PHC聯(lián)合RIPC對(duì)肺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能影響研究

[摘要] 目的 探討允許性高碳酸血癥（permissive hypercapnia，PHC）聯(lián)合遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（remote ischemic preconditioning，RIPC）對(duì)胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者局部腦氧飽和度（regional brain oxygen saturation，rSO₂）及術(shù)后認(rèn)知功能的影響。方法 選取2022年1月至12月于金華市中心醫(yī)院接受胸腔鏡下肺癌切除術(shù)的80例患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、RIPC組、PHC組和PHC+RIPC組，每組20例。觀察四組患者麻醉誘導(dǎo)前（T₀）、單肺通氣前（T₁）、單肺通氣10min（T₂）、單肺通氣30min（T₃）、單肺通氣結(jié)束時(shí)（T₄）及手術(shù)結(jié)束時(shí)（T₅）的rSO₂，并記錄T₀、T₄、術(shù)后第1天（T₆）和術(shù)后第3天（T₇）的血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平及認(rèn)知功能情況。結(jié)果 手術(shù)后，四組患者的IL-6、TNF-α、IL-10水平先升高后降低（Plt;0.05）。T₄、T₆時(shí)點(diǎn)，四組患者的IL-6水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），對(duì)照組患者的IL-6水平顯著高于其余三組（Plt;0.05）。T₄、T₆和T₇時(shí)點(diǎn)，四組患者的IL-10、TNF-α水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），對(duì)照組患者的IL-10水平顯著低于其余三組，TNF-α水平顯著高于其余三組。T₂、T₃、T₄和T₅時(shí)點(diǎn)，四組患者的rSO₂比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），且PHC+RIPC組gt;RIPC組gt;PHC組gt;對(duì)照組。T₆時(shí)點(diǎn)，對(duì)照組患者的簡(jiǎn)易精神狀況檢查量表評(píng)分顯著低于其余三組（Plt;0.05）。結(jié)論 PHC聯(lián)合RIPC可改善胸腔鏡肺癌切除術(shù)患者的rSO₂和術(shù)后認(rèn)知功能，降低炎癥因子水平，減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 允許性高碳酸血癥；肺癌；遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理；局部腦氧飽和度；術(shù)后認(rèn)知功能障礙

[中圖分類(lèi)號(hào)] R246" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.04.002

[Abstract] Objective To investigate the effects of permissive hypercapnia （PHC） combined with remote ischemic preconditioning （RIPC） on regional brain oxygen saturation （rSO₂） and postoperative cognitive function in patients undergoing thoracoscopic radical resection for lung cancer. Methods A total of 80 patients who underwent thoracoscopic lung cancer resection in Jinhua Municipal Central Hospital from January to December 2022 were selected and divided into control group， RIPC group， PHC group and PHC+RIPC group according to random number table method， with 20 cases in each group. rSO2 levels were observed before anesthesia induction （T₀）， before unilateral ventilation （T₁）， 10min after unilateral ventilation （T₂）， 30min after unilateral ventilation （T₃）， at the end of after unilateral ventilation （T₄） and after surgery （T₅） in four groups. The level of serum interleukin （IL）-6， IL-10， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and cognitive function at T₀， T₄， the first day after surgery （T₆） and the third day postoperative （T₇） were recorded. Results After surgery， the levels of IL-6， TNF-α， and IL-10 in four groups first increased and then decreased （Plt;0.05）. At T₄ and T₆， there were statistically significant differences in IL-6 levels among four groups （Plt;0.05）， and the IL-6 level of control group was significantly higher than that of other three groups （Plt;0.05）. At T₄， T₆ and T₇， there were statistically significant differences in IL-10 and TNF-α levels among four groups （Plt;0.05）， and the IL-10 level in control group was significantly lower than that in other three groups， and the TNF-α level was significantly higher than that in other three groups. At T₂， T₃， T₄ and T₅， there were statistically significant differences in rSO₂ between four groups （Plt;0.05）， and PHC+RIPC groupgt;RIPC groupgt;PHC groupgt;control group. At T₆， the score of mini-mental state examination scale of control group was significantly lower than that of other three groups （Plt;0.05）. Conclusion PHC combined with RIPC can improve rSO₂ and postoperative cognitive function in patients with thoracoscopic lung cancer resection， reduce the level of inflammatory factors， and reduce the occurrence of postoperative cognitive dysfunction.

[Key words] Permissive hypercapnia; lung cancer; Remote ischemic preconditioning; Regional brain oxygen saturation; Postoperative cognitive dysfunction

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是胸腔鏡下肺癌手術(shù)常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥之一，約23%的胸腔鏡肺癌手術(shù)患者可出現(xiàn)POCD，其原因與麻醉藥物的選擇、圍手術(shù)期腦血流變化、手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激、呼吸功能改變有關(guān)^[1]。POCD嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和術(shù)后生活質(zhì)量，已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)^[2]。允許性高碳酸血癥（permissive hypercapnia，PHC）是一種被證實(shí)有效的肺保護(hù)性通氣策略。該方法可改善手術(shù)患者的腦組織氧耗，降低POCD的發(fā)生率。研究表明其在圍手術(shù)期可通過(guò)干擾炎癥因子水平達(dá)到對(duì)心、肝、腦等多種臟器的保護(hù)作用^[3-4]。遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（remote ischemic preconditioning，RIPC）是一種操作簡(jiǎn)便且有效的無(wú)創(chuàng)器官保護(hù)方法，其對(duì)肢體予以加壓袖帶反復(fù)刺激促進(jìn)阿片類(lèi)、緩激肽、外泌體等物質(zhì)釋放，通過(guò)神經(jīng)、體液等途徑激活內(nèi)源性抗炎、抗氧化通路，提早模擬機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生缺血再灌注損傷的病理生理過(guò)程，提高多器官受到創(chuàng)傷應(yīng)激的耐受性^[5]。研究表明麻醉手術(shù)期間局部腦氧飽和度（regional brain oxygen saturation，rSO₂）的變化與組織器官缺血再灌注期間的低血壓及POCD發(fā)生存在關(guān)聯(lián)^[6]。本研究旨在探討PHC聯(lián)合RIPC對(duì)胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者的rSO₂和術(shù)后認(rèn)知功能的影響。

1" 資料與方法

1.1" 臨床數(shù)據(jù)

選取2022年1月至12月于金華市中心醫(yī)院接受胸腔鏡下肺癌切除術(shù)的80例患者，其中男49例，女31例，年齡40～74歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①體質(zhì)量指數(shù)lt;24kg/m²；②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；③術(shù)前未服用任何心血管類(lèi)藥物，心肺功能良好；④術(shù)前凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前曾使用任何精神類(lèi)藥物，或有認(rèn)知及精神功能障礙；②合并腦血管疾病、帕金森病、癡呆類(lèi)疾病；③手術(shù)過(guò)程輸血，或中轉(zhuǎn)開(kāi)胸手術(shù)；④術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥；⑤出現(xiàn)下肢血管炎癥及血栓。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為對(duì)照組、RIPC組、PHC組和PHC+RIPC組，每組20例。本研究按照《赫爾辛基宣言》進(jìn)行并獲得金華市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：研2023300201）。所有患者均了解研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2" 麻醉方案

1.2.1" 麻醉前準(zhǔn)備 "術(shù)前1d訪視患者，采用簡(jiǎn)易精神狀況檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評(píng)估認(rèn)知功能。手術(shù)當(dāng)天入準(zhǔn)備室開(kāi)通靜脈通路予帕瑞昔布40mg及地塞米松10mg，進(jìn)入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)有創(chuàng)血壓、心電圖、血氧飽和度、心率、手術(shù)體積描記指數(shù)（surgical pleth index，SPI）、腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）并采集血液樣本。

1.2.2" 麻醉誘導(dǎo) "四組患者的麻醉誘導(dǎo)方法相同：枸櫞酸舒芬太尼注射液0.5μg/kg、依托咪酯乳狀注射液0.2mg/kg、苯磺酸順式阿曲庫(kù)銨注射液0.15mg/kg進(jìn)行常規(guī)全身麻醉誘導(dǎo)，繼以丙泊酚乳狀注射液、注射用鹽酸瑞芬太尼、苯磺酸順式阿曲庫(kù)銨注射液微泵維持。依次行氣管插管、封堵管置入、定位、連接呼吸機(jī)。當(dāng)改側(cè)臥位后，各組患者均予0.375%鹽酸羅哌卡因注射液20ml行術(shù)側(cè)肋間神經(jīng)阻滯。

1.2.3" 組間操作" PHC+RIPC組和RIPC組患者術(shù)前24h行右膝腘窩上1～2cm綁定止血帶，保持150mmHg（1mmHg=0.133kPa）的止血帶壓力5min，放開(kāi)止血帶使之再灌注5min，如此循環(huán)3次。四組患者調(diào)整氧濃度為40%，其中對(duì)照組和RIPC組患者行單肺通氣，潮氣量6～8ml/kg，頻率12～15次/min，調(diào)節(jié)呼吸機(jī)的呼吸末正壓通氣壓力參數(shù)為3cmH₂O（1cmH₂O=0.098kPa）。PHC組和PHC+RIPC組患者調(diào)整機(jī)械通氣參數(shù)，維持呼吸末二氧化碳分壓在50～55mmHg。術(shù)中調(diào)整維持藥物劑量，必要時(shí)采用烏拉地爾或麻黃堿等藥物，保持SPI在20～50，BIS在40～60，維持平均血壓在60mmHg以上。

1.2.4" 手術(shù)結(jié)束" 手術(shù)結(jié)束前5min停用所有藥物，并予0.375%鹽酸羅哌卡因20ml局部切口浸潤(rùn)麻醉，甲硫酸新斯的明注射液及硫酸阿托品注射液2∶1劑量拮抗，減少肌松藥物殘留，拔管前調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)使呼氣末二氧化碳分壓在正常范圍內(nèi)，患者術(shù)后均予靜脈自控式鎮(zhèn)痛泵，藥物配方為酒石酸布托啡諾注射液8mg+鹽酸托烷司瓊注射液5mg，并采用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100ml。

1.3" 觀察指標(biāo)

1.3.1" 數(shù)據(jù)收集及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果檢測(cè)" 分別記錄麻醉誘導(dǎo)前（T₀）、單肺通氣前（T₁）、單肺通氣10min（T₂）、單肺通氣30min（T₃）、單肺通氣結(jié)束時(shí)（T₄）及手術(shù)結(jié)束時(shí)（T₅）四組患者的rSO₂變化。并于T₀、T₄、術(shù)后第1天（T₆）、術(shù)后第3天（T₇）分別抽取患者外周靜脈血3ml，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度。

1.3.2" 術(shù)后評(píng)估" 術(shù)后第1、3天由同一名高年資麻醉醫(yī)生采用MMSE量表評(píng)估患者術(shù)后認(rèn)知功能。問(wèn)卷問(wèn)題每回答正確1項(xiàng)計(jì)1分，錯(cuò)誤或不知道計(jì)0分。最高分30分。術(shù)后2次評(píng)估中，任何一次得分lt;24分或較術(shù)前降低gt;2分可判定為發(fā)生POCD^[7]。

1.4" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ²檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間及不同時(shí)點(diǎn)的組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 四組患者的一般資料比較

四組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2" 四組患者不同時(shí)點(diǎn)的炎癥因子水平比較

T₀時(shí)點(diǎn)，四組患者的IL-6、TNF-α、IL-10水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；手術(shù)后，四組患者的IL-6、TNF-α、IL-10水平先升高后降低（Plt;0.05）；T₄、T₆時(shí)點(diǎn)，四組患者的IL-6水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），對(duì)照組患者的IL-6水平顯著高于其余三組；T₄、T₆和T₇時(shí)點(diǎn)，四組患者的IL-10、TNF-α水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），對(duì)照組患者的IL-10水平顯著低于其余三組，TNF-α水平顯著高于其余三組，見(jiàn)表2。

2.3" 四組患者不同時(shí)點(diǎn)的rSO₂比較

T₀和T₁時(shí)點(diǎn)，四組患者的rSO₂比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；T₂、T₃、T₄和T₅時(shí)點(diǎn)，四組患者的rSO₂比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），且PHC+RIPC組gt;RIPC組gt;PHC組gt;對(duì)照組，見(jiàn)表3。

2.4 "四組患者的術(shù)后認(rèn)知功能比較

T₀、T₇時(shí)點(diǎn)，四組患者的MMSE量表評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。T₆時(shí)點(diǎn)，對(duì)照組患者的MMSE量表評(píng)分顯著低于其余三組（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

3" 討論

在胸腔鏡肺癌根治術(shù)中，多種因素均可導(dǎo)致肺功能損傷，其中全身麻醉、心肺轉(zhuǎn)流和胸腔內(nèi)手術(shù)過(guò)程尤為關(guān)鍵。為減輕肺功能損傷，肺保護(hù)性通氣策略應(yīng)運(yùn)而生。這一策略在減少術(shù)后并發(fā)癥、提高手術(shù)安全性及加速患者恢復(fù)方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用^[8-10]。在眾多保護(hù)性通氣策略中，PHC因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)而備受矚目。當(dāng)動(dòng)脈血二氧化碳分壓維持在45～55mmHg時(shí)，PHC可有效防止高張力造成的肺損傷，同時(shí)提高機(jī)體組織的rSO₂，從而對(duì)腦組織等重要臟器起到保護(hù)作用^[11-13]。這一策略的實(shí)施不僅有助于維持患者的生命體征穩(wěn)定，還能在一定程度上減輕手術(shù)對(duì)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。此外，RIPC作為一種操作簡(jiǎn)便且有效的無(wú)創(chuàng)器官保護(hù)方法，也受到廣泛關(guān)注。目前根據(jù)耐受保護(hù)作用的時(shí)間分為早期快速耐受階段（RIPC后數(shù)分鐘至1h）和遲發(fā)型保護(hù)階段（RIPC后24～72h）。研究表明術(shù)前24h行RIPC可改善腦部微循環(huán)，提高腦灌注量^[14-15]；且下肢RIPC能顯著減輕單肺通氣所引起的缺血再灌注反應(yīng)和炎癥因子水平，改善腦部微循環(huán)，提高腦供氧水平^[16-17]。尤其在聯(lián)合右美托咪定時(shí)，其降低POCD發(fā)生率的效果更顯著^[14]。然而，RIPC的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步明確?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究提示，RIPC可通過(guò)下調(diào)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2表達(dá)，干擾膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元等細(xì)胞線粒體通透性，降低活性氧釋放，發(fā)揮腦保護(hù)作用^[18]。同時(shí)，RIPC還可調(diào)節(jié)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3/胱天蛋白酶1/IL-1β通路，降低M1型促炎因子（如TNF-α）表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞向M2抗炎表型轉(zhuǎn)化^[19-20]。

本研究對(duì)PHC和RIPC在胸腔鏡肺癌根治術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)行深入探討。結(jié)果顯示，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用PHC、RIPC時(shí)，均可一定程度減少促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α釋放、增加抗炎細(xì)胞因子IL-10水平及穩(wěn)定術(shù)中rSO₂。PHC在抗炎效果方面優(yōu)于RIPC，但穩(wěn)定rSO₂、改善腦組織微循環(huán)的效果稍遜于RIPC。此外，無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用，這兩種策略均對(duì)患者的術(shù)后早期認(rèn)知功能產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，PHC聯(lián)合RIPC可改善胸腔鏡肺癌切除術(shù)患者的rSO₂，降低血清IL-6、TNF-α水平，升高IL-10水平，減少POCD的發(fā)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–09）

（修回日期：2024–12–29）

基金項(xiàng)目：浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目面上項(xiàng)目（2020KY345，2022KY1328）；金華市公益類(lèi)項(xiàng)目（2023-4-083）；金華市中心醫(yī)院中青年科研基金項(xiàng)目（JY2022-2-07）

通信作者：彭文勇，電子信箱：pengwenyong123@163.com