以鞍上血管母細(xì)胞瘤為主要表現(xiàn)的VHL綜合征手術(shù)治療1例并文獻(xiàn)回顧

【摘要】 目的 探討Von Hippel-Lindau（VHL） 綜合征的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理診斷、治療方法及預(yù)后。方法 回顧性分析廣東三九腦科醫(yī)院2021年11月收治的1例以鞍上血管母細(xì)胞瘤為主要表現(xiàn)的VHL綜合征患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 患者予右側(cè)翼點(diǎn)入路行鞍上病變切除，術(shù)中見(jiàn)病變呈囊實(shí)性，推擠同側(cè)視神經(jīng)致其扁平增寬，分離可見(jiàn)病變血供極其豐富，大部分質(zhì)韌，予鏡下沿邊分離斷血供后完整切除腫瘤。術(shù)后病理檢查診斷為血管母細(xì)胞瘤。術(shù)后隨訪(fǎng)1年提示鞍上病變未見(jiàn)復(fù)發(fā)，右側(cè)小腦半球及頸4頸髓病變無(wú)明顯變化。結(jié)論 VHL綜合征的臨床癥狀因腫瘤的大小和位置而異，主要靠實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及基因檢測(cè)診斷，治療方法涉及手術(shù)及放射治療，需個(gè)體化選擇具體治療方法。

【關(guān)鍵詞】 鞍上血管母細(xì)胞瘤；VHL綜合征；腎囊腫；脊髓；pVHL

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R743" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 B" 【文章編號(hào)】 1672-7770（2025）01-0117-04

Surgical treatment of VHL syndrome with supracellar angioblastoma as the main manifestation： a case report and literature review

Abstract： Objective To investigate the clinical features， imaging findings， pathological diagnosis， treatment and prognosis of Von Hippel-Lindau（VHL） syndrome." Methods The clinical data of a case of VHL syndrome with supracellar angioblastoma as the main manifestation who were admitted to Guangdong 999 Brain Hospital in November 2021 were reviewed and summarized. Results Supracellar lesion resection was performed through right pterion approach， and intraoperative lesions were cystic and solid， flattened and widened by squeezing the ipsilateral optic nerve. Most of the tumor was tough. The tumor was completely resected after the blood supply was cut off along the edge under the microscope. The postoperative pathological examination diagnosed angioblastoma. The 1-year follow-up showed no recurrence of supramellar lesions， and the lesions in the right cerebellar hemisphere were larger than before. Conclusions The clinical symptoms of VHL syndrome vary with tumor size and location， and the diagnosis mainly depends on laboratory， imaging and genetic testing. Specific treatment methods need to be selected individually.

Key words： supracellar angioblastoma; VHL syndrome; renal cyst; spinal cord; pVHL

Von Hippel-Lindau（VHL） 綜合征是由VHL腫瘤抑制基因種系突變引起的常染色體顯性遺傳病，以視網(wǎng)膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和腹部多發(fā)良惡性腫瘤及囊腫為主要臨床表現(xiàn)，具有顯著的表型變異及年齡依賴(lài)性的外顯率［1］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤發(fā)生在近50%的VHL綜合征患者中，常見(jiàn)發(fā)生部位是小腦、腦干（約占80%）和脊髓（約占20%），腦中病變絕大多數(shù)出現(xiàn)在幕下［2］，以鞍上血管母細(xì)胞瘤為主要表現(xiàn)的VHL綜合征病例國(guó)內(nèi)外罕見(jiàn)報(bào)道，本研究回顧性分析廣東三九腦科醫(yī)院2021年11月收治的1例以鞍上血管母細(xì)胞瘤為主要表現(xiàn)的VHL綜合征患者的臨床資料，旨在為該病的診治提供一些線(xiàn)索及思考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 臨床資料 患者男，26歲，漢族，因“雙側(cè)視力下降9個(gè)月”于2021年11月10日收治于廣東三九腦科醫(yī)院。入院9個(gè)月前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼視力下降，以右眼為著，逐步進(jìn)展至左眼。因上述癥狀逐漸加重，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示，鞍上及右側(cè)小腦半球多發(fā)占位性病變，定性不明。未予處理，為求明確診治于廣東三九腦科醫(yī)院就診。既往史：既往體健，否認(rèn)特殊疾病史。家族史：否認(rèn)家族遺傳病及傳染病，父母健在?；橐鍪罚阂鸦椋?子，體健。入院查體：神志清楚，雙瞳孔等大同圓，直徑2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)眼球活動(dòng)自如。右眼視力僅眼前可感光，左眼視力4.8，頸軟，無(wú)抵抗。心臟未聞及雜音。腹部軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音4次/min。雙下肢無(wú)水腫。四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，生理反射存在，病理征未引出。輔助檢查：2021年11月12日，數(shù)字化X線(xiàn)攝影（digital radiography，DR）胸部正側(cè)位示心肺、膈未見(jiàn)異常；頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）血管成像見(jiàn)：（1）鞍上囊實(shí)性占位性病變明顯強(qiáng)化，前上緣示多發(fā)異常細(xì)小血管影，考慮血供豐富，Willis環(huán)輕度受壓擴(kuò)大；（2）頸髓后方及右側(cè)小腦半球多發(fā)小結(jié)節(jié)強(qiáng)化病灶。2021年11月11日，3.0 T頭部MRI示：（1）鞍上、右側(cè)小腦半球多發(fā)病變及所示頸4椎體水平頸髓后緣可疑病變，考慮血管母細(xì)胞瘤可能；（2）幕上腦室輕度腦積水；（3）左側(cè)側(cè)腦室后角旁小脂肪滴；（4）腦白質(zhì)少許變性灶；（5）彌漫性輕度腦萎縮；（6）雙側(cè)上頜竇炎癥；（7）鼻咽部軟組織稍增厚。頭部功能磁共振成像彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列：鞍上及右側(cè)小腦半球病變DWI呈低信號(hào)，ADC圖呈高信號(hào)，右側(cè)小腦半球病灶表觀彌散系數(shù)（apparent dispersion coefficient，ADC）值為（1.19±0.184）×10-3mm2/s。頭部磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）：取右側(cè)小腦半球病灶為感興趣區(qū)，TE=144 ms時(shí)，可見(jiàn)Cho峰、NAA峰及Cr峰，NAA峰稍下降，Cho/Cr比值約為0.93，NAA/Cr比值約為1.00。動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）：鞍上及右側(cè)小腦半球病變示結(jié)節(jié)狀偽彩圖紅色明顯高灌注區(qū)，其中鞍上病灶感興趣區(qū)腦血流量（cerebral blood flow，CBF）測(cè)值為1 394 mL·100 g-1·min-1，明顯高于右側(cè)顳葉腦組織CBF測(cè)值70.333 mL·100 g-1·min-1。結(jié)合DWI、MRS及ASL，考慮血管母細(xì)胞瘤。2021年11月15日，MRI全脊柱拼接檢查示：頸4水平頸髓后緣異常強(qiáng)化灶，周?chē)顾杳黠@水腫，結(jié)合顱腦MRI（2021年11月13日），考慮血管母細(xì)胞瘤病灶。2021年11月16日，CT腹部平掃示，胰腺多發(fā)囊腫，雙腎可疑囊腫（圖1）。采血化驗(yàn)示，雌二醇93.90 pmol/L↓ ，睪酮10.20 ug/L↑，孕酮lt;0.16 nmol/L↓，術(shù)前依據(jù)全身多發(fā)病變，予臨床診斷為VHL綜合征，中樞神經(jīng)多發(fā)血管母細(xì)胞瘤（鞍區(qū)、右側(cè)小腦、頸4頸髓）。

1.2 治療方法 患者于2021年11月17日在全麻下行“鞍上血管母細(xì)胞瘤切除術(shù)”，術(shù)中經(jīng)右側(cè)翼點(diǎn)入路開(kāi)顱，咬平蝶骨嵴，顯露鞍上病變，可見(jiàn)病變呈囊實(shí)性改變，推擠同側(cè)視神經(jīng)致其扁平增寬，分離可見(jiàn)病變血供極其豐富，大部分質(zhì)韌，予鏡下沿邊分離斷血供后完整切除腫瘤。手術(shù)順利，術(shù)中出血400 mL。術(shù)后7 d患者拆線(xiàn)出院。出院時(shí)查體示，右眼視力僅眼前感光，左眼視力4.8，查體情況基本同術(shù)前。術(shù)后病理檢查顯示，送檢（鞍上）組織腫瘤細(xì)胞核圓形，包漿透亮，呈空泡狀，腫瘤細(xì)胞彌漫分布，間質(zhì)內(nèi)富含血管，細(xì)胞呈輕度異形，未見(jiàn)核分裂象。免疫組化結(jié)果顯示，Vimentin（+），D2-40（-），Inhibin-a （灶狀+），NSE（灶狀+），GFAP（-），CD34（血管內(nèi)皮+），CD31（血管內(nèi)皮+），Ki-67（約5%+），Brachury（-），F(xiàn)li-1（少數(shù)細(xì)胞+），CK（-），S-100（局部+），Olig-2（-），Sail-4（-），VEGF（血管+）。病理診斷為血管母細(xì)胞瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS） WHO Ⅰ級(jí)。

2 討 論

VHL綜合征是以多系統(tǒng)、多器官良或惡性囊腫和/或腫瘤生長(zhǎng)為特征的常染色體顯性遺傳病，其最典型的腫瘤類(lèi)型是由新生血管構(gòu)成的血管母細(xì)胞瘤，在近50%的VHL患者中發(fā)現(xiàn)這種腫瘤，好發(fā)部位為CNS和視網(wǎng)膜，可發(fā)生在視網(wǎng)膜的任何部位［3］。這些血管瘤可漏出血清，導(dǎo)致纖維膠質(zhì)束形成，從而引起視網(wǎng)膜脫離和玻璃體積血，最終導(dǎo)致青光眼和/或永久性視力喪失，中樞性病灶則常引起共濟(jì)失調(diào)等［4］。囊腫也是VHL綜合征的一種常見(jiàn)表現(xiàn)，常發(fā)生于腎臟、胰腺和生殖道。腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也可見(jiàn)于VHL［5］。在VHL患者的內(nèi)耳可發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴囊腫瘤［6］。

VHL綜合征是常染色體顯性遺傳，具有較高的外顯率，導(dǎo)致早期發(fā)病和高頻率的臨床表現(xiàn)。它是最常見(jiàn)的遺傳性腎癌綜合征［7］。VHL的發(fā)病率約為1/30 000～1/50 000，在美國(guó)有6 000～7 000例患者，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)確切數(shù)據(jù)報(bào)道［3］。男性和女性發(fā)病率接近，平均發(fā)病年齡為26歲，發(fā)病年齡范圍從嬰兒期到70歲，但最常見(jiàn)的是18～30歲；59%～63%患者出現(xiàn)腎囊腫；RCC發(fā)生率為25%～45%；中樞神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤發(fā)生率為13%～72%；視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤發(fā)生率為45%～59%；內(nèi)淋巴囊腫瘤占2%～11%；胰腺病變發(fā)生率為17%～56%；嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)生率為0%～60%［8］。

VHL綜合征是由3號(hào)染色體上的VHL腫瘤抑制基因的常染色體顯性突變引起的異常pVHL［9］。pVHL調(diào)節(jié)一種名為HIF-1-alpha的蛋白，該蛋白負(fù)責(zé)細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)。VHL基因突變導(dǎo)致hif-1結(jié)合位點(diǎn)pVHL的改變［10］。因此，pVHL不能有效地與hif-1-α結(jié)合，從而導(dǎo)致多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄和隨后的生長(zhǎng)因子上調(diào)，包括促紅細(xì)胞生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子B和其他參與葡萄糖攝取和代謝的基因等［3］。

患者的臨床癥狀因腫瘤的大小和位置而異，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤因常發(fā)生于小腦，可引起頭痛、嘔吐、感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙和共濟(jì)失調(diào)等。視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤，則常導(dǎo)致視力下降。脊髓受壓可能導(dǎo)致疼痛、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能喪失。嗜鉻細(xì)胞瘤影響腎上腺，可能無(wú)癥狀，但也可能引起一系列癥狀，包括頭痛、驚恐發(fā)作、多汗及高血壓等［11］。VHL患者伴有內(nèi)淋巴囊腫瘤者可表現(xiàn)為耳鳴、眩暈或聽(tīng)力喪失。附睪囊腺瘤比較常見(jiàn)，但它們很少引起問(wèn)題，除非是雙側(cè)的，這種情況下它們可能導(dǎo)致不孕。VHL綜合征的臨床癥狀常不典型，一般無(wú)特異性，主要靠實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)診斷。

基因檢測(cè)作為新興的診斷手段，通過(guò)分子遺傳檢測(cè)鑒定雜合種系VHL致病變異，即使臨床和影像學(xué)診斷不確定，也可確診VHL綜合征［12］。同時(shí)，多種臨床標(biāo)準(zhǔn)可用于診斷，如多個(gè)中樞神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤、一個(gè)中樞神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤合并內(nèi)臟表現(xiàn)或有VHL家族史的表現(xiàn)［6］。眼底鏡檢查可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤導(dǎo)致的相關(guān)體征如視網(wǎng)膜脫離，黃斑水腫或白內(nèi)障，青光眼則可以通過(guò)眼壓儀檢測(cè)到，當(dāng)懷疑存在內(nèi)淋巴囊腫瘤時(shí)，需要進(jìn)行聽(tīng)力檢測(cè)評(píng)估。嗜鉻細(xì)胞瘤一般可通過(guò)血清和尿兒茶酚胺輔助診斷［13］。影像學(xué)檢查是主要的診斷手段，中樞神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤可在腦和脊髓的MRI上觀察到，其典型表現(xiàn)為囊性病變伴強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)，其中80%在大腦中發(fā)育，20%在脊髓中發(fā)育。腎囊腫可通過(guò)腹部B超、MRI或CT上檢查到，通常為雙側(cè)、多發(fā)和大小不同。RCC通常發(fā)生在雙側(cè)，腎包塊的CT表現(xiàn)為多發(fā)性實(shí)性或囊性病變。CT或MR可鑒別嗜鉻細(xì)胞瘤［14］。通常在CT上可以發(fā)現(xiàn)胰腺囊腫和腫瘤。胰腺囊腫也可以在超聲檢查中被發(fā)現(xiàn)。MRI和CT經(jīng)中耳可檢出內(nèi)淋巴囊腫瘤。依據(jù)全身病變表現(xiàn)，VHL可分為以下幾種類(lèi)型［3］：（1）1型（無(wú)嗜鉻細(xì)胞瘤）；（2）2型（伴嗜鉻細(xì)胞瘤）。類(lèi)型2進(jìn)一步分類(lèi)為：（1）2A型：嗜鉻細(xì)胞瘤伴發(fā)中樞神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤，但無(wú)RCC；（2）2B型：嗜鉻細(xì)胞瘤同時(shí)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和RCC；（3）2C型：嗜鉻細(xì)胞瘤無(wú)血管母細(xì)胞瘤或RCC。

VHL綜合征的治療目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)診療指南，通常依據(jù)患者出現(xiàn)的臨床癥狀對(duì)癥治療。中樞神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤可以通過(guò)手術(shù)切除［15］。伽瑪?shù)斗派渲委煂?duì)于小的實(shí)體腫瘤或不能手術(shù)部位的腫瘤可有一定抑制作用［16］。如果血管母細(xì)胞瘤廣泛，考慮到這些腫瘤的豐富血供，應(yīng)行術(shù)前栓塞以減少出血的風(fēng)險(xiǎn)，但需充分評(píng)估相關(guān)栓塞并發(fā)癥［17］。當(dāng)視網(wǎng)膜血管瘤引起視力下降時(shí)常需治療，方法包括熱灼、氙氣、激光、冷凍和體外放射治療等，具體治療方法應(yīng)個(gè)體化選擇［18］。早期腎切除術(shù)是腎小細(xì)胞癌的最佳治療方法，病灶較小時(shí)，則可通過(guò)冷凍消融術(shù)和射頻消融術(shù)等治療。嗜鉻細(xì)胞瘤可通過(guò)手術(shù)切除，其中部分腎上腺切除術(shù)是兒童患者治療的首選方法［19］。當(dāng)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的腫瘤大于3 cm、500 d內(nèi)體積翻倍或有病理遺傳變異，提示有較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮手術(shù)切除。當(dāng)發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴囊腫瘤時(shí)，為避免聽(tīng)力損失，應(yīng)考慮手術(shù)切除［20］。

許多VHL患者會(huì)發(fā)展為RCC，這導(dǎo)致了他們的預(yù)期壽命降低，而發(fā)病率取決于受累器官的數(shù)量。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤也是影響發(fā)病率的一個(gè)重要因素，因病變經(jīng)常擴(kuò)大并造成神經(jīng)功能損害。視網(wǎng)膜疾病與白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜脫離、黃斑滲出和玻璃體積血等關(guān)系密切。內(nèi)淋巴囊腫瘤通常是雙側(cè)的，可引起耳鳴、聽(tīng)力喪失和面部無(wú)力。VHL患者也有發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)。胰腺囊性病變很少引起癥狀，也不會(huì)變成惡性［21］?？偟膩?lái)說(shuō)，這些患者的生活質(zhì)量不高。如果不進(jìn)行治療，VHL患者可能會(huì)失明和/或永久性腦損傷。死亡大多由腦瘤或腎癌的并發(fā)癥引起。

該病的治療一般會(huì)涉及手術(shù)或放射治療，患者及其家屬需充分了解這些措施的獲益及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，因需要長(zhǎng)期持續(xù)監(jiān)測(cè)，所以患者的依從性至關(guān)重要。同時(shí)，科學(xué)的遺傳咨詢(xún)也應(yīng)該進(jìn)行。通過(guò)監(jiān)測(cè)和篩查早期發(fā)現(xiàn)VHL綜合征有助于減少并發(fā)癥，包括神經(jīng)功能缺損、聽(tīng)力和視力喪失和腎臟損害。對(duì)于已知VHL綜合征、已知VHL基因突變或VHL患者一級(jí)親屬的個(gè)體，建議從1歲開(kāi)始每年評(píng)估視力和聽(tīng)力問(wèn)題、神經(jīng)癥狀和血壓監(jiān)測(cè)。從16歲開(kāi)始，建議每?jī)赡赀M(jìn)行一次大腦和整個(gè)脊柱的MRI檢查，以篩查中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。從16歲開(kāi)始，每1～2年建議對(duì)內(nèi)臟病變進(jìn)行一次腹部超聲或MRI檢查。從5歲開(kāi)始，每年血液或尿檢查去甲腎上腺素用于篩查嗜鉻細(xì)胞瘤。對(duì)于有癥狀的患者，對(duì)于內(nèi)淋巴囊腫瘤，建議進(jìn)行內(nèi)聽(tīng)道的MRI薄掃。建議從5歲開(kāi)始，每2～3年進(jìn)行一次聽(tīng)力評(píng)估，有助于發(fā)現(xiàn)早期聽(tīng)力缺陷。同時(shí)，該病患者應(yīng)避免煙草類(lèi)制品的攝入，因其被認(rèn)為可增加腎癌發(fā)生率。腎上腺或胰腺病變者，還需避免近身接觸型運(yùn)動(dòng)［22］。

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