菊花水提物改善大鼠缺血性腦卒中后骨骼肌萎縮的作用及機制

中圖分類號 R965；R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0535-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.05

摘要 目的 研究菊花水提物對大鼠缺血性腦卒中后骨骼肌萎縮的改善作用及機制。方法 將SD大鼠隨機分為假手術(shù)組、模型組、三磷酸腺苷組（10 mg/kg）和菊花水提物高、低劑量組（1.08、0.54 g/kg）。除假手術(shù)組外，其余各組大鼠均采用大腦中動脈栓塞法復(fù)制缺血性腦卒中模型。術(shù)后第1 天，各組大鼠灌胃相應(yīng)藥物/生理鹽水，每日1 次，連續(xù)7 d。術(shù)后第7 天，測定大鼠體重并進(jìn)行運動功能（包括Longa 評分、運動距離和握力）評價；檢測大鼠骨骼肌電生理信號；觀察大鼠比目魚肌病理形態(tài)；檢測大鼠血清和比目魚肌中腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平；檢測大鼠比目魚肌中TNF-α/c-Jun 氨基末端激酶（JNK）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平。結(jié)果 與假手術(shù)組比較，模型組大鼠體重、握力、運動距離均顯著減小/縮短（P＜0.01）；骨骼肌電生理峰間值顯著降低（P＜0.05 或P＜0.01）；Longa 評分、血清和比目魚肌中TNF-α水平以及比目魚肌中TNF-α、磷酸化JNK、磷酸化MAPK、肌肉環(huán)指蛋白1、肌萎縮蛋白Fbox-1 的表達(dá)水平均顯著升高（P＜0.01）；比目魚肌的骨骼肌細(xì)胞明顯萎縮，橫截面積顯著減?。≒＜0.01）。與模型組比較，菊花水提物各劑量組上述指標(biāo)水平均顯著逆轉(zhuǎn)（P＜0.05 或P＜0.01），比目魚肌的骨骼肌細(xì)胞明顯增大。結(jié)論 菊花水提物可改善大鼠缺血性腦卒中后的骨骼肌萎縮，其作用機制可能與抑制TNF-α/JNK/MAPK信號通路的激活有關(guān)。

關(guān)鍵詞 菊花；水提物；缺血性腦卒中；骨骼肌萎縮；TNF-α/JNK/MAPK信號通路

缺血性腦卒中作為一種嚴(yán)重威脅人類健康的腦血管疾病，具有高發(fā)病率和高致死率的特點，此外還可導(dǎo)致患者運動功能障礙，進(jìn)而引發(fā)骨骼肌萎縮等一系列繼發(fā)性問題[1]。盡管各國或地區(qū)機構(gòu)的現(xiàn)行指南推薦了抗炎、抗氧化、營養(yǎng)支持和神經(jīng)保護(hù)等干預(yù)缺血性腦卒中的措施，但仍缺乏療效確切的藥物干預(yù)手段。

侯氏黑散首載于《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治五》，具有治大風(fēng)、四肢煩重的功效[2]。菊花作為該經(jīng)典方劑的君藥，在方中用量遠(yuǎn)超其他藥味。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，菊花水提物對缺血性腦卒中模型大鼠繼發(fā)性的骨骼肌萎縮具有顯著改善作用[3]，然而，其具體作用機制尚未得到深入闡釋。

研究表明，缺血性腦卒中后骨骼肌萎縮的發(fā)生與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）/c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路的激活密切相關(guān)，TNF-α作為炎癥過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生與擴(kuò)散；缺血性腦卒中發(fā)生后，TNF-α與骨骼肌細(xì)胞膜上的TNF-α受體結(jié)合[4]，從而激活JNK/MAPK信號通路，進(jìn)而促進(jìn)肌肉環(huán)指蛋白1（muscle ring-finger protein-1，MuRF-1）和肌萎縮蛋白Fbox-1（Atrogin-1）等骨骼肌萎縮相關(guān)分子的表達(dá)[5]，最終導(dǎo)致肌肉損傷。基于此，本研究擬基于TNF-α/JNK/MAPK信號通路進(jìn)一步研究菊花水提物對大鼠缺血性腦卒中后骨骼肌萎縮的改善作用及機制，以期為菊花在臨床用于缺血性腦卒中提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有Cubis?Ⅱ型電子天平（德國Sartorius 公司）、Varioskan Flash 型全波長多功能酶標(biāo)儀（美國Thermo Fisher Scientific 公司）、RM6240XC 型多道生理信號采集處理系統(tǒng)（成都儀器廠）、RFSLI ZW/RFLS Ⅲ型激光散斑系統(tǒng)（深圳市瑞沃德生命科技股份有限公司）、Pannoramic SCAN Ⅱ型病理切片掃描儀（山東斯瑞締醫(yī)療科技有限公司）、ChemiDoc 型免染型化學(xué)發(fā)光凝膠成像系統(tǒng)（美國Bio-Rad公司）。

1.2 主要藥品與試劑

菊花購自中國北京同仁堂（集團(tuán)）有限責(zé)任公司，經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥資源與鑒定系周濤副教授鑒定為菊科植物菊Chrysanthemum morifolium Ramat. 的干燥頭狀花序。Zoletil 50（批號BN8LXLA）購自法國Virbac 公司；三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）購自廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司；TNF-α 試劑盒（批號MM-0180R1）購自江蘇酶免實業(yè)有限公司；膠原酶Ⅱ、兔抗大鼠TNF-α抗體（批號分別為40508ES76、AF8208）均購自上海碧云天生物技術(shù)股份有限公司；兔抗大鼠JNK、磷酸化JNK（p-JNK）抗體（批號分別為A4867、AP1337）均購自武漢愛博泰克生物科技有限公司；兔抗大鼠MAPK、磷酸化MAPK（p-MAPK）抗體（批號分別為8690T、4511T）均購自美國CST 公司；兔抗大鼠MuRF-1抗體（批號55456-1-AP）購自武漢三鷹生物技術(shù)有限公司；兔抗大鼠Atrogin-1、黏著斑蛋白（Vinculin）抗體（批號分別為T58766S、T40106）均購自艾比瑪特醫(yī)藥科技（上海）有限公司；辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗兔二抗（批號BA1055）購自武漢博士德生物工程有限公司；蘇木素-伊紅（HE）染色試劑盒（批號G1120）購自北京索萊寶科技有限公司。

1.3 實驗動物

雄性SD大鼠（SPF 級，6～8 周齡，體重220～250 g）購自北京斯貝福實驗動物科技有限公司，動物生產(chǎn)許可證號為SCXK（北京）2019-0010。所有動物在實驗開始前，適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d。飼養(yǎng)環(huán)境保持恒定溫度（22～25 ℃）和濕度（40%～60%），并實施12 h 光照與12 h 黑暗交替飼養(yǎng)。本實驗中的動物護(hù)理與使用嚴(yán)格遵循成都中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物倫理委員會制定的《動物護(hù)理與使用指南》，并已獲得該委員會的倫理批準(zhǔn)，批準(zhǔn)編號為2024054。

2 方法

2.1 菊花水提物的制備

將250 g 菊花用高速粉碎機粉碎，過10 目篩，棄去殘渣。參考本課題組前期研究方法提取：按照1∶500（g/mL）的料液比加入純水，超聲處理30 min，然后在60 ℃恒溫下冷凝回流提取3 次；合并所有提取液，在60 ℃恒溫下減壓濃縮至250 mL，經(jīng)冷凍干燥后得到菊花凍干粉25 g（得率為10%，采用高效液相色譜法檢測其中綠原酸、木犀草素、異綠原酸含量分別為2.5、1.0、1.5 mg/g）。臨用時用蒸餾水溶解，備用。

2.2 動物分組、造模與給藥

將45 只SD大鼠隨機分為假手術(shù)組（Sham組）、模型組、ATP組（陽性對照，10 mg/kg，劑量根據(jù)臨床等效劑量換算）、菊花水提物高劑量組（1.08 g/kg，以生藥量計，劑量參考文獻(xiàn)[6―7]設(shè)置）和菊花水提物低劑量組（0.54g/kg，以生藥量計，劑量參考文獻(xiàn)[6―7]設(shè)置），每組9 只。采用大腦中動脈栓塞法復(fù)制缺血性腦卒中模型，造模過程如下[8]：對大鼠注射Zoletil 50（1 mL/kg）進(jìn)行麻醉，然后將其仰臥固定于手術(shù)板上，在其頸部正中線，從喉結(jié)至胸骨處切開2.5～4 cm 的皮膚切口；通過其左側(cè)頸總動脈小心插入帶有圓形尖端的尼龍線（直徑0.26 mm），沿頸內(nèi)動脈推進(jìn)約18～20 mm，以阻塞大腦中動脈，誘導(dǎo)局灶性腦缺血；縫合創(chuàng)口后，在縫合處涂抹碘伏消毒，并注射慶大霉素和青霉素以防止感染。Sham 組大鼠僅暴露血管但不插入尼龍線。術(shù)后第1 天，各組大鼠灌胃相應(yīng)藥物/生理鹽水，每日1 次，連續(xù)7 d。在整個過程中，使用激光散斑系統(tǒng)對大鼠梗死側(cè)的腦灌注情況進(jìn)行監(jiān)測，若造模大鼠出現(xiàn)明顯缺血現(xiàn)象且肢體狀態(tài)穩(wěn)定，則表明造模成功。

2.3 大鼠體重和運動功能評價

術(shù)后第7 天，測定大鼠體重，并采用Longa 評分法評估大鼠的神經(jīng)功能損傷：0 分，無神經(jīng)功能缺損；1 分，不能完全伸展對側(cè)前肢；2 分，行走時向?qū)?cè)轉(zhuǎn)圈；3 分，行走時向?qū)?cè)傾倒；4 分，無法自主行走，意識喪失[8]。隨后，使用小動物跑步機（刺激電流強度為1.50 mA、跑道速度為10 m/min）評估5 min 內(nèi)大鼠運動距離。待大鼠休息30 min 后，采用握力儀檢測其四肢握力（測試時，操作者以恒定速度將大鼠向后拉，使其抓緊握力儀的拉環(huán)，確保動物體位與儀器平行）。各組取5 只大鼠參加檢測，每只大鼠檢測3 次，取平均值。

2.4 大鼠骨骼肌電生理檢測

術(shù)后第1、3、5、7 天，將大鼠水平固定，使其后肢懸空，使用針狀電極刺入患側(cè)后肢骨骼肌組織內(nèi)，施加刺激電流，獲得響應(yīng)電信號振幅，測量波峰－波谷差值（即峰間值），以評估骨骼肌組織對電刺激的反應(yīng)。各組取3只大鼠參加檢測，每只大鼠檢測3次，取平均值。

2.5 大鼠比目魚肌病理形態(tài)學(xué)觀察

末次行為學(xué)檢測后，麻醉大鼠，剝離其皮膚和肌肉組織，暴露并分離比目魚肌。取各組大鼠比目魚肌適量，固定于4% 多聚甲醛溶液中72 h，脫水后包埋在石蠟中，切成3 μm薄片，脫蠟后按HE 試劑盒說明書染色。封片后，于顯微鏡下觀察并拍照，采用病理切片掃描儀分析骨骼肌細(xì)胞橫截面積。

2.6 大鼠血清和比目魚肌中TNF-α 水平的檢測

對大鼠剝離比目魚肌后，再對其腹主動脈取血，待全血室溫靜置30 min 后，以3 500 r/min 離心15 min，收集血清，置于－80 ℃保存?zhèn)溆?。取大鼠比目魚肌50mg，加入200 μL組織勻漿緩沖液，勻漿后以2 500 r/min離心20 min，收集上清液。按照試劑盒說明書方法測定大鼠血清和比目魚肌中TNF-α水平。各組分別取4 只大鼠的血清和比目魚肌進(jìn)行檢測。

2.7 大鼠比目魚肌中TNF-α/JNK/MAPK 信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平的檢測

各組分別取4 只大鼠的比目魚肌50 mg，加入RIPA裂解液提取蛋白，采用BCA 試劑盒測定蛋白濃度。蛋白樣品經(jīng)10% 十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳后，轉(zhuǎn)至PVDF膜，加入5% 牛血清白蛋白，室溫封閉2 h；加入TNF-α（稀釋度為1∶1 000）、JNK（稀釋度為1∶2 000）、p-JNK（稀釋度為1∶2 000）、MAPK（稀釋度為1∶1 000）、p-MAPK（稀釋度為1∶1 000）、MuRF-1（稀釋度為1∶5 000）、Atrogin-1（稀釋度為1∶2 000）、Vinculin（稀釋度為1∶3 000）一抗，4 ℃孵育過夜；以TBST洗膜5 次，每次30 min，加入二抗（1∶5 000）室溫孵育1.5 h；以TBST 洗膜后，使用ECL試劑盒顯影，再使用Image Lab 3.0 軟件分析各條帶灰度值，以目的蛋白與內(nèi)參蛋白Vinculin 的灰度值比值表示目的蛋白的表達(dá)水平，然后以Sham 組為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行歸一化處理。

2.8 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以x±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 或Tamhane’s T2 檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

3 結(jié)果

3.1 菊花水提物對大鼠體重及運動功能的影響

與Sham 組比較，模型組大鼠體重、握力、運動距離均顯著減小/縮短（P＜0.01），Longa 評分顯著升高（P＜0.01）。與模型組比較，ATP組和菊花水提物各劑量組大鼠體重、握力、運動距離均顯著增大/增長（P＜0.05 或P＜0.01），Longa評分顯著降低（P＜0.01）。結(jié)果見表1。

3.2 菊花水提物對大鼠骨骼肌電生理的影響

與Sham組比較，模型組大鼠第1、3、5、7 天的骨骼肌電生理峰間值均顯著降低（P＜0.05 或P＜0.01）。與模型組比較，ATP 組（第1 天除外）和菊花水提物各劑量組大鼠第1、3、5、7 天的骨骼肌電生理峰間值均顯著升高（P＜0.01）。結(jié)果見表2。

3.3 菊花水提物對大鼠比目魚肌病理形態(tài)學(xué)的影響

與Sham 組[ 骨骼肌細(xì)胞橫截面積為（2 361.71±158.35）μm2]比較，模型組大鼠比目魚肌的骨骼肌細(xì)胞明顯萎縮，橫截面積[（1 397.40±66.36）μm2]顯著減小（P＜0.01）。與模型組比較，ATP 組和菊花水提物高、低劑量組大鼠比目魚肌的骨骼肌細(xì)胞明顯增大，橫截面積[分別為（1 769.83±120.24）、（1 933.24±140.01）、（2 017.26±164.95）μm2]顯著增大（P＜0.01）。結(jié)果見圖1。

3.4 菊花水提物對大鼠血清和比目魚肌中TNF-α 水平的影響

與Sham 組比較，模型組大鼠血清和比目魚肌中TNF-α水平均顯著升高（P＜0.01）。與模型組比較，ATP組和菊花水提物各劑量組大鼠血清和比目魚肌中TNF-α水平均顯著降低（P＜0.01）。結(jié)果見表3。

3.5 菊花水提物對大鼠比目魚肌中TNF-α/JNK/MAPK信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平的影響

與Sham 組比較，模型組大鼠比目魚肌中TNF-α、p-JNK、p-MAPK、MuRF-1、Atrogin-1 蛋白表達(dá)水平均顯著升高（P＜0.01）。與模型組比較，ATP組大鼠比目魚肌中p-JNK、MuRF-1、Atrogin-1 蛋白表達(dá)水平均顯著降低（P＜0.05 或P＜0.01），菊花水提物各劑量組大鼠比目魚肌中TNF- α、p-JNK、p-MAPK、MuRF-1、Atrogin-1 蛋白表達(dá)水平均顯著降低（P＜0.05 或P＜0.01）。結(jié)果見圖2、表4。

4 討論

菊花在傳統(tǒng)中醫(yī)藥中被廣泛應(yīng)用，具有清熱明目、疏散風(fēng)熱等功效，常作為解表藥使用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將菊花列為上品，記載菊花有“輕身耐老延年”的功效[9]，提示菊花對運動系統(tǒng)可能具有積極影響?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，菊花水提物具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等多種生物活性，且對腦卒中及其繼發(fā)癥具有潛在作用[10―11]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)菊花水提物干預(yù)后，大鼠握力和運動距離均增大/增長，Longa 評分降低，提示菊花水提物對缺血性腦卒中后大鼠的運動功能具有改善作用。

腦卒中后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損引起血腦屏障破壞，從而誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥并導(dǎo)致骨骼肌損傷[12]。TNF-α在腦卒中患者及動物模型中均顯著升高，其可通過循環(huán)系統(tǒng)促進(jìn)外周炎癥，從而加速骨骼肌萎縮[13―14]。臨床上，營養(yǎng)支持[15]與抗炎治療[16―17]已被證實可改善腦卒中患者的肌力和日?；顒幽芰Γ@也間接說明炎癥在骨骼肌萎縮過程中具有重要影響。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)菊花水提物干預(yù)后，大鼠血清和比目魚肌中TNF-α水平均降低；進(jìn)一步實驗證實，比目魚肌中TNF-α蛋白表達(dá)水平也降低，這提示菊花水提物可能通過阻斷TNF-α表達(dá)，發(fā)揮改善缺血性腦卒中后骨骼肌萎縮的作用。

JNK/MAPK 信號通路是TNF-α誘發(fā)骨骼肌萎縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。JNK、MAPK的磷酸化會激活泛素-蛋白酶體途徑，使MuRF-1 和Atrogin-1 蛋白表達(dá)上調(diào)，加速肌肉蛋白降解，從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮[5]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)菊花水提物干預(yù)后，大鼠比目魚肌中p-JNK、p-MAPK、MuRF-1、Atrogin-1 蛋白表達(dá)水平均降低，這提示菊花水提物可能通過抑制TNF-α/JNK/MAPK 信號通路活性，發(fā)揮改善缺血性腦卒中后骨骼肌萎縮的作用。

本研究參考侯氏黑散方及臨床報道中菊花生藥的常規(guī)用量，分別設(shè)置了高、低兩個劑量，其中高劑量約為臨床用量的4 倍，低劑量約為臨床用量的2 倍。在該劑量范圍內(nèi)，菊花水提物對缺血性腦卒中后骨骼肌萎縮雖呈現(xiàn)一定的改善作用，但并未觀察到明確的劑量-效應(yīng)關(guān)系，推測其原因可能與既定的劑量跨度有限有關(guān)，有待后續(xù)實驗進(jìn)一步研究。

綜上所述，菊花水提物可改善大鼠缺血性腦卒中后的骨骼肌萎縮，其作用機制可能與抑制TNF- α/JNK/MAPK信號通路的激活有關(guān)。

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（收稿日期：2024-10-30 修回日期：2025-02-19）

（編輯：唐曉蓮）

基金項目國家自然科學(xué)基金項目（No.82104732）