迷走神經(jīng)刺激術(shù)對(duì)不同年齡藥物難治性癲癇患者的差異性研究

【摘要】 目的 比較迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）對(duì)兒童和非兒童藥物難治性癲癇患者的療效。方法 回顧性納入2022年1月—2023年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、北京豐臺(tái)醫(yī)院接受VNS治療的69例癲癇患者，分析其療效、并發(fā)癥和程控情況。將所有患者分為兩組，其中＜12歲的兒童組31例，≥12歲的非兒童組38例，比較兒童組和非兒童組手術(shù)患者差異。應(yīng)答者定義為發(fā)作減少率≥50%的患者，分別使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。結(jié)果 術(shù)后1年和2年整體應(yīng)答率為40.6%（28/69）和46.4%（32/69），無發(fā)作率由8.7%上升至14.5%。兒童組有應(yīng)答比例更高，分別達(dá)到了41.9%和51.6%，而非兒童組為39.5%和42.1%。兒童組術(shù)后2年應(yīng)用電流更高，兩組術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥，兒童的VNS手術(shù)植入風(fēng)險(xiǎn)并未增加。結(jié)論兒童組和非兒童組應(yīng)用VNS治療藥物難治性癲癇均取得了良好的效果，經(jīng)過綜合評(píng)估后的符合適應(yīng)證的患者可適時(shí)手術(shù)。

【關(guān)鍵詞】 迷走神經(jīng)刺激術(shù)；癲癇；兒童

【中圖分類號(hào)】 R742.1" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A" 【文章編號(hào)】 1672-7770（2025）01-0002-05

Efficacy and safety of vagus nerve stimulation in children with drug-resistant epilepsy

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of vagus nerve stimulation（VNS） in children with drug-resistant epilepsy. Methods A total of 69 patients treated with VNS at Beijing Tiantan Hospital and Beijing Fengtai Hospital from January 2022 to January 2023 were collected retrospectively. Efficacy， complications and programming were analyzed. All patients were divided into two groups， with 31 cases in children’s group under 12 years old and 38 cases in non children’s group over 12 years old. The differences in surgical patients between the children’s group and the non children’s group were compared. The respondents were defined as those with ≥50% seizure reduction and Mann-Whitney U test and χ2 test were used respectively. Results At 1 and 2 years follow-up， response rates were 40.6% and 46.4%， respectively， with seizure-free rates rising from 8.7% to 14.5%. Children showed higher response rates（41.9% and 51.6%） compared to non-child group（39.5% and 42.1%）. Therefore， children received higher current levels 2 years after surgery. Postoperative complications were wild in both groups， and risks of VNS implantation surgery did not increase in children. Conclusions Both the children and non-children groups achieve good outcomes with VNS treatment for drug-resistant epilepsy. Patients who meet the criteria after comprehensive assessment can undergo surgery at an appropriate time.

Key words： vagus nerve stimulation; epilepsy; child

癲癇是一種影響全球約5 000萬人的慢性、非傳染性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］，也是常見的兒童神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病。在大多數(shù)情況下，癲癇患者預(yù)后良好，但有約30%的患者應(yīng)用兩種或更多抗癲癇藥物后仍有癲癇發(fā)作，稱為藥物難治性癲癇［2］。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于1997年批準(zhǔn)迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）用于12歲以上癲癇患者的治療?；贗CH E11（R1）指南在臨床研究中對(duì)兒童的定義，12歲以下的兒童在生理結(jié)構(gòu)和功能上與成年人存在顯著差異，且處于快速生長發(fā)育階段，身體各系統(tǒng)（如神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等）仍在不斷完善，這一階段的治療方式與青少年、成人有較大不同。雖然2017年擴(kuò)展其適應(yīng)證年齡范圍至gt;4歲的兒童及成人，在低齡兒童中有部分應(yīng)用［34］，但其療效和安全性仍有待研究。自2016年以來，VNS在中國獲得批準(zhǔn)用于藥物難治性癲癇患者。2015年發(fā)布的《迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇的中國專家共識(shí)》［5］以及2021年發(fā)布的《迷走神經(jīng)刺激治療藥物難治性癲癇的中國專家共識(shí)》［6］也尚無年齡下限推薦。本研究通過納入2022年1月—2023年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、北京豐臺(tái)醫(yī)院接受VNS治療的69例藥物難治性癲癇患者，對(duì)其臨床療效和并發(fā)癥進(jìn)行初步分析，比較兒童和非兒童期手術(shù)患者的療效差異，旨在為VNS治療兒童藥物難治性癲癇的安全性和有效性提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入藥物難治性癲癇患者69例，其中包括12歲以下患兒31例（兒童組）和12歲及以上患者38例（非兒童組）?；仡櫺苑治鯲NS術(shù)后患者的療效、并發(fā)癥和程控情況，探究VNS對(duì)兒童和非兒童患者治療的差異?；颊呓邮躒NS手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)如下［6］：（1）符合國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）2010年發(fā)布的藥物難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)規(guī)范抗癲癇藥物治療而效果不佳［2］；（2）術(shù)前評(píng)估后，未發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)構(gòu)性病因或針對(duì)病因治療失??；（3）癲癇灶位于功能區(qū)，不適宜切除手術(shù)治療；（4）患者及家屬同意接受手術(shù)。本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：KY 2022016），符合《赫爾辛基宣言》原則，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)方式 手術(shù)選擇左側(cè)迷走神經(jīng)，傳統(tǒng)雙切口植入VNS設(shè)備（北京品馳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司）?；颊呷?，仰臥位，以左胸鎖乳突肌前緣為中點(diǎn)行3～4 cm橫切口，牽開胸鎖乳突肌，暴露迷走神經(jīng)，將電極的線圈纏繞于迷走神經(jīng)干上，固定于頸深筋膜。行左鎖骨下橫切口，游離皮下組織作囊袋，植入脈沖發(fā)生器，將植入電極另一端經(jīng)皮下與脈沖發(fā)生器相連。測試脈沖發(fā)生器的阻抗，固定，縫合切口［7］。

1.3 術(shù)后程控 患者術(shù)后約2周開啟刺激迷走神經(jīng)刺激。通常設(shè)置初始參數(shù)為輸出電流0.2～0.5 mA，頻率30 Hz，脈寬250 μs，間歇時(shí)間5 min，刺激時(shí)間30 s。后續(xù)根據(jù)患者狀況通過門診就診或遠(yuǎn)程程控方式進(jìn)行規(guī)律程控，定期動(dòng)態(tài)評(píng)估調(diào)整參數(shù)。

1.4 術(shù)后隨訪 隨訪時(shí)使用門診病歷、電話隨訪和癲癇日記來評(píng)估，統(tǒng)計(jì)VNS植入后1年、2年的癲癇發(fā)作情況。發(fā)作改善率=（術(shù)前發(fā)作次數(shù)/月-隨訪時(shí)發(fā)作次數(shù)/月）/ （術(shù)前發(fā)作次數(shù)/月）×100%。將發(fā)作減少≥50%的患者定義為應(yīng)答者，應(yīng)答率為（應(yīng)答者人數(shù)/總?cè)藬?shù)）×100%。根據(jù)McHugh分級(jí)進(jìn)行評(píng)估［8］，其中Ⅰ級(jí)：發(fā)作頻率減少≥80%；Ⅱ級(jí)：發(fā)作頻率減少50%～79%；Ⅲ級(jí)：發(fā)作頻率減少不超過50%；Ⅳ級(jí)，僅在使用磁鐵時(shí)有效；Ⅴ級(jí)：發(fā)作頻率無變化或增加。另外本研究還統(tǒng)計(jì)了患者并發(fā)癥和其他治療方式，全面了解患者術(shù)后情況。如果患者在VNS植入后接受癲癇切除手術(shù)、改變治療方式或終止VNS治療，則將治療變化前的一段時(shí)間視為VNS治療癲癇結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS Statistics 25.0軟件進(jìn)行。在使用F檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)后，對(duì)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）對(duì)比，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)計(jì)算統(tǒng)計(jì)顯著性。以P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 癲癇治療情況 患者術(shù)前中位發(fā)作頻率為30次/月（5～105次/月），其中兒童組和非兒童組患者術(shù)前中位發(fā)作分別為60次/月和20次/月，兒童組發(fā)作較頻繁，癥狀較嚴(yán)重。術(shù)后發(fā)作頻率逐年減少，1年和2年隨訪時(shí)整體平均發(fā)作頻率分別減少了36.0%和45.7%，兒童組術(shù)后1年和2年分別減少33.5%和46.4%，非兒童組分別減少38.0%和45.1%，改善率無明顯差異。術(shù)后1年整體應(yīng)答率為40.6%（28/69），并在第2年進(jìn)一步提高，達(dá)到46.4%（32/69），兒童組和非兒童組第1年應(yīng)答率為41.9%和39.5%，第2年分別達(dá)到了51.6%和42.1%，兒童組應(yīng)答率更高。術(shù)后部分患者達(dá)到了完全緩解，術(shù)后第2年整體無發(fā)作率由8.7%上升至14.5%，兒童組兩年隨訪無發(fā)作人數(shù)分別為4例（4/31，12.9%）和3例（3/31，9.7%），非兒童組由2例（2/38，5.3%）增加到7例（7/38，18.4%）。術(shù)后2年時(shí)，1例兒童組患者接受了癲癇灶切除術(shù)，切除前McHugh療效分級(jí)Ⅱa級(jí)，并在切除后取得了良好的效果。見表1。

2.2 刺激參數(shù) 術(shù)后根據(jù)患者情況進(jìn)行門診或遠(yuǎn)程調(diào)整參數(shù)，刺激電流見表1，中位數(shù)頻率30 Hz，脈寬500 μs，刺激時(shí)間30 s，間隔時(shí)間5 min。1年隨訪時(shí)電流兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兒童組為（1.45±0.28）mA，非兒童組為（1.43±0.36）mA。術(shù)后2年兒童組電流（1.83±0.43）mA高于非兒童組（1.61±0.38）mA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥 所有患者中，共2例出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，均為非兒童組患者，包括感染排異1例和導(dǎo)線斷裂1例，總體發(fā)生率為1.4%。前者保守治療后感染好轉(zhuǎn)，后者重新手術(shù)更換電極，兩人末次隨訪均為McHugh療效分級(jí)Ⅱa級(jí)。刺激相關(guān)并發(fā)癥主要為聲音嘶啞、咳嗽，部分患者在調(diào)控過程中一過性出現(xiàn)，通過降低參數(shù)可改善。在隨訪過程中，2例仍有輕微飲水嗆咳癥狀，兒童組和非兒童組各1例，對(duì)生活無影響。

3 討 論

目前中國有近1 000萬癲癇患者，其中兒童是高發(fā)人群，癲癇發(fā)作會(huì)極大地影響其生長發(fā)育。藥物難治性癲癇患者首選治療方案是手術(shù)切除致癇灶，但存在無法手術(shù)切除的情況，如無法準(zhǔn)確定位致癇灶、存在多處致癇灶或位于重要功能區(qū)等。本研究中病因不明的患者占39.2%，存在結(jié)構(gòu)性病變但無法手術(shù)的患者占43.2%，感染性病因造成無法切除的患者占16.2%，還有1.4%的遺傳原因造成癲癇的患者。經(jīng)過多學(xué)科評(píng)估后，對(duì)于藥物難治性患者可推薦其行VNS治療，在成年人和兒童中都取得了良好的效果。術(shù)后2～4年有40%～60%的患者可以有響應(yīng)，約8%的患者可以完全控制發(fā)作［9］。一項(xiàng)回顧性分析納入了347例兒童患者，在VNS治療后的6、12和 24個(gè)月的應(yīng)答率分別為32.5%、37.6%和43.8%［4］。Jain等［10］對(duì)3 474例兒童患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明末次隨訪50%的應(yīng)答率為56.4%，1 865例患者中有11.6%患者在末次隨訪時(shí)達(dá)到無發(fā)作。有部分研究結(jié)果提示，手術(shù)年齡可能是影響療效的因素之一［1112］。本研究同前期文獻(xiàn)相似，術(shù)后1年整體應(yīng)答率為40.6%，第2年達(dá)到46.4%。雖然術(shù)前兒童組發(fā)作更頻繁，但兩組發(fā)作改善率無明顯差異，且隨刺激時(shí)間增加而進(jìn)一步改善。兒童組有更高的應(yīng)答率，兩年分別達(dá)到了41.9%和51.6%，而非兒童組為39.5%和42.1%，兒童組有應(yīng)答比例更高。本研究中，無發(fā)作比例略高于既往研究，2年隨訪整體為14.5%。兒童組在1年時(shí)有更高的無發(fā)作比例，為12.9%，第2年時(shí)有1例患兒因?qū)W習(xí)壓力過大出現(xiàn)了癲癇再次發(fā)作。非兒童組在第2年時(shí)有7例無發(fā)作，占18.4%，其中有3例為12～18歲的青少年。

兒童處于生長的關(guān)鍵時(shí)期，而頻繁地癲癇發(fā)作可能造成身體和智力發(fā)育遲滯，給患兒帶來不可逆的損傷［1314］。本研究中兒童組術(shù)前發(fā)作更為頻繁，因此早期干預(yù)顯得尤為重要。目前尚無VNS手術(shù)的推薦年齡。Muthiah等［3］回顧性分析包括40例0～3歲患兒、59例3～6歲患兒的低齡兒童VNS治療情況，VNS植入后1、2和4年時(shí)，對(duì)VNS治療的總體應(yīng)答率分別為55%、60%和52%，并且0～3歲患兒似乎有更高的應(yīng)答率，且無明顯副作用。本研究中包括9例0～6歲患兒（2～3歲嬰幼兒3例，3～6歲患兒6例），其中2年后2例無發(fā)作，整體發(fā)作頻率減少45%，并無不良反應(yīng)。

根據(jù)VNS的療效，在隨訪中可以調(diào)整口服抗癲癇發(fā)作藥物，還可以聯(lián)合應(yīng)用其他治療方法，例如生酮飲食、胼胝體切開術(shù)等［6］。Kostov等［15］觀察VNS兒童癲癇患者中48.7%（225/462）抗癲癇發(fā)作藥物在隨訪中發(fā)生改變。 Hatano等［16］對(duì)比分析了胼胝體離斷術(shù)后繼續(xù)接受VNS治療的13例患者和非VNS的24例患者，發(fā)現(xiàn)VNS治療可能會(huì)增加應(yīng)答者的比例。本研究受限于門診和電話隨訪條件，未能詳盡記錄患者藥物調(diào)整變化。兒童組中有1例患兒在植入VNS設(shè)備2年后，評(píng)估進(jìn)行了致癇灶切除，無明顯副作用，后續(xù)本課題組將繼續(xù)關(guān)注發(fā)作變化。

根據(jù)專家共識(shí)，VNS程控的第一階段通常在植入后3個(gè)月完成，電流增加至1～1.5 mA。本研究中患者由于疫情影響，多應(yīng)用遠(yuǎn)程方式進(jìn)行調(diào)控，既往研究表明示門診與遠(yuǎn)程程控組患者的療效及不良事件無明顯差異［17］。本研究中，術(shù)后2年兒童組電流高于非兒童組，另有研究表明當(dāng)脈寬減小到100 μs時(shí)，12歲以下兒童的閾值電流的增加較為明顯，提示兒童患者VNS激活迷走神經(jīng)需要更高的電流［1819］。部分患者受限于咳嗽、聲音嘶啞等刺激并發(fā)癥，電流應(yīng)用較小，可能影響療效，影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

兒童的VNS手術(shù)植入風(fēng)險(xiǎn)并未增加［20］。本研究中設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥（感染1.4%、導(dǎo)線斷裂1.4%）均發(fā)生在非兒童組，刺激相關(guān)并發(fā)癥（咳嗽、聲音嘶啞等）兩組人數(shù)相同，均為1例，低于既往報(bào)道的并發(fā)癥包括電極損壞（5.4%）、設(shè)備更換（4.2%）、 設(shè)備取出（3.7%）、設(shè)備相關(guān)感染（2.5%）、設(shè)備相關(guān)其他并發(fā)癥（1.7%）以及電極相關(guān)的問題（1.1%），語音障礙0.8%［34］。一項(xiàng)Meta分析納入了5 223例VNS患者發(fā)現(xiàn)，刺激相關(guān)不良反應(yīng)大多是暫時(shí)的，并逐漸耐受［21］。

本研究通過比較VNS對(duì)兒童組和非兒童組手術(shù)癲癇患者的療效特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)兩組均取得了良好的效果。兒童組術(shù)后1年和2年分別達(dá)到了41.9%和51.6%，并不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過綜合評(píng)估后的藥物難治性癲癇患兒可適時(shí)手術(shù)。

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