心率變異性用于慢性疼痛的臨床研究進展

[摘要] 心率變異性（heart rate variability，HRV）是目前評價自主神經系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）功能的指標之一，HRV下降代表疾病的預后較差。因HRV具有無創(chuàng)、簡便的優(yōu)勢，其在評估慢性疼痛ANS狀態(tài)的應用越來越廣泛。本文綜述慢性疼痛與ANS之間的聯(lián)系及HRV在慢性疼痛中的應用，期望為探索慢性疼痛疾病的機制及臨床應用提供參考。

[關鍵詞] 心率變異性；自主神經系統(tǒng)功能；慢性疼痛

[中圖分類號] R441.1" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.04.030

疼痛可見于多種疾病，在疾病的發(fā)生發(fā)展中往往作為首要癥狀，同時慢性疼痛更是一種疾病^[1]。慢性疼痛的發(fā)病機制復雜，主要包括中樞敏化、下行疼痛抑制通路受抑制及神經免疫細胞和相關免疫分子的改變等^[2]。在慢性疼痛的疾病進展過程中自主神經系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）功能異常也參與其中，對ANS功能的無創(chuàng)評估應用最廣泛的是心率變異性（heart rate variability，HRV）。HRV代表逐次心跳周期的差異性變化，可反映ANS的功能狀態(tài)，臨床上將HRV應用于評估心臟健康狀況、預測心血管事件風險、監(jiān)測疾病治療效果，HRV降低往往預示著疾病的預后不良。

1" 慢性疼痛與ANS

1.1 "慢性疼痛

2020年國際疼痛研究協(xié)會將疼痛的定義更新為“疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經歷”^[1]。根據(jù)病程將超過3個月的反復疼痛定義為慢性疼痛，在國際疾病分類中將慢性疼痛分為慢性原發(fā)性疼痛綜合征和慢性繼發(fā)性疼痛綜合征，慢性繼發(fā)性疼痛綜合征與其他疾病相關，在原始病因消失后疼痛仍然存在，逐漸發(fā)展為慢性疼痛疾病。在慢性疼痛的發(fā)展過程中神經生理機制參與其中，外周組織損傷和持續(xù)性炎癥刺激可誘發(fā)部分慢性疼痛。慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展涉及生物、心理和社會等多重因素，美國2021年進行的一項流行病學調查顯示，估計有20.9%的美國成年人經歷過慢性疼痛^[3]。大部分慢性疼痛患者常合并焦慮、抑郁等心理障礙，部分抑郁癥患者同時合并慢性疼痛的軀體化癥狀，而慢性疼痛可增加抑郁癥的發(fā)病率和復發(fā)率，有疼痛癥狀的抑郁癥患者抑郁嚴重程度更高^[4-5]。慢性疼痛的治療和管理需要綜合評估，神經內臟整合模型是研究生物體如何反映和適應各種包括疼痛在內的壓力源的綜合框架，在該模型中，HRV作為神經系統(tǒng)靈活和適應性調節(jié)的指標，且ANS與慢性疼痛之間具有非常緊密的聯(lián)系，因此將HRV應用于評估慢性疼痛的ANS具有重要的臨床意義。

1.2 "ANS和慢性疼痛之間的聯(lián)系

1.2.1" ANS可調節(jié)炎癥因子參與慢性疼痛" 慢性疼痛的發(fā)病機制并不明確，但在多種慢性疼痛疾病中均發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子升高^[6-7]。促炎細胞因子介導的血-腦脊液屏障破壞是連接外周炎癥和神經炎癥的主要環(huán)節(jié)。在正常情況下，外周炎癥分子無法穿過血-腦脊液屏障，然而，在慢性應激和炎癥期間，血-腦脊液屏障對免疫細胞、細胞因子等的滲透性增強，最終導致神經炎癥的發(fā)生^[8]。神經炎癥又可激活中樞神經系統(tǒng)的神經膠質細胞，活化的神經膠質細胞持續(xù)將細胞因子、趨化因子及活性氧和氮物質釋放到突觸外間隙，使神經遞質系統(tǒng)平衡失調，破壞神經回路的可塑性和適應性，特別是由小膠質細胞活化釋放的促炎因子被認為可導致疼痛超敏反應^[9-10]。因此ANS的改變可調節(jié)細胞因子水平從而間接參與慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展。ANS主要由副交感神經系統(tǒng)（parasympathetic nervous system，PNS）和交感神經系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）介導發(fā)揮多種生物功能^[11]。SNS和PNS可相互拮抗、協(xié)同或獨立發(fā)揮作用，其平衡是機體維持內環(huán)境穩(wěn)定的前提條件。在局部損傷的情況下，機體釋放促炎因子，刺激敏感的神經元向大腦發(fā)出信號，激活SNS和下丘腦-垂體-腎上腺軸^[12]。SNS主要通過內源性兒茶酚胺去甲腎上腺素和腎上腺素發(fā)揮作用，單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞響應兒茶酚胺的刺激，調節(jié)炎癥因子表達水平^[13-15]。在纖維肌痛小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，β2激動劑對神經性疼痛的作用可能是由在脾細胞以外表達的腎上腺素能受體介導^[16]。迷走神經是PNS的主要神經，具有鎮(zhèn)痛和抗炎功能，抗炎作用由乙酰膽堿釋放介導，乙酰膽堿可與α7煙堿乙酰膽堿受體結合，該受體在巨噬細胞上表達，當被激活時可抑制促炎細胞因子產生，α7煙堿乙酰膽堿受體缺失與骨關節(jié)炎患者更嚴重的臨床癥狀有關^[17]。

1.2.2" 疼痛處理的神經網絡與ANS密切相關 "ANS失調與心血管軀體癥狀有關，如心動過速、血壓敏感性和高血壓傾向等，ANS功能障礙是許多常見疾病進展的特點之一^[18]，同樣慢性疼痛的發(fā)病機制與ANS功能異常也有緊密聯(lián)系。中樞自主神經網絡的大腦區(qū)域與參與疼痛處理和調節(jié)的區(qū)域之間存在著大量的重疊，有研究對健康志愿者在靜息和受刺激時進行功能性磁共振成像掃描，發(fā)現(xiàn)疼痛的認知、情緒和邊緣處理的大腦區(qū)域與ANS和主觀疼痛敏感性密切相關^[19]。在檢查大腦活動的區(qū)域特異性與HRV的關聯(lián)時，HRV與島葉、扣帶皮層、額葉和前額葉皮層、海馬體、丘腦、紋狀體和杏仁核的活動相關性最強，同時許多參與自主神經活動的大腦區(qū)域在疼痛期間也非?；钴S，背側前扣帶皮層參與中樞神經系統(tǒng)對有害刺激的反應，導水管周圍灰質是下行疼痛調節(jié)系統(tǒng)的重要組成部分，可抑制或促進脊髓背角內的傷害感受處理，刺激導水管周圍灰質可改變慢性疼痛患者的HRV^[20]。

2" HRV的臨床應用價值

HRV分析方法包括時域分析、頻域分析、幾何分析、頻譜分析及非線性分析等，目前臨床上最常用的為時域分析和頻域分析法^[21]。時域分析法及其指標通過統(tǒng)計學方法計算而來。使用心電圖記錄QRS復合波得到R-R間期序列，即正常心跳的間期（normal to normal，NN），進一步得出相關監(jiān)測指標，包括NN間期的標準差（standard deviation of R-R interval，SDNN）、每5分鐘片段中NN間期的平均值的標準差（standard deviation of the averages of 5-minute RR intervals，SDANN）、全程相鄰NN間期之差的平均方根（root mean square of the difference of adjacent R-R interval，rMSSD）及相鄰R-R間期差值gt;50ms的個數(shù)所占百分比（the percentage of pairs of R-R intervals withgt;50ms difference，pNN50）等。頻域分析法是通過功率頻譜密度進行分析，主要臨床應用指標包括高頻（high frequency，HF），頻率范圍0.15～0.4Hz，是迷走神經對心臟作用的指標，低頻（low frequency，LF），頻率范圍0.04～0.15Hz，以交感神經成分為主，LF/HF比值反映ANS交感神經和副交感神經組分的絕對和相對變化。總之，HRV應用簡單、無創(chuàng)，臨床廣泛用于評估ANS的功能，見表1。

3" HRV在慢性疼痛中的應用進展

3.1" HRV與慢性偏頭痛

頭痛是最常見的疼痛之一，在國際頭痛協(xié)會發(fā)布的第3版國際頭痛分類標準中將頭痛分為原發(fā)性頭痛、繼發(fā)性頭痛及口面部頭痛^[22]。偏頭痛的發(fā)作常始于兒童階段，特別是在青春期前后，它是一種復雜的神經系統(tǒng)疾病，可影響調節(jié)自主神經、情感、認知和感覺功能的皮質、皮質下和腦干功能的多個區(qū)域^[23]。其發(fā)作常分為四個階段，在每個階段會有相應的體征和癥狀，這些癥狀體現(xiàn)了包含ANS在內的復雜神經功能障礙^[24]。早在1930年就有學者提出偏頭痛與ANS功能失調存在聯(lián)系，且左側和右側的偏頭痛對ANS的改變也存在差異，與右側偏頭痛相比，左側偏頭痛患者副交感神經激活增加，右側偏頭痛患者的HRV變化較小，左右側偏頭痛患者的交感神經反應相似^[25]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，偏頭痛的患者的NN50和pNN50降低，表明副交感神經活動減少，患者存在交感神經亢進和副交感神經減退，或副交感神經對交感神經的抑制作用減弱^[26-27]。在使用氟桂利嗪預防性治療的81例患者中，51例患者基線期存在HRV降低，30例患者的HRV正常，結果發(fā)現(xiàn)與基線期SDNN較低的患者相比，SDNN較高的患者治療效果更好^[26]。盡管偏頭痛是常見的、特征明確的慢性疼痛，但其發(fā)病機制尚未明晰，至少一半的偏頭痛患者表現(xiàn)出自主神經功能障礙，進一步研究自主神經變化在偏頭痛發(fā)病機制中的作用，有可能為偏頭痛患者開發(fā)更有效的治療方法^[28]。

3.2" HRV與慢性纖維肌痛

纖維肌痛（fibromyalgia，F(xiàn)M）的特征是慢性廣泛的肌肉、骨骼疼痛和相關的疲勞、睡眠障礙及其他認知和軀體癥狀，大部分患者癥狀可持續(xù)數(shù)年，給生活和工作帶來巨大影響^[29]。研究表明ANS功能的改變在FM中常見，且可解釋FM患者的多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)^[30]。導致人體內源性應激反應系統(tǒng)功能失調的神經遞質被認為是FM相關癥狀的基礎，SNS是機體應激反應的主要組成部分，應激源導致SNS和傷害系統(tǒng)之間異常連接，背根神經節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）是潛在的交感神經傷害性短路部位，位于DRG中的鈉通道充當外周傷害感受器疼痛檢測的分子守門人，炎癥因子在DGR中處于休眠狀態(tài)，當機體受到創(chuàng)傷或感染可誘導可塑性神經纖維和鈉通道在DRG中過度表達，增強DRG興奮性^[31]。關于FM患者ANS功能的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M患者存在SNS增強和PNS減弱，兩者的功能障礙及不平衡在疼痛的發(fā)展中起關鍵作用，且交感神經的活動指數(shù)和疼痛強度與FM患者的一些癥狀線性相關^[32-33]。Tracy等^[34]研究發(fā)現(xiàn)FM患者中反映副交感神經功能的HF和SDNN均明顯降低。

3.3 "HRV與帶狀皰疹后神經痛

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的周圍神經和皮膚損害。該病毒長期潛伏于脊髓后根神經節(jié)的神經元內，可在機體抵抗力下降等各種誘因作用下復燃，以沿單側周圍神經分布的簇集性小水皰為特征，常伴有明顯的神經痛。部分患者皰疹結痂后仍存在持續(xù)性的疼痛稱為帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN），是帶狀皰疹常見的后遺癥。PHN是一種病因明確但發(fā)病機制不明的神經病理性疼痛綜合征，臨床上通過阻斷交感神經可減輕患者疼痛，還可通過阻滯交感神經起到改善局部血液循環(huán)，提高機體維護自身平衡的作用^[35-36]。因此，PNH進展可能與SNS增強有關，但李冉等^[37]研究發(fā)現(xiàn)PNH患者的SNS并非增強而是減弱，同時PNS也減弱，因PNS減弱的程度較SNS更多，對SNS的制約能力減弱，二者失去平衡，因此在刺激交感神經時，這種不平衡被放大，患者表現(xiàn)出疼痛加重。目前臨床上對PHN患者HRV的研究較少且較為局限，但ANS對PHN疾病進展的作用不可小覷。

3.4 "HRV與其他慢性疼痛

研究發(fā)現(xiàn)大部分的慢性疼痛患者均可觀察到HRV改變。ANS功能障礙與類風濕關節(jié)炎和脊柱關節(jié)炎患者的炎癥狀態(tài)密切相關，且此類患者存在心臟PNS功能障礙，可增加心血管事件的風險^[38-39]。復雜區(qū)域疼痛綜合征的特征是持續(xù)疼痛，局部皮膚溫度變化、溫度不對稱通常被認為是交感神經系統(tǒng)紊亂所致。伴隨中樞神經系統(tǒng)功能障礙、疼痛調節(jié)和全身自主神經癥狀，如心率加快、HRV降低和內臟不適，都可能促進這一過程^[40-41]。

4" 小結及展望

HRV作為一種非侵入性的心電監(jiān)測指標，無創(chuàng)且快捷，可用于評估ANS的功能狀態(tài)。目前的研究主要圍繞慢性疼痛ANS功能的改變，發(fā)現(xiàn)在慢性疼痛中存在ANS的不平衡，證明HRV是衡量慢性疼痛疾病自主神經反應性的良好指標。但目前的研究仍具有局限性，在今后的研究中可使用HRV生物反饋的方法調節(jié)慢性疼痛患者的ANS，通過測量患者HRV的變化來觀察患者的治療效果，發(fā)掘HRV在慢性疼痛研究方面的潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–30）

（修回日期：2024–10–27）

通信作者：焦永慧，電子信箱：jyh3810@163.com