卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療在非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的療效

【摘要】 目的：探究卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療在非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的療效。方法：將2022年1月—2024年1月九江市第一人民醫(yī)院的80例非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組40例。對(duì)照組采用貝伐珠單抗及化療，觀察組則采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療。兩組均每21天為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。比較兩組的客觀緩解率、疾病控制率、毒副反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+及CD4+/CD8+）、腫瘤標(biāo)志物[神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、甲胎蛋白（AFP）及堿性磷酸酶（ALP）]及細(xì)胞凋亡因子[血清可溶性凋亡相關(guān)因子（sFas）、可溶性凋亡相關(guān)因子配體（sFasL）及B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）]。結(jié)果：觀察組的客觀緩解率及疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），治療前兩組的T淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞凋亡因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后觀察組的T淋巴細(xì)胞亞群均顯著高于對(duì)照組，腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞凋亡因子均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療在非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用效果較好，有助于機(jī)體免疫的調(diào)控，且可有效改善細(xì)胞凋亡因子。

【關(guān)鍵詞】 卡瑞利珠單抗 貝伐珠單抗 非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移 毒副反應(yīng) 細(xì)胞凋亡因子

Effect of Camrelizumab Combined with Bevacizumab and Chemotherapy in the Treatment of Patients with Liver Metastasis of Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer/WANG Yifei， DENG Jianhua， LIU Xiaoxue. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： 00-005

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Camrelizumab combined with Bevacizumab and chemotherapy in the treatment of patients with liver metastasis of nonsquamous non-small cell lung cancer. Method： A total of 80 patients with liver metastasis of nonsquamous non-small cell lung cancer in Jiujiang NO.1 People's Hospital from January 2022 to January 2024 were divided into two groups with 40 cases in each group according to the random number table method. The control group was treated with Bevacizumab and chemotherapy， the observation group was treated with Camrelizumab combined with Bevacizumab and chemotherapy. Patients in the two groups were treated for 4 consecutive courses every 21 days as a course of treatment. Then the objective remission rate， disease control rate， toxic side effects rates， T lymphocyte subsets （CD4+ and CD4+/CD8+）， tumor markers [neuron-specific enolase （NSE）， cytokeratin 19 fragments （CYFRA21-1）， alpha fetoprotein （AFP） and alkaline phosphatase （ALP）] and apoptosis factors [serum soluble factor-related apoptosis （sFas）， soluble factor-related apoptosis ligand （sFasL） and B-cell lymphoma-2 （Bcl-2）] before and after the treatment of two groups were compared. Result： The objective remission rate and disease control rate of observation group were significantly higher than those of control group， the toxic side effects rates were significantly lower than those of control group， the differences were all statistically significant （Plt;0.05）. The T lymphocyte subsets， tumor markers and apoptosis factors of two groups before treatment were compared， the differences were not statistically significant （Pgt;0.05）， the T lymphocyte subsets of observation group after treatment were significantly higher than those of control group， the tumor markers and apoptosis factors were significantly lower than those of control group， the differences were all statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： The application effect of Camrelizumab combined with Bevacizumab and chemotherapy in the treatment of patients with liver metastasis of nonsquamous non-small cell lung cancer is better， and it is helpful to regulate the body immune and can effectively improve the apoptosis factors.

[Key words] Camrelizumab Bevacizumab Liver metastasis of nonsquamous non-small cell lung cancer Toxic side effect Apoptosis factors

First-author's address： Department of Oncology Ⅲ， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.001

非小細(xì)胞肺癌在肺癌中占比較高，其中部分患者為非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，此類患者多為晚期患者，已發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中可見肝轉(zhuǎn)移患者，針對(duì)此類患者的治療研究雖可見，但是效果仍有較大提升空間[1-2]。既往采用常規(guī)化療的效果亟待提升，而近年來將卡瑞利珠單抗與貝伐珠單抗用于肺癌轉(zhuǎn)移患者的研究不斷增多[3-5]，但是其聯(lián)合應(yīng)用于非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的研究極為匱乏，且對(duì)于疾病相關(guān)的細(xì)胞凋亡因子的影響研究更為匱乏。故本研究探究卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療在非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用效果及對(duì)細(xì)胞凋亡因子的影響，為非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療措施的選擇與制定提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2022年1月—2024年1月九江市第一人民醫(yī)院的80例非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：未曾接受過治療的無驅(qū)動(dòng)基因合并肝轉(zhuǎn)移的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌；東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分（ECOG PS）評(píng)分0～1分；年齡20～70歲；預(yù)計(jì)生存期在半年及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他臟器轉(zhuǎn)移；合并自身免疫性疾病、器官移植及藥物過癮；合并侵襲性腫瘤；合并肺部感染；合并嚴(yán)重心腦血管肺基礎(chǔ)??；妊娠期及哺乳期女性。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊咧橥獗狙芯浚液炇鹣嚓P(guān)同意書。

1.2 方法

對(duì)照組采用貝伐珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg︰4 mL）及化療，第1天給予貝伐珠單抗注射液，按照15 mg/kg的劑量應(yīng)用，第2天給予注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060672，規(guī)格：0.2 g）

500 mg/m2+注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）75 mg/m2或卡鉑注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格：10 mL︰50 mg）AUC 5～6，每21天為1個(gè)療程。觀察組則采用注射用卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg）聯(lián)合貝伐珠單抗注射液及化療，第1天給予注射用卡瑞利珠單抗200 mg，第2天給予貝伐珠單抗注射液，按照15 mg/kg的劑量應(yīng)用，第3天給予注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2+注射用順鉑75 mg/m2或卡鉑注射液AUC 5～6，每

21天為1個(gè)療程。兩組均連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組的客觀緩解率、疾病控制率、毒副反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+及CD4+/CD8+）、腫瘤標(biāo)志物[神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、甲胎蛋白（AFP）及堿性磷酸酶（ALP）]及細(xì)胞凋亡因子[血清可溶性凋亡相關(guān)因子（sFas）、可溶性凋亡相關(guān)因子配體（sFasL）及B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）]。（1）治療效果：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有目標(biāo)病灶完全消失，目標(biāo)結(jié)節(jié)則縮小至正常大小（短軸lt;10 mm）為完全緩解；所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線30%及以上（目標(biāo)結(jié)節(jié)總和使用短徑，其他目標(biāo)病灶的總和使用最長直徑）為部分緩解；所有測(cè)量靶病灶直徑之和的最小值作為參考，直徑之和相對(duì)增加至少20%（如果基線測(cè)量值最小就以基線值為對(duì)照），除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶）均為疾病進(jìn)展；靶病灶減小的程度未達(dá)到部分緩解，增加的程度也未達(dá)到疾病進(jìn)展，介于兩者之間為疾病穩(wěn)定[6]?？陀^緩解率為完全緩解率與部分緩解率之和；疾病控制率為完全緩解率、部分緩解率與疾病穩(wěn)定率之和。（2）毒副反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)兩組的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、生化學(xué)毒性等發(fā)生率，分為0～Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高表示越為嚴(yán)重。（3）T淋巴細(xì)胞亞群：治療前后分別采集肘靜脈血4.0 mL，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+及CD4+/CD8+）的檢測(cè)。（4）腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞凋亡因子：治療前后分別采集肘靜脈血5.0 mL，以醫(yī)用離心機(jī)按照3 000 r/min的速度離心5 min，將上清液采用化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法定量檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物（NSE、CYFRA21-1、AFP及ALP）及細(xì)胞凋亡因子（sFas、sFasL及Bcl-2）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)檢驗(yàn)軟件采用SPSS 13.0，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行字2檢驗(yàn)。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的基線資料比較

對(duì)照組包括男30例，女10例，年齡36～70歲，平均（56.76±11.33）歲，病灶直徑3.6～10.1 cm，平均（7.39±1.92）cm，其中單一轉(zhuǎn)移灶4例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶36例。觀察組包括男29例，女11例，年齡35～70歲，平均（56.90±11.26）歲，病灶直徑3.5～10.2 cm，平均（7.36±1.95）cm，其中單一轉(zhuǎn)移灶3例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶37例。兩組非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的性別、年齡、病灶直徑及轉(zhuǎn)移灶情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組的客觀緩解率及疾病控制率比較

觀察組的客觀緩解率及疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.168、6.765，P=0.007、0.009），見表1。

2.3 兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組的毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前兩組的T淋巴細(xì)胞亞群比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后觀察組的T淋巴細(xì)胞亞群均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 兩組治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較

治療前兩組的腫瘤標(biāo)志物比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后觀察組的腫瘤標(biāo)志物均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

2.6 兩組治療前后的細(xì)胞凋亡因子比較

治療前兩組的細(xì)胞凋亡因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后觀察組的細(xì)胞凋亡因子均顯著低于對(duì)照組（Plt;0.05），見表5。

3 討論

非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的相關(guān)臨床研究中，關(guān)于肝轉(zhuǎn)移的研究可見，而對(duì)于本類患者的診治是研究重點(diǎn)。本病患者除表現(xiàn)出腫瘤標(biāo)志物的顯著升高外，免疫及細(xì)胞凋亡等多方面也顯著異常，且與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后等密切相關(guān)[7-8]。本類患者除NSE及CYFRA21-1等肺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物顯著升高外，AFP及ALP等肝癌相關(guān)指標(biāo)也顯著升高，因此均為本類患者治療過程中的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)方面[9-10]。另外，本病患者的機(jī)體免疫狀態(tài)相對(duì)較差，其中T淋巴細(xì)胞亞群是表現(xiàn)相對(duì)突出的方面，而CD4+及CD4+/CD8+在本類患者中均相對(duì)低下，且與患者預(yù)后密切相關(guān)，是本類患者治療過程中亟待提升的方面[11-12]。再者，惡性腫瘤患者的細(xì)胞凋亡因子多表達(dá)失衡，而sFas、sFasL及Bcl-2等在本類患者中呈現(xiàn)升高的狀態(tài)，對(duì)其表達(dá)水平的控制程度，是本病控制效果的參考項(xiàng)目，同時(shí)也是治療措施選擇的重要方面。近年來臨床中卡瑞利珠單抗與貝伐珠單抗治療本病的研究可見[13-15]，但是兩者聯(lián)合應(yīng)用的效果研究仍相對(duì)不足，同時(shí)對(duì)于患者免疫、腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞凋亡等方面的研究極為匱乏，因此聯(lián)合應(yīng)用的全面研究意義較高。

本研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療在非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用效果相對(duì)優(yōu)于貝伐珠單抗及化療的患者，表現(xiàn)為客觀緩解率及疾病控制率相對(duì)更高的同時(shí)，毒副反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)更低，同時(shí)其治療后的T淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞凋亡因子均更優(yōu)，因此肯定了卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在本類患者中的應(yīng)用效果及安全性。分析原因，在貝伐珠單抗有效抑制血管內(nèi)皮生長因子的基礎(chǔ)上，卡瑞利珠單抗則主要通過影響T細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡受體1（PD-1）與其配體程序性死亡受體-配體1（PD-L1）和程序性死亡受體-配體2（PD-L2）的結(jié)合來發(fā)揮作用[16-17]，兩者聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性癌癥起到更為全面的治療作用，從多方面對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)，更有助于控制病灶，且疾病的控制是其免疫力改善的重要因素，進(jìn)而影響到毒副反應(yīng)的發(fā)生情況[18-20]，故認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用的價(jià)值相對(duì)更高。

綜上所述，筆者認(rèn)為卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療在非鱗非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用效果較好，有助于機(jī)體免疫的調(diào)控，且可有效改善細(xì)胞凋亡因子。

參考文獻(xiàn)

[1]尹慶，江波.非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移免疫治療的研究進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2022，27（9）：1434-1437.

[2]高金平，樸瑛，陳娟，等.PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝癌的療效和安全性分析[J].實(shí)用藥物與臨床，2023，26（4）：300-306.

[3]陸媛，蔡永廣.貝伐珠單抗應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（8）：187-192.

[4]吳克林，吳天英，許海.卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌患者血清細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1、基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)及腫瘤生長轉(zhuǎn)移的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（20）：2830-2833.

[5]韋海燕，溫林春.卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療老年非小細(xì)胞肺癌的療效及其對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響[J].臨床合理用藥雜志，2023，16（12）：4-7.

[6]張曉前，南志宇.金龍膠囊聯(lián)合洛鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者療效及免疫功能調(diào)節(jié)作用的觀察[J].中國藥物與臨床，2018，18（12）：2170-2171.

[7]孫潔，蔣延文，龐莉，等.培美曲塞二鈉/吉西他濱聯(lián)合順鉑治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌的安全性及療效分析[J].腫瘤藥學(xué)，2018，8（2）：195-197.

[8]董敏，劉建萍，尹冬虹.SFRP 1基因多態(tài)性與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效、不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，46（1）：74-79.

[9] JIANG C Y，ZHANG N，HU X L，et al.Tumor-associated exosomes promote lung cancer metastasis through multiple mechanisms[J].Mol Cancer，2021，20（1）：117-119.

[10] WEI Z G，YANG X，YE X.Rechallenge of Camrelizumab in non-small-cell lung cancer patients treated previously with Camrelizumab and microwave ablation[J].J Cancer Res Ther，2020，16（5）：1191-1195.

[11] LIU S Y，CHEN Q X，ZHOU C Z，et al.Neoadjuvant Camrelizumab for non-small cell lung cancer： a retrospective multicenter， real-world study （CTONG2004）[J].Cancer Immunol Immunother，2023，72（7）：2257-2265.

[12]韓璐，厲鋒.卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者的治療效果[J].分子診斷與治療雜志，2022，15（10）：1692-1695.

[13]陳瓊，張玉玲，謝聰.PD-1/PD-L1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2022，22（8）：107-110.

[14]劉艷，段愛雄，高艷，等.卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性觀察[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2021，21（10）：1169-1172.

[15]秦靜，楊飛，陳謙，等.晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性，PD-L1表達(dá)陰性非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療方案的網(wǎng)狀Meta分析[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2022，60（7）：74-82.

[16] LI Y，LIANG X Y，LI H J，et al.Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer with or without PD-L1 selection： a systematic review and network meta-analysis[J].Chin Med J （Engl），2023，136（18）：2156-2165.

[17]王鵬，郝朋朋，李全奎.一線PD-1單抗與貝伐單抗雙靶聯(lián)合化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2023，21（20）：1052-1057.

[18]賴奉庭，陳柳風(fēng)，楊平，等.卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比卡瑞利珠單抗治療Ⅲ期肝細(xì)胞癌的臨床療效分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2022，38（33）：16-18.

[19]宋佳燁，季進(jìn)鋒，曹永峰，等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2023，22（22）：2376-2380.

[20]申曉燕，馬耀先，李偉，等.卡瑞利珠單抗+VEGF抑制劑抗血管生成雙靶治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者b-FGF、TSGF、VEGF水平的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2023，34（22）：3206-3207.

（收稿日期：2024-06-24） （本文編輯：何玉勤）