個(gè)體化治療方案的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及納排標(biāo)準(zhǔn)

回顧性收集2022 年1 月至2024 年5 月于河北省人民醫(yī)院就診并接受Lev血藥濃度監(jiān)測(cè)的PSE住院患者信息。本研究已通過(guò)河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：2024LW016）。

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟最新的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)腦電圖、顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（CT）或核磁共振確診為癲癇及癲癇綜合征者；（2）經(jīng)頭顱平掃CT或核磁共振檢查確診為腦卒中；（3）住院期間接受了Lev 血藥濃度監(jiān)測(cè)，用藥信息、生化資料完整；（4）連續(xù)使用Lev 注射劑1 周以上，采血時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度；（5）研究期間未接受透析、利尿等顯著影響藥物消除的治療。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）存在除腦卒中外引發(fā)癲癇的潛在因素，包括顱內(nèi)腫瘤、腦血管炎、腦外科手術(shù)或頭部外傷等；（2）惡性腫瘤患者；（3）嚴(yán)重心、肝、腎功能異常或伴有其他系統(tǒng)性疾病的患者。

入選患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)法劃分為模型組與驗(yàn)證組。即使用SPSS軟件生成一組隨機(jī)數(shù)，每個(gè)隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)1 個(gè)研究對(duì)象，將所有研究對(duì)象按隨機(jī)數(shù)大小排序，前80%隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)的患者劃入模型組，后20% 劃入驗(yàn)證組。模型組用于構(gòu)建模型，驗(yàn)證組用于評(píng)估模型的泛化能力。

1.2 資料收集

本研究收集患者的以下資料：（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，包括年齡、性別、體重；（2）生化指標(biāo)，包括Lev血藥濃度、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）；（3）臨床評(píng)估結(jié)果，即美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health strokescale，NIHSS）評(píng)分；（4）給藥信息，即每日給藥劑量、給藥時(shí)間、采血時(shí)間。

1.3 PPK模型的建立

1.3.1 基礎(chǔ)模型的建立

本研究采用Phoenix NLME程序，利用非線性混合效應(yīng)法進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。個(gè)體間變異采用指數(shù)模型，該模型可保證藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值為正值（公式1）；個(gè)體內(nèi)變異采用比例模型（公式2）。

Pi＝P×exp（ηi）??????????????????????????????????????（公式1）

Ci＝C×（1+ε）???????????????????????????????????????（公式2）

上述公式中，Pi為受試者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值；P為PPK參數(shù)典型值；ηi為個(gè)體間變異，符合（0，ω2）的正態(tài)分布；Ci為濃度觀察值；C為模型預(yù)測(cè)值；ε 為個(gè)體內(nèi)變異，符合（0，σ2）的正態(tài)分布。

由于未收集到患者吸收相血藥濃度信息，不支持對(duì)表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）進(jìn)行精確估算[8]，故本研究選擇已發(fā)表的生理狀況近似的PPK研究[9―11]的Vd值作為固定參數(shù)值進(jìn)行模型運(yùn)算。

1.3.2 PPK模型協(xié)變量的篩選

應(yīng)用向前納入法將eGFR等協(xié)變量加入基礎(chǔ)模型中以考察目標(biāo)函數(shù)值（objective function value，OFV）的變化情況，將ΔOFV＞3.84（χ2分布，df＝1，P＜0.05）的協(xié)變量保留在模型中；采用向后剔除法刪除無(wú)顯著影響的效應(yīng)因素，將ΔOFV＞6.63（χ2分布，df＝1，P＜0.01）的變量保留在模型中，得到最終模型。

1.4 PPK模型的驗(yàn)證

1.4.1 內(nèi)部驗(yàn)證

采用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和自舉法對(duì)最終模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中，自舉法可得到參數(shù)的中位數(shù)和95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI），每個(gè)參數(shù)的2.5%CI～97.5%CI應(yīng)包括原始模型的估算參數(shù)[12]，否則視為模型不宜使用。

1.4.2 外部驗(yàn)證

采用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和預(yù)測(cè)誤差檢驗(yàn)對(duì)模型進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)估與驗(yàn)證。采用最終模型的PPK 參數(shù)推算驗(yàn)證組患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度，并與實(shí)測(cè)值比較、作圖。通過(guò)計(jì)算模型的平均相對(duì)誤差（mean relative error，MRE）、平均絕對(duì)誤差（mean absolute error，MAE）、均方誤差（meansquare error，MSE）及均方根誤差（root mean squareerror，RMSE）來(lái)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效果[13]，計(jì)算公式如下：

1.5 穩(wěn)態(tài)谷濃度的參考范圍

本研究基于最終建立的PPK模型，提取模型的群體預(yù)測(cè)值，計(jì)算95%CI 并將其作為PSE群體的穩(wěn)態(tài)谷濃度參考范圍。本方法直接利用了模型輸出的群體預(yù)測(cè)值，避免了額外模擬步驟，同時(shí)確保了穩(wěn)態(tài)谷濃度參考范圍的科學(xué)性和可靠性。

2 結(jié)果

2.1 患者資料

本研究共納入70 例患者的75 個(gè)穩(wěn)態(tài)谷濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，患者年齡為60～88歲，給藥劑量為500～3 000 mg/d。根據(jù)“1.1”項(xiàng)下方法將患者按照8∶2 的比例隨機(jī)劃分為模型組和驗(yàn)證組，其中55 例患者的60 個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)用于PPK 模型構(gòu)建，15 例患者的15 個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)用于外部驗(yàn)證，具體數(shù)據(jù)點(diǎn)信息見表1。模型內(nèi)患者Lev血藥濃度觀察值[即因變量（dependent variable，DV）]與末次服藥后時(shí)間（time after dose，TAD）的散點(diǎn)圖見圖1。由圖1 可知，大部分血藥濃度點(diǎn)集中在10～12 h 的時(shí)間范圍內(nèi)；散點(diǎn)分布較為集中，未觀察到明顯的離散或異常點(diǎn)，表明穩(wěn)態(tài)谷濃度在該時(shí)間范圍內(nèi)具有較高的穩(wěn)定性。

2.2 PPK模型的建立

本研究參照文獻(xiàn)[9―11]，將基礎(chǔ)模型的Vd設(shè)為固定值37 L，并采用非線性混合效應(yīng)法對(duì)實(shí)際觀察值進(jìn)行擬合，得到表觀清除率（apparent clearance，CL）的群體典型值為2.91 L/h，故所建立的基礎(chǔ)模型為CL（L/h）＝2.91×exp（ηCL）；Vd（L）＝37（Fixed）。按照“1.3.1”項(xiàng)下方法，將各協(xié)變量添加至基礎(chǔ)模型中，考察目標(biāo)函數(shù)的變化，具體篩選過(guò)程見表2。

逐步篩選法的結(jié)果顯示，eGFR、每日給藥劑量和Hcy 對(duì)CL值有顯著影響；將篩選出的協(xié)變量納入模型，采用非線性混合效應(yīng)法，迭代擬合后得到PSE 患者Lev的CL群體典型值為2.98 L/h。

最終模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式為CL（L/h）＝2.98×（DOS／15.38）0.308×（eGFR／97.47）0.296×（Hcy／13.20）0.213×exp（ηCL）；Vd（L）＝37（Fixed）。上式中，DOS為每日給藥劑量。

2.3 PPK模型驗(yàn)證

2.3.1 內(nèi)部驗(yàn)證

繪制Lev 基礎(chǔ)模型與最終模型的擬合優(yōu)度圖，詳見圖2；基礎(chǔ)模型與最終模型的擬合優(yōu)度比較結(jié)果詳見表3。由圖2 可知，與基礎(chǔ)模型相比，最終模型實(shí)測(cè)值對(duì)個(gè)體預(yù)測(cè)值（individual predicted value，IPRED）的散點(diǎn)圖和實(shí)測(cè)值對(duì)群體預(yù)測(cè)值（predicted concentration，PRED）的散點(diǎn)圖均分布得更加均勻，且更接近參考線（y＝x），說(shuō)明最終模型可較好地描述數(shù)據(jù)的集中趨勢(shì)。同時(shí)，大多數(shù)條件加權(quán)殘差（conditional weighted residual error，CWRES）亦在參考線（y＝0）兩側(cè)均勻分布，相較于基礎(chǔ)模型的趨勢(shì)性變化明顯減弱，更集中地落在±2 之內(nèi)，這提示最終模型穩(wěn)定且預(yù)測(cè)性能良好，同時(shí)相較于基礎(chǔ)模型改善了數(shù)據(jù)擬合狀況，證明該模型可靠。目標(biāo)函數(shù)（objective function，OBJ）、赤池信息量準(zhǔn)則（Akaikeinformation criterion，AIC）、貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesianinformation criterion，BIC）是考察模型性能的重要指標(biāo)，從表3 數(shù)據(jù)可知，最終模型的各項(xiàng)參數(shù)值均小于基礎(chǔ)模型，表明最終模型的預(yù)測(cè)性能優(yōu)于基礎(chǔ)模型，且準(zhǔn)確度較高。

自舉法結(jié)果見表4。由表4 可知，自舉法對(duì)各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算值與最終模型估算值的相對(duì)偏差均小于6%。

2.3.2 外部驗(yàn)證

驗(yàn)證組DV 與最終模型IPRED、PRED 的散點(diǎn)圖見圖3。由圖3 可知，驗(yàn)證組實(shí)測(cè)濃度與模型個(gè)體預(yù)測(cè)濃度、群體預(yù)測(cè)濃度擬合優(yōu)度的R2分別為0.998 9和0.820 2，說(shuō)明其相關(guān)程度較高；斜率分別為1.018 0 和0.927 5，散點(diǎn)在對(duì)角線兩側(cè)對(duì)稱分布且集中，說(shuō)明模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性好。

最終模型和基礎(chǔ)模型的MRE、MAE、MSE、RMSE計(jì)算結(jié)果見表5。由表5 可知，最終模型的各項(xiàng)預(yù)測(cè)誤差數(shù)值均小于基礎(chǔ)模型，且MRE＜15%，MAE、RMSE均小于3 μg/mL，說(shuō)明最終模型對(duì)外部數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度高，且優(yōu)于基礎(chǔ)模型。

2.4 穩(wěn)態(tài)谷濃度參考范圍

由上述分析結(jié)果可得，PSE 群體Lev 穩(wěn)態(tài)谷濃度的95%CI為5～28 μg/mL。

3 討論

本研究采用一級(jí)吸收和消除的單室模型建立了中國(guó)PSE 患者Lev 的PPK模型，全面考察了該群體可能影響Lev 藥動(dòng)學(xué)行為的因素，如人口學(xué)特征（年齡、體重）、eGFR、Hcy、TC等，初步描述了中國(guó)PSE患者群體中Lev的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。最終模型提示，每日給藥劑量、eGFR和Hcy 為影響中國(guó)PSE 患者Lev 清除率變化的重要協(xié)變量。

Lev 主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄（約66% 的藥物以原型由腎臟排出[14]），因此Lev 的清除率與腎功能情況密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)腎功能指標(biāo)對(duì)Lev 的清除率有顯著影響，經(jīng)向前納入和向后剔除，最終將eGFR 納入模型。模型結(jié)果顯示，eGFR與CL呈正相關(guān)，eGFR越小，Lev的清除率越低。因此，本研究結(jié)果支持將PSE患者腎功能情況作為調(diào)整Lev 給藥劑量的依據(jù)，以防腎功能下降導(dǎo)致CL降低，使得Lev血藥濃度增高，從而增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入的PSE患者均為老年人，其腎功能隨年齡增長(zhǎng)而衰退的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此臨床更需關(guān)注eGFR對(duì)該類人群Lev清除率的影響，及時(shí)調(diào)整用藥劑量，以避免血藥濃度過(guò)高及相關(guān)不良反應(yīng)。以往報(bào)道成人LevPPK 研究的CL 范圍為2.10～4.33 L/h[15―19]，且以口服制劑研究為主。本研究納入的PSE 患者采用Lev 注射劑，最終模型估算的CL群體典型值為2.98 L/h，與以往文獻(xiàn)報(bào)道的研究結(jié)果較為一致。這可能與注射劑生物利用度高于口服制劑，且Lev本身生物利用度較高有關(guān)（生物利用度＞95%）。

以往研究報(bào)道Hcy 水平升高可能是PSE 的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。Hcy 作為興奮性氨基酸，可增加神經(jīng)元對(duì)外源性有害物質(zhì)和氧化損傷的敏感性，加重或促進(jìn)損傷的發(fā)生，進(jìn)而誘發(fā)腦卒中、缺氧及神經(jīng)元異常放電[21]。本研究協(xié)變量篩選結(jié)果提示，Hcy 水平是明顯影響Lev藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的因素之一。PSE患者的Lev 清除率隨Hcy水平升高而升高，可能因此導(dǎo)致血藥濃度降低，難以達(dá)到滿意療效。這提示臨床工作者在調(diào)整PSE 患者藥物劑量時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注Hcy水平的變化，其不僅可作為PSE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素影響疾病進(jìn)程，還可通過(guò)調(diào)節(jié)Lev 清除率間接影響血藥濃度，故需通過(guò)個(gè)體化劑量調(diào)整以實(shí)現(xiàn)Lev的最佳療效并減少其不良反應(yīng)。

Lev 的血藥濃度參考范圍因檢測(cè)方法、患者人口學(xué)特征和臨床環(huán)境的不同而有所差異。根據(jù)世界神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)精神科治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南[22]，Lev 血藥濃度的參考范圍為10～40 μg/mL，實(shí)驗(yàn)室警戒水平為100 μg/mL，但該參考范圍并非源于特定群體的臨床研究，由此獲得的研究數(shù)據(jù)在部分場(chǎng)景下不能代表真實(shí)世界的患者情況。本模型預(yù)測(cè)了60～88歲PSE 患者在500～3 000 mg/d 給藥劑量范圍時(shí)的血藥濃度，基于群體預(yù)測(cè)值選取95%CI，推薦穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍為5～28 μg/mL。目前，關(guān)于Lev 特殊人群的PPK 研究較少，多集中于兒童群體[5―6]，而針對(duì)PSE 患者的PPK研究近乎空白。本研究通過(guò)納入PSE 患者血藥濃度參數(shù)及臨床診療信息，建立其Lev 的PPK 模型，用藥劑量范圍涵蓋臨床治療PSE的常用劑量方案，可作為設(shè)計(jì)中國(guó)PSE 患者個(gè)體化治療方案的合適工具。建議臨床決策時(shí)不應(yīng)局限于上述指南給出的參考濃度范圍，而應(yīng)綜合考慮患者的治療反應(yīng)、生理病理情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況等，以PPK 結(jié)果為依據(jù)調(diào)整給藥劑量至安全、有效的范圍。

此外，本研究還存在一定的局限性：考慮到患者受益與依從性問(wèn)題，本研究采集數(shù)據(jù)均為患者注射Lev 后的穩(wěn)態(tài)谷濃度，缺乏吸收相血藥濃度信息，故將模型Vd設(shè)為固定值，無(wú)法對(duì)Vd進(jìn)行精確估算。未來(lái)本課題組將繼續(xù)深入研究，進(jìn)行多中心、大樣本的數(shù)據(jù)收集，納入更多樣本的血藥濃度時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)以進(jìn)一步對(duì)當(dāng)前模型進(jìn)行優(yōu)化和修正，增強(qiáng)模型的普適性。盡管如此，本研究以真實(shí)世界PSE 患者治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為研究基礎(chǔ)所建立的Lev PPK 模型，可為PSE 患者制訂Lev 合理的個(gè)體化給藥方案提供數(shù)據(jù)支持和參考依據(jù)。

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（收稿日期：2024-10-15 修回日期：2025-02-09）

（編輯：胡曉霖）

基金項(xiàng)目河北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.H2019307100）；河北省醫(yī)學(xué)適用技術(shù)跟蹤項(xiàng)目（No.gz2024013）