血清TNF-α、IL-10、幽門螺桿菌感染聯(lián)合檢測對早期胃癌的診斷價值

摘要：目的 探究早期胃癌患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素10（IL-10）水平及幽門螺桿菌（HP）陽性率變化及三者對早期胃癌的診斷價值。方法 納入312例胃部不適患者作為觀察對象，根據(jù)其胃鏡及組織活檢結果分為胃炎組100例、癌前病變組110例和早期胃癌組102例。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清TNF-α、IL-10水平，檢測HP感染情況，采用多因素Logistic回歸分析發(fā)生早期胃癌的影響因素，受試者工作特征（ROC）曲線分析血清TNF-α、IL-10及HP感染對早期胃癌的診斷價值。結果 胃炎組、癌前病變組及早期胃癌組TNF-α、IL-10水平及HP陽性率依次升高（均P＜0.05）。喜燙食、喜重鹽、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、HP陽性、TNF-α及IL-10水平升高是發(fā)生早期胃癌的獨立危險因素，PGⅠ升高是保護因素（均P＜0.05）。血清TNF-α、IL-10、HP感染及三者聯(lián)合診斷早期胃癌的曲線下面積分別為0.694、0.698、0.763和0.870，三者聯(lián)合診斷效能優(yōu)于單獨診斷（均P＜0.05）。結論 早期胃癌患者血清TNF-α、IL-10水平及HP陽性率顯著升高，且三者對早期胃癌具有一定的診斷價值。

關鍵詞：胃腫瘤；幽門螺桿菌；腫瘤壞死因子α；白細胞介素10

中圖分類號：R735.2 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241556

Abstract： Objective To explore changes of serum levels of tumor necrosis factor alpha （TNF-α）， interleukin-10 （IL-10）， and Helicobacter pylori （HP） positivity rate in patients with early gastric cancer， and the diagnostic value of three factors in early gastric cancer. Methods A total of 312 patients with gastric discomfort were included in this study and used as the observation subjects. Patients were divided into the gastritis group （n=100）， the precancerous lesion group （n=110） and the early gastric cancer group （n=102） based on their gastroscopy. Enzyme linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect serum levels of TNF-α and IL-10. HP infection was detected in the three groups. Multivariate Logistic regression was used to analyze influencing factors of early gastric cancer. Receiver operating characteristic （ROC） curve analysis was used to evaluate the diagnostic value of serum TNF-α， IL-10 and HP infection in early gastric cancer. Results The levels of TNF-α， IL-10 and HP positivity rate were increased in the gastritis group， the precancerous lesion group and the early gastric cancer group in sequence （all P＜0.05）. Hot food， heavy salt， pepsinogen Ⅱ （PG Ⅱ）， HP positivity and elevated levels of TNF-α and IL-10 were independent risk factors for early gastric cancer， while elevated PGⅠ was a protective factor （all P＜0.05）. The areas under the curve for serum TNF-α， IL-10， HP infection and their combined diagnosis of early gastric cancer were 0.694， 0.698， 0.763， and 0.870， respectively. The combined diagnostic efficacy of the three was better than that of individual diagnosis （all P＜0.05）. Conclusion The serum levels of TNF-α， IL-10 and HP positivity rate are significantly increased in patients with early gastric cancer， and all three have certain diagnostic value for early gastric cancer.

Key words： stomach neoplasms; Helicobacter pylori; tumor necrosis factor alpha; interleukin-10

隨著人們生活方式的改變及工作壓力的增加，胃癌發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重影響人們的身體健康和生活質量［1］。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染是胃癌發(fā)生的主要病因，約90%的胃癌患者存在HP感染［2］。早期胃癌由于缺乏典型癥狀（多表現(xiàn)為腹部脹氣、疼痛等），導致誤診率高，患者確診時病情多處于中晚期，病死率高。血清學診斷聯(lián)合HP檢查簡便易行，可提高胃癌診斷的準確性。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一種多功能細胞因子，參與炎癥反應、免疫應答、細胞增殖、凋亡、細胞黏附等多種生物學進程［3］。既往研究顯示，胃癌及HP感染能夠使TNF-α表達上調，從而抑制胃酸分泌，高表達TNF-α可誘發(fā)胃癌前病變，如慢性胃炎、腸化生和不典型增生，最終可能發(fā)展為胃癌［4］。白細胞介素10（interleukin-10，IL-10）是一種與免疫抑制和炎癥相關的細胞因子，其表達異常上調影響機體免疫，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關［5-6］。但目前關于血清TNF-α、IL-10及HP感染聯(lián)合檢測對早期胃癌的診斷價值尚不清楚。因此，本研究通過檢測早期胃癌患者血清TNF-α、IL-10水平及HP陽性率變化，探究三者對早期胃癌的診斷價值，旨在為早期胃癌的臨床診斷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2021年10月—2023年10月秦皇島市第二醫(yī)院消化內科根據(jù)胃鏡及組織活檢結果收治的胃炎患者100例（胃炎組，其中慢性非萎縮性胃炎伴或不伴腸化生55例、慢性萎縮性胃炎伴或不伴腸化生45例），癌前病變患者110例（癌前病變組，接受內鏡切除治療且術后病理明確為癌前病變，包括胃低級別上皮內瘤變48例，胃中級別上皮內瘤變36例和胃高級別上皮內瘤變26例）和早期胃癌患者102例（早期胃癌組，早期接受內鏡或外科手術切除治療且術后病理明確為早期胃癌）。納入標準：（1）胃癌和癌前病變檢查均符合《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見》［7］中診斷標準，胃炎符合《消化內科疾病診斷標準》［8］中慢性胃炎的診斷標準，且經(jīng)病理學檢查確診。（2）首次確診，且無化療、放療治療史患者。排除標準：（1）有嚴重的心、肝、腎臟器功能障礙患者。（2）近半年進行過HP根除治療患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準（批號：QEYLL-KY-2021005016）。

1.2 方法

1.2.1 實驗室指標檢測 抽取所有患者入院當日的清晨空腹靜脈血4～5 mL，靜置（室溫20 min），離心（4 ℃、" " " " " " " " " "3 000 r/min）后，取上層血清并于冰箱中凍存（-80 ℃）備檢。（1）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清TNF-α、IL-10水平，TNF-α檢測試劑盒購自天津肽鏈生物科技有限公司，IL-10檢測試劑盒購自上海佰利萊生物科技有限公司。（2）HP陽性檢測［9］：胃鏡檢查（染色呈紫紅色為HP陽性）和14C呼氣試驗（U值≥100 dpm/mmol為陽性）結合，二者均為陽性則判定為HP陽性感染。（3）采用全自動生化分析儀（山東博浩生物科技有限公司，型號：BK-400濕式）檢測白蛋白水平。采用化學發(fā)光法檢測胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）Ⅰ、PGⅡ水平。

1.2.2 臨床資料收集 收集所有患者性別、年齡、體質量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、惡性腫瘤家族史、喜燙食（攝入溫度超過65 ℃的食物時胃部感到舒服）、喜干硬食（喜食經(jīng)干燥處理、形態(tài)相對堅韌、不易咀嚼、不易被消化的食物）、喜重鹽（喜食每日食鹽超過6 g的飲食）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（[[x] ±s

]）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用Bonferroni法；采用多因素Logistic回歸分析早期胃癌的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線評價血清TNF-α、IL-10及HP感染對早期胃癌患者的診斷價值，曲線下面積（AUC）比較采用Delong法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床資料比較 胃炎組、癌前病變組及早期胃癌組喜燙食、喜重鹽患者比例，PGⅡ、TNF-α、IL-10水平及HP陽性率依次升高，PGⅠ水平依次降低（P＜0.05）；3組性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、惡性腫瘤家族史、喜干硬食、白蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 患者發(fā)生早期胃癌的影響因素分析 以是否發(fā)生早期胃癌（是=1，否=0）為因變量，以喜燙食、喜重鹽、HP陽性（均為是=1，否=0）及PGⅠ、PGⅡ、TNF-α、IL-10水平（均為實測值）為自變量，進行Logistic回歸分析。結果顯示，喜燙食、喜重鹽、HP陽性，PGⅡ、TNF-α、IL-10升高是發(fā)生早期胃癌的獨立危險因素，PGⅠ升高是保護因素（P＜0.05）。見表2。

2.3 血清TNF-α、IL-10及HP感染對早期胃癌的診斷價值 以早期胃癌患者血清TNF-α水平、IL-10水平、HP感染（陽性=1，陰性=0）及三者聯(lián)合預測的概率值作為檢驗變量，以是否發(fā)生早期胃癌（是=1，否=0）作為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。結果顯示，血清TNF-α、IL-10、HP感染及三者聯(lián)合診斷早期胃癌的AUC分別為0.694、0.698、0.763和0.870，三者聯(lián)合診斷效能優(yōu)于單獨診斷（Z分別為5.599、6.012、6.107，P＜0.05）。見圖1、表3。

3 討論

胃癌是最為常見的胃腸道腫瘤，具有病死率及復發(fā)轉移率高的特點，相較于晚期胃癌，早期胃癌療效及預后情況較好［10-11］。因此，胃癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療對于提高患者生活質量和生存率具有重要意義。目前常用的診斷金標準為胃鏡及組織病理檢查，該法具有侵入性且成本較高，患者依從性差［12］。因此，尋找與早期胃癌診斷相關的血清標志物對提高胃癌患者生存率具有重要意義。

TNF-α是細胞因子超家族的一員，參與免疫系統(tǒng)、炎癥和宿主防御的維持和動態(tài)平衡［13］。既往研究表明，TNF-α與慢性炎癥、自身免疫性疾病以及惡性疾病有關［14］。與此同時，炎癥細胞因子TNF-α在腫瘤進展和轉移中起著至關重要的作用，其高表達能夠促進癌細胞的增殖和侵襲［15］。Bounder等［16］研究顯示血清TNF-α水平升高與胃癌的發(fā)生發(fā)展有關。本研究顯示，早期胃癌組TNF-α水平顯著高于胃炎組及癌前病變組，且是早期胃癌的獨立危險因素，提示TNF-α在早期胃癌患者血清中高表達，并且對胃癌的發(fā)生發(fā)展具有促進作用。Zhou等［17］通過體外模型證明了TNF-α通過TNFR2/NF-κB/IRF-1通路上調IL-33在癌癥相關成纖維細胞中的表達，從而促進胃癌細胞的遷移、侵襲和上皮-間質轉化（EMT）。因此，本研究推測TNF-α高表達可能通過促進相關信號通路的激活來刺激促炎因子分泌，導致胃癌細胞的增殖、侵襲及遷移，從而發(fā)揮促癌作用。

IL-10是一種由IL-10基因編碼的細胞因子，人體內的IL-10主要由免疫細胞產(chǎn)生，包括單核細胞、2型T輔助細胞和調節(jié)性T細胞［18］。IL-10可能通過調節(jié)細胞外信號調節(jié)激酶1/2、轉錄激活因子3（STAT3）和核因子-κB（NF-κB）等重要信號通路以及影響下游基因的表達來發(fā)揮作用［19］。本研究顯示，早期胃癌組IL-10水平顯著高于胃炎組及癌前病變組，且是早期胃癌發(fā)生的獨立危險因素，提示IL-10在早期胃癌患者血清中高表達，并且對胃癌的發(fā)生發(fā)展具有促進作用。Kindlund等［20］研究表明胃癌黏膜CD4+調節(jié)性T細胞的增殖能夠表達一種抑制性細胞因子譜，導致IL-10高表達。Chen等［21］研究表明IL-10在胃癌患者血清和組織中表達上調，并通過體外試驗發(fā)現(xiàn)IL-10誘導的癌細胞MGC-803的致癌行為可能是通過激活c-Met/STAT3信號通路介導的。因此，本研究推測IL-10可能通過激活相關通路參與胃癌的發(fā)病過程，同時胃癌發(fā)展過程中，胃癌黏膜CD4+調節(jié)性T細胞的增殖進一步促進了IL-10的分泌。

HP是一種革蘭陰性螺旋形細菌，胃是HP唯一的天然宿主，HP感染可能導致慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌等［22］。Zhu等［23］研究顯示HP感染與腫瘤微環(huán)境協(xié)同作用可導致DNA損傷、多基因異常表達和信號通路激活，同時HP感染還可調節(jié)宿主免疫系統(tǒng)，增強腫瘤細胞的增殖和轉移，促進EMT，抑制細胞凋亡，并為腫瘤生長提供能量支持。Alipour等［24］研究顯示HP具有多種毒力因子，包括細胞毒素相關基因A、空泡細胞毒素A和不同的外膜蛋白，這些因子能夠激活磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Janus激酶/轉錄激活因子（JAK/STAT）和控制細胞增殖的Ras、Raf和細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK）等細胞信號通路，從而促進癌細胞的增殖和侵襲。本研究結果顯示，相較于胃炎組和癌前病變組，早期胃癌組HP陽性率顯著升高，提示HP陽性感染可促進早期胃癌的發(fā)生發(fā)展，同時多因素分析結果驗證了HP陽性是發(fā)生早期胃癌的危險因素。因此，本研究推測HP陽性感染改變了腫瘤微環(huán)境，通過激活相關信號通路促進胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲。本研究還顯示，TNF-α、IL-10、HP感染三者聯(lián)合診斷早期胃癌的診斷效能優(yōu)于單獨診斷，提示可通過聯(lián)合檢測TNF-α、IL-10和HP提高早期胃癌的臨床診斷。

綜上，早期胃癌患者血清TNF-α、IL-10水平及HP陽性率顯著升高，且三者對早期胃癌具有一定的診斷價值，可能通過聯(lián)合血清TNF-α、IL-10及HP感染診斷早期胃癌。但本研究樣本量較少，后期將繼續(xù)擴大樣本量，并考慮通過預測模型和內外部驗證進一步證實該結論。

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（2024-10-15收稿 2024-12-16修回）

（本文編輯 胡小寧）