全血細(xì)胞計(jì)數(shù)與自然流產(chǎn)的研究進(jìn)展

[摘要] 自然流產(chǎn)是妊娠過程中的常見并發(fā)癥，對育齡女性的身心健康造成嚴(yán)重影響。導(dǎo)致自然流產(chǎn)的病因眾多且復(fù)雜，近年來，研究發(fā)現(xiàn)免疫因素在自然流產(chǎn)中扮演一個(gè)不可忽視的角色。在自然流產(chǎn)的診斷和治療過程中，血液學(xué)參數(shù)因其獲取方式簡單、檢測成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，常被用來與其他炎癥指標(biāo)結(jié)合共同評估機(jī)體的炎癥狀態(tài)。本文將對血液學(xué)參數(shù)在自然流產(chǎn)診療中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為自然流產(chǎn)的早期診斷和特異性治療提供新的思路和策略。

[關(guān)鍵詞] 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；自然流產(chǎn)；免疫；炎癥

[中圖分類號] R714.21" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.04.032

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示全球自然流產(chǎn)發(fā)生率為15.3%^[1]。自然流產(chǎn)不僅對女性的生理健康造成損害，同時(shí)也對心理健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示自然流產(chǎn)發(fā)生后的9個(gè)月內(nèi)，1%的女性出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激癥狀，17%的女性符合中重度焦慮標(biāo)準(zhǔn)，5%的女性符合中重度抑郁標(biāo)準(zhǔn)^[2]。這些數(shù)據(jù)揭示自然流產(chǎn)對女性心理健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響；且研究表明這些女性在后續(xù)妊娠中出現(xiàn)早產(chǎn)、先兆子癇、胎盤早剝和死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)高于沒有自然流產(chǎn)病史的女性，進(jìn)一步凸顯自然流產(chǎn)問題的嚴(yán)重性及其對女性健康和妊娠結(jié)局的長期影響^[3]。

1 "自然流產(chǎn)

1.1 "自然流產(chǎn)的定義

自然流產(chǎn)的定義在全球范圍內(nèi)尚存在差異^[4]。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)及歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)將自然流產(chǎn)界定為妊娠周期未滿24周而終止的妊娠^[5]。而在中國，仍將妊娠lt;28周且胎兒體質(zhì)量lt;1000g終止的妊娠定義為自然流產(chǎn)。值得注意的是，中國已將生化妊娠這一妊娠失敗的特殊形式納入自然流產(chǎn)的管理范疇^[6]。其中早期流產(chǎn)指妊娠12周前終止的妊娠，中晚期流產(chǎn)則發(fā)生在孕12～28周。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約15%的早期流產(chǎn)和高達(dá)66%的晚期流產(chǎn)可歸咎于感染，提示應(yīng)高度重視感染這一危險(xiǎn)因素^[7]。

1.2 "自然流產(chǎn)的影響因素

導(dǎo)致自然流產(chǎn)的原因多樣且復(fù)雜?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究已證實(shí)母體的內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、遺傳缺陷、生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異常、感染性病原體的侵襲及環(huán)境中的有害因素等均是觸發(fā)自然流產(chǎn)的重要原因^[8-10]。多種免疫因子及炎癥因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α、IL-1等參與自然流產(chǎn)的發(fā)生與發(fā)展過程^[11-13]。但這些因子檢測成本較高，普及程度有限，不是所有患者都需檢測的相關(guān)指標(biāo)。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)作為一種更經(jīng)濟(jì)且易于獲取的檢測方法，正逐漸被人們所重視。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)不僅能夠評估患者的整體健康狀況，且有助于醫(yī)生通過觀察和分析相關(guān)血液指標(biāo)的變化，為自然流產(chǎn)的診斷和治療提供參考依據(jù)。

2 "全血細(xì)胞計(jì)數(shù)

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)主要包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等，可反映人體血液系統(tǒng)的基本健康狀況，對評估機(jī)體狀態(tài)具有重要意義。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)作為近年來的研究熱點(diǎn)之一，又衍生出眾多反映機(jī)體炎癥的標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）及全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）等，多個(gè)指標(biāo)的組合相較于單一的炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)更能全面且綜合地評估人體的炎癥狀態(tài)^[14-15]。

3 "全血細(xì)胞計(jì)數(shù)與自然流產(chǎn)的研究現(xiàn)狀

3.1 "NLR與自然流產(chǎn)

目前，NLR被廣泛應(yīng)用于評估多種惡性腫瘤、冠狀動(dòng)脈疾病和某些風(fēng)濕性疾病的臨床預(yù)后^[16-18]。研究顯示NLR水平升高與多種產(chǎn)科并發(fā)癥亦存在關(guān)聯(lián)，包括早產(chǎn)、子癇前期、妊娠糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等^[19-22]。胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞在維持妊娠過程中扮演至關(guān)重要的角色，涉及滋養(yǎng)層細(xì)胞有效侵入子宮蛻膜層和肌層并參與螺旋動(dòng)脈的重塑^[23]。然而，當(dāng)體內(nèi)抗炎與促炎介質(zhì)間平衡遭到破壞可導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入不足，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)在自然流產(chǎn)患者中，IL-2、IL-6、IL-12及腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子水平升高。這些細(xì)胞因子可通過激活中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)而引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。這種反應(yīng)增加滋養(yǎng)細(xì)胞自噬現(xiàn)象，從而影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力^[24-25]。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)可占據(jù)滋養(yǎng)層絨毛內(nèi)部的空間，導(dǎo)致血流減少，進(jìn)而引發(fā)胎兒缺氧及流產(chǎn)^[26]。T淋巴細(xì)胞根據(jù)其表型不同，可分為輔助型T細(xì)胞和抑制型T細(xì)胞。輔助型T細(xì)胞可通過分泌多種細(xì)胞因子參與體內(nèi)免疫反應(yīng)的調(diào)控，并對胚胎著床及發(fā)育過程產(chǎn)生影響^[27]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，中國健康孕婦在妊娠早期的NLR中位數(shù)為3.53，隨著孕周的增加，NLR呈上升趨勢，證實(shí)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)與妊娠過程存在相關(guān)性^[28]。Wang等^[29]研究表明NLR臨界值為3.16，與Bai等^[28]研究結(jié)果存在差異；但二者均顯示自然流產(chǎn)的NLR高于正常妊娠女性。Yak??t?ran等^[30]研究表明，與健康妊娠組相比，自然流產(chǎn)組的NLR顯著升高。這與Bas等^[31]的研究結(jié)果一致，認(rèn)為NLR可作為自然流產(chǎn)的陽性預(yù)測指標(biāo)用于自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評估。目前，眾多國內(nèi)外研究均表明，NLR參與自然流產(chǎn)的發(fā)生與發(fā)展，NLR升高預(yù)示著妊娠不良結(jié)局的可能，但其確切的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

3.2 "PLR與自然流產(chǎn)

在妊娠的生理過程中，母體的凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。這種狀態(tài)有助于降低分娩時(shí)及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，是一種生理性保護(hù)機(jī)制。然而，若此保護(hù)機(jī)制過強(qiáng)，可引起胎盤血管內(nèi)微小血栓形成，誘發(fā)流產(chǎn)^[32]。血小板源自骨髓中成熟的巨核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)裂解脫落，是構(gòu)成人體止血和凝血機(jī)制的關(guān)鍵成分，并在免疫系統(tǒng)中扮演重要角色^[33]。血小板是連接機(jī)體凝血功能與免疫功能的橋梁，活化的血小板一方面可通過表達(dá)CD40配體與免疫細(xì)胞上的CD40作用，促進(jìn)血栓形成和炎癥反應(yīng)^[34]；另一方面可激活中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)，啟動(dòng)凝血級聯(lián)反應(yīng)^[35]。研究表明PLR可作為血栓形成和炎癥的生物標(biāo)志物^[36]。Bas等^[31]研究發(fā)現(xiàn)相較于正常妊娠組，自然流產(chǎn)組孕婦的PLR水平顯著降低。該研究還確定PLR預(yù)測流產(chǎn)的臨界值為119.0，敏感度為50%，特異性為47%，表明PLR可作為評估自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的陰性預(yù)測指標(biāo)。O?lak等^[37]發(fā)現(xiàn)早期流產(chǎn)組孕婦的PLR顯著高于足月分娩的對照組，這一發(fā)現(xiàn)與Bas等的研究結(jié)果相吻合。Gorkem等^[38]的研究則呈現(xiàn)出不同的結(jié)果，指出健康妊娠組、先兆流產(chǎn)組及自然流產(chǎn)組在PLR上并無顯著相關(guān)性。鑒于目前PLR與自然流產(chǎn)之間的關(guān)系尚不明確，有必要進(jìn)一步開展前瞻性研究以探討二者之間的聯(lián)系。

3.3 "SII與自然流產(chǎn)

SII是通過計(jì)算血小板計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的乘積再除以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)得出的炎癥指標(biāo)。作為一種新型的炎癥評估工具，SII已被廣泛應(yīng)用于多種疾病的預(yù)后評估，包括冠狀動(dòng)脈疾病、惡性腫瘤等^[39-41]。然而，盡管SII在其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用得到廣泛認(rèn)可，但其與自然流產(chǎn)相關(guān)性的研究相對較少。Turget等^[42]研究結(jié)果顯示SII與自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)，表明SII在自然流產(chǎn)的預(yù)測與診斷中具有一定的參考價(jià)值。在自然流產(chǎn)中，SII作為炎癥標(biāo)志物，較NLR、PLR等其他指標(biāo)更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。但關(guān)于SII在預(yù)測流產(chǎn)方面的研究相對較少，需要更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證其在自然流產(chǎn)預(yù)測中的作用。

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)作為一種易于獲取且應(yīng)用廣泛的檢測方法，在妊娠初期及備孕階段能有效篩查出貧血、血小板減少癥、出血性疾病、易栓癥等常見疾病。然而，目前關(guān)于NLR、PLR、SII與自然流產(chǎn)之間相關(guān)性的臨床數(shù)據(jù)和科學(xué)證據(jù)尚不充分，迫切需要收集更多的臨床數(shù)據(jù)并通過大樣本的隊(duì)列研究驗(yàn)證這些炎癥指標(biāo)的準(zhǔn)確性和可靠性。其次，自然流產(chǎn)與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)已得到證實(shí)，但外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)在自然流產(chǎn)中的作用及其機(jī)制尚未完全明晰。因此，有必要開展更深入的實(shí)驗(yàn)室研究明確血液學(xué)炎癥指標(biāo)在自然流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制中的具體作用和調(diào)控機(jī)制，尋找潛在的干預(yù)和治療靶點(diǎn)以推動(dòng)自然流產(chǎn)預(yù)防和治療領(lǐng)域的知識(shí)創(chuàng)新。

綜上所述，血液學(xué)相關(guān)炎癥指標(biāo)與自然流產(chǎn)的相關(guān)研究難點(diǎn)主要集中在臨床數(shù)據(jù)的不充分和對自然流產(chǎn)發(fā)生機(jī)制的不完全理解。通過進(jìn)一步的大樣本研究和深入的實(shí)驗(yàn)室研究，有理由相信這些難題終將被解決，進(jìn)而推動(dòng)自然流產(chǎn)領(lǐng)域知識(shí)的創(chuàng)新和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–13）

（修回日期：2024–11–08）