基于多組學(xué)技術(shù)探析中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

摘要：骨質(zhì)疏松癥是一種常見的全身代謝性骨骼疾病，其主要病理特征有骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)受損和骨質(zhì)脆性增加等。中藥復(fù)方通過多組分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的整合作用發(fā)揮療效。中藥復(fù)方在防治骨質(zhì)疏松癥中具有諸多優(yōu)勢，如整體調(diào)節(jié)、副作用少、療效確切等。故研究中藥復(fù)方的作用機(jī)制對(duì)中藥現(xiàn)代化發(fā)展至關(guān)重要，隨著生命科學(xué)的進(jìn)步，組學(xué)技術(shù)（如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)及腸道微生物組學(xué)等）的興起為探究中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制提供了新視角。綜合運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、腸道微生物組學(xué)與代謝組學(xué)等多組學(xué)分析手段，系統(tǒng)闡明中藥復(fù)方對(duì)骨質(zhì)疏松癥的干預(yù)作用及潛在分子機(jī)制，旨在為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。通過多維度的分子生物學(xué)證據(jù)剖析，可較為全面地揭示中藥復(fù)方調(diào)節(jié)骨代謝的整體過程，為優(yōu)化中藥復(fù)方臨床應(yīng)用及開發(fā)新型骨質(zhì)疏松癥藥物提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥；中藥復(fù)方；腸道微生態(tài)；代謝組學(xué)；轉(zhuǎn)錄組學(xué)

中圖分類號(hào)：R274" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" 文章編號(hào)：1007-2349（2025）02-0090-05

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的全身代謝性骨骼疾病，主要病理特征為骨密度降低、骨組織微觀結(jié)構(gòu)破壞和骨脆性增加^［1-2］。骨質(zhì)疏松癥歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”、“骨枯”等范疇，中藥復(fù)方通過多組分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的整合作用發(fā)揮療效，這與現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理念相契合^［3］。中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松具有整體調(diào)節(jié)、副作用小、療效確切等優(yōu)勢，研究其作用機(jī)制對(duì)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展十分重要^［4-5］。隨著生命科學(xué)的進(jìn)步，轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和腸道微生物組學(xué)等組學(xué)技術(shù)為探索中藥復(fù)方作用機(jī)制提供了有力工具，并為中藥現(xiàn)代化發(fā)展和新復(fù)方制劑的開發(fā)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)，故多組學(xué)技術(shù)整合探析中藥復(fù)方防治骨質(zhì)疏松癥作用機(jī)制的研究進(jìn)展具有重要意義。

1 組學(xué)技術(shù)在中藥復(fù)方防治骨質(zhì)疏松癥的應(yīng)用研究

轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)可檢測藥物作用后基因表達(dá)譜的變化，揭示其潛在的作用靶點(diǎn)和調(diào)控通路；代謝組學(xué)技術(shù)能全面評(píng)估藥物對(duì)代謝物的影響，反映其在代謝過程中的作用；腸道微生物組學(xué)技術(shù)則能闡明中藥復(fù)方如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮作用；組學(xué)技術(shù)為深入探索中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制提供了有效方法。

1.1 轉(zhuǎn)錄組學(xué)在中藥復(fù)方防治骨質(zhì)疏松癥的研究 轉(zhuǎn)錄組學(xué)作為一種全基因組分析方法，通過檢測完整RNA轉(zhuǎn)錄本來評(píng)估細(xì)胞和組織中基因的表達(dá)模式。該領(lǐng)域的主要分析技術(shù)包括MPSS、基因芯片技術(shù)、SAGE和RNA-seq等^{［4，6］}。其中，RNA-seq作為新一代高通量測序技術(shù)，具有靈敏性、準(zhǔn)確性和可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，被公認(rèn)為轉(zhuǎn)錄組研究的首選方法^［10］。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究表明，多種疾病與異常基因表達(dá)密切相關(guān)，為臨床治療和新藥開發(fā)提供了線索^［6-10］。近年來，基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥的分子機(jī)制研究取得了長足進(jìn)展。如由淫羊藿、補(bǔ)骨脂等藥物組成的壯骨止痛方是基于經(jīng)典名方補(bǔ)骨脂丸的加減化裁而成的。該方通過調(diào)控Wnt/β-catenin、TGF-β/Smad等信號(hào)通路，影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化，從而改善骨質(zhì)疏松癥狀^［11-14］；補(bǔ)腎健脾活血方由補(bǔ)骨脂、肉蓯蓉等藥物組成，運(yùn)用基因芯片技術(shù)研究患者在服用補(bǔ)腎健脾活血方前后的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)該方通過干預(yù)TGF-β信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化，抑制炎癥因子等機(jī)制防治骨質(zhì)疏松^［15］。故轉(zhuǎn)錄組學(xué)為闡明中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松的分子機(jī)理提供了有力支撐。通過整合比較不同轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，能夠深入全面地評(píng)估中藥復(fù)方調(diào)控基因表達(dá)的模式，從而揭示其作用機(jī)制，為開發(fā)新型骨質(zhì)疏松治療藥物提供理論依據(jù)和線索。

1.2 代謝組學(xué)在中藥復(fù)方防治骨質(zhì)疏松癥的研究 代謝組學(xué)是一門新興的交叉學(xué)科，旨在通過綜合應(yīng)用核磁共振、氣質(zhì)聯(lián)用及液質(zhì)聯(lián)用等先進(jìn)分析技術(shù)，對(duì)特定生物體或細(xì)胞中的全部低分子量代謝產(chǎn)物進(jìn)行整體檢測和定量分析。其主要關(guān)注分子量低于1000的內(nèi)源性小分子代謝物，借助觀察其動(dòng)態(tài)變化來解析受刺激或干擾前后的內(nèi)源性代謝網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)^［16］。代謝組學(xué)在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值，通過分析人體體液和組織樣品中代謝物的變化來揭示生理生化過程的調(diào)節(jié)規(guī)律^［17］。運(yùn)用先進(jìn)技術(shù)手段評(píng)估不同疾病狀態(tài)下機(jī)體整體代謝產(chǎn)物的差異，有助于闡明中藥復(fù)方的療效機(jī)制。對(duì)比分析中藥組分對(duì)代謝物的調(diào)控作用，能系統(tǒng)解析其調(diào)節(jié)代謝網(wǎng)絡(luò)的分子基礎(chǔ)，為開發(fā)新型疾病治療藥物提供理論依據(jù)。

代謝組學(xué)是探究中藥治療骨質(zhì)疏松癥作用機(jī)制的有力工具^［3］。在研究中藥干預(yù)骨質(zhì)疏松癥的代謝過程時(shí)，代謝組學(xué)主要關(guān)注亞油酸代謝、甘油磷脂代謝和氨基酸代謝等多條代謝通路，并分析其對(duì)骨形成相關(guān)因子表達(dá)及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控作用。以淫羊藿為例，代謝組學(xué)研究顯示其能通過影響上述多條代謝途徑調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、骨重塑和血小板激活，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用^［18］。此外，在探索骨疏康治療骨質(zhì)疏松癥的分子機(jī)制時(shí)，代謝組學(xué)鑒定出去勢大鼠腰椎中多種與脂質(zhì)及氨基酸代謝密切相關(guān)的生物標(biāo)記物，如硫胺素、賴氨酸和羥基苯甘氨酸等^［19］。代謝組學(xué)能夠敏捷檢測基因轉(zhuǎn)錄、蛋白修飾等微觀生物變化在代謝水平的放大效應(yīng)，從而高效篩選出與骨質(zhì)疏松癥關(guān)聯(lián)的生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)^［20］。

1.3 腸道微生態(tài)在中藥復(fù)方防治骨質(zhì)疏松癥的研究 腸道微生態(tài)由腸道微生物群落和腸道環(huán)境共同組成，在維持人體健康和疾病治療中發(fā)揮重要作用^［21-23］。腸道菌群作為骨代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，可以直接或間接影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展^［24-25］。腸道微生物通過代謝吸收、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)以及信號(hào)傳導(dǎo)途徑等多條通路影響骨質(zhì)疏松癥，腸道內(nèi)微生物與免疫細(xì)胞、雌激素以及甲狀旁腺激素等相互作用間接影響骨密度，從而發(fā)揮預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的作用^［26］。隨著醫(yī)學(xué)研究不斷深入，越來越多證據(jù)揭示了腸道微生物群落與骨關(guān)節(jié)疾病間存在密切的相互影響關(guān)系。

中藥及復(fù)方可通過調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量維持骨骼的動(dòng)態(tài)平衡，某些中藥化學(xué)成分能改善腸道微環(huán)境、穩(wěn)定菌群、減少炎癥反應(yīng)和緩解疼痛。如大豆異黃酮能提高腸道乳桿菌數(shù)量、有助于骨組織生成和增加骨密度、減少骨組織損傷^［27］；靈芝的化學(xué)成分有助于增加大腸埃希菌、雙歧桿菌和糞腸球菌等菌群數(shù)量，能刺激骨保護(hù)素產(chǎn)生、抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，從而抗骨質(zhì)疏松^［28］；葛根芩連湯通過抑制病原菌、促進(jìn)益生菌生長來提升骨鈣素和骨密度水平^［29］。青娥丸有助于提高短鏈脂肪酸濃度、降低炎癥因子生成，并能改善骨質(zhì)疏松癥狀^［30］。補(bǔ)腎化痰方能修復(fù)腸道黏膜屏障功能、調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡和雙向調(diào)節(jié)骨代謝，增加梭菌屬等厚壁菌門的豐度，從而調(diào)節(jié)腸道免疫、抑制破骨細(xì)胞、預(yù)防骨質(zhì)疏松^［31-32］。

2 多組學(xué)技術(shù)在中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松的應(yīng)用研究

組學(xué)技術(shù)在研究中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制時(shí)各有優(yōu)勢，但中藥復(fù)方的作用機(jī)制復(fù)雜，將各種組學(xué)技術(shù)相互整合互相補(bǔ)充，充分發(fā)揮各組學(xué)技術(shù)的優(yōu)勢，共同揭示中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)發(fā)揮作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是非常有必要的。

2.1 轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)整合應(yīng)用 代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)的綜合應(yīng)用是研究基因表達(dá)及生理狀態(tài)的關(guān)鍵技術(shù)手段。轉(zhuǎn)錄組學(xué)能整合大量差異基因表達(dá)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)信息，有助于分析基因功能及疾病發(fā)生機(jī)理；代謝組學(xué)則揭示生物樣本在代謝過程各階段的狀態(tài)。將二者結(jié)合，不僅能闡明差異基因與代謝物間聯(lián)系、還可以明確代謝路徑、并識(shí)別關(guān)鍵的差異表達(dá)基因及其生物學(xué)意義。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)的整合分析顯示：左歸丸可調(diào)控多條信號(hào)通路治療骨質(zhì)疏松^［33-34］。能增強(qiáng)MC3T3-E1細(xì)胞的Cx43 mRNA的表達(dá)，上調(diào)Efcab9、FOXj1等基因的mRNA表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)Ras GRF1、GDF-9等基因的mRNA表達(dá)水平^［35］。此外，續(xù)苓健骨方治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)與自噬、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的miRNA上調(diào)有關(guān)相關(guān)^［36］?；谏镄畔W(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組學(xué)與代謝組學(xué)的整合分析具有強(qiáng)大的優(yōu)勢，能高效地探索關(guān)鍵的差異表達(dá)基因和主要的代謝路徑等關(guān)鍵信息^［36］。通過整合分析，研究者能夠?qū)琴|(zhì)疏松在不同階段的表征和病理特征進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，從而更全面、系統(tǒng)地揭示中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制。

2.2 轉(zhuǎn)錄組學(xué)與腸道微生態(tài)整合應(yīng)用 腸道微生物組學(xué)通過檢測微生物基因組水平的信息，成為研究微生物群落結(jié)構(gòu)和功能的主要手段，有效克服了培養(yǎng)微生物的困難，簡化了實(shí)驗(yàn)流程。但單一的宏基因組數(shù)據(jù)難以深入闡釋微生物對(duì)環(huán)境變化的適應(yīng)反應(yīng)機(jī)制。轉(zhuǎn)錄組學(xué)在特定條件下直接檢測活性轉(zhuǎn)錄本，將生物群落的基因組信息與功能表型相聯(lián)系，從而能夠深入探討群落整體的功能狀態(tài)及調(diào)控機(jī)制。鞏彥龍等^［37］整合16S rRNA測序和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方固本增骨方通過激活RNA翻譯、細(xì)胞壁生物合成、基因復(fù)制修復(fù)及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等多條代謝途徑，有效調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)和功能活性，實(shí)現(xiàn)平衡微生態(tài)從而預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。因此，將轉(zhuǎn)錄組學(xué)與腸道微生物組學(xué)相結(jié)合，不僅能更準(zhǔn)確描繪活性微生物群落的代謝特征，還可精確識(shí)別參與關(guān)鍵生物學(xué)過程的功能基因，為多組學(xué)聯(lián)合分析中藥防治骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制開辟新路徑。

2.3 代謝組學(xué)和腸道微生態(tài)整合應(yīng)用 腸道微生物組學(xué)通過測序分析環(huán)境樣本中微生物的基因組信息，能夠揭示腸道微生物的潛在功能，是研究菌群多樣性的核心工具。代謝組學(xué)則獲取生物體內(nèi)源性的最終代謝產(chǎn)物，反映了實(shí)際的生理狀態(tài)及特定代謝物的變化與疾病表型密切相關(guān)。通過整合代謝組學(xué)與微生物組學(xué)數(shù)據(jù)，不僅可揭示微生物種群間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，還能夠精準(zhǔn)對(duì)應(yīng)微生物與代謝通路的內(nèi)在聯(lián)系。以中藥復(fù)方骨疏丹治療糖皮質(zhì)激素型骨質(zhì)疏松癥為例，研究人員聯(lián)合應(yīng)用反相液質(zhì)和親水性液質(zhì)代謝組學(xué)分析技術(shù)，從極性高低兩個(gè)角度全面鑒定了尿液代謝物的變化情況。結(jié)果顯示，反相模型檢測到與腸道微生物代謝相關(guān)的低極性代謝產(chǎn)物，如苯酚硫酸鹽、甲酚硫酸鹽及琥珀酰鳥氨酸；而親水模型則鑒定出與脂質(zhì)及氨基酸代謝相關(guān)的高極性代謝物，如甜菜堿和苯乙酰葡萄糖苷酸等。因此，代謝組學(xué)與微生物組學(xué)的多維整合分析，能夠獲得更為全面的代謝物譜信息，有利于深入闡釋中藥復(fù)方調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境與代謝網(wǎng)絡(luò)的分子機(jī)制，推動(dòng)骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)藥研究的進(jìn)一步發(fā)展。

3 小結(jié)

中藥復(fù)方在中醫(yī)藥治療中扮演著重要的角色，遵循“辨證論治”和“理法方藥”的原則，通過多種藥物成分的協(xié)同作用，發(fā)揮整體調(diào)節(jié)的療效。在骨質(zhì)疏松癥的治療中，中藥復(fù)方扮演著重要角色。隨著組學(xué)技術(shù)如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的發(fā)展，為深入探究中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥的分子機(jī)制提供了新的途徑。通過整合多種組學(xué)數(shù)據(jù)，能夠全面分析中藥復(fù)方對(duì)骨質(zhì)疏松癥在基因表達(dá)、蛋白質(zhì)調(diào)控和代謝途徑等多個(gè)層面的影響。多組學(xué)整合分析有助于鑒定重要的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，揭示中藥復(fù)方發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。利用多組學(xué)技術(shù)綜合分析不同病理和生理途徑的生物標(biāo)志物，與中藥復(fù)方多成分、多效用、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)理念高度契合，對(duì)于闡釋其治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理具有重要意義。

未來，多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用將推動(dòng)中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥向精準(zhǔn)醫(yī)療邁進(jìn)。通過分析個(gè)體的基因組、轉(zhuǎn)錄組、和代謝組等特征，可以為每位患者定制個(gè)性化的治療方案，提高治療效果并減少不良反應(yīng)。利用多組學(xué)數(shù)據(jù)分析，未來的研究將更加深入地闡明中藥復(fù)方的作用機(jī)制，探究骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路、基因表達(dá)調(diào)控和代謝途徑改變，為中藥復(fù)方的優(yōu)化提供新的思路。通過系統(tǒng)地分析中藥復(fù)方中的活性成分及其作用靶點(diǎn)，將有助于開發(fā)更具療效的骨質(zhì)疏松癥治療藥物。將多組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥復(fù)方臨床療效評(píng)價(jià)中，通過監(jiān)測治療前后分子水平的變化，可以評(píng)估療效并發(fā)現(xiàn)潛在的生物標(biāo)志物，為中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。多組學(xué)技術(shù)為中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥的研究提供了新的視角和工具。未來的研究將更加注重機(jī)制的深入解析、新藥的開發(fā)、個(gè)性化治療的實(shí)現(xiàn)以及跨學(xué)科的合作，有望為骨質(zhì)疏松癥的治療帶來新的變革。

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（收稿日期：2024-08-20）