免疫檢查點抑制劑相關甲狀腺不良事件的影響因素分析

關鍵詞免疫檢查點抑制劑；免疫相關不良事件；甲狀腺；影響因素；PD-1/PD-L1抑制劑

在過去的10年中，癌癥免疫治療的蓬勃發(fā)展和所取得的成就為許多預后不良的惡性腫瘤的臨床治療提供了新的途徑。其中，免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）是腫瘤免疫治療中一類創(chuàng)新性的藥物，其能通過阻斷抑制免疫反應的關鍵調(diào)節(jié)信號，抵消腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，從而使腫瘤反應性T細胞產(chǎn)生有效的抗癌反應[1]。這種抗癌效果迄今為止已在多種人類惡性腫瘤（如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸部腫瘤和非小細胞肺癌等）中得到證實[2―3]。然而，相比傳統(tǒng)的化療和靶向治療，ICI的應用也給臨床帶來了新的治療挑戰(zhàn)。與其他療法一樣，使用ICI治療可能導致不良事件的發(fā)生，這種與免疫治療作用機制相關的不良事件通常被稱為免疫相關不良事件（immune-relatedadverseevent，irAE）[4]。常見的irAE累及諸多器官，主要包括甲狀腺、胃腸道、內(nèi)分泌腺、皮膚和肝臟等，其中甲狀腺是最常受ICI中代表性藥物程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抑制劑影響的內(nèi)分泌器官，甲狀腺功能障礙是較常見的irAE之一[5]。盡管甲狀腺irAE的嚴重程度通常較低，但鑒于其發(fā)展與ICI治療的預后密切相關，因此在開始ICI治療之前，有必要明確甲狀腺irAE的風險[5]。鑒于此，本研究分析了某院接受PD-1/PD-L1抑制劑治療患者發(fā)生甲狀腺irAE的情況及其潛在的影響因素，以期為臨床實踐提供參考，從而減少ICI相關甲狀腺不良事件的發(fā)生，改善患者的預后和生活品質(zhì)，減輕患者的負擔。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2020年1月1日至2023年12月31日于某院接受ICI治療的患者電子病歷信息，包括患者的基本信息[性別、年齡、體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）]、既往史（吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病）、聯(lián)合治療史（聯(lián)合手術、聯(lián)合放療、聯(lián)合化療）、惡性腫瘤類型[鼻咽惡性腫瘤、肺肉瘤樣癌、肺鱗癌、肺腺癌、肝惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、胃惡性腫瘤與其他（考慮到肺癌病例較多而其余惡性腫瘤病例較少，為了保持數(shù)據(jù)的均一性，使偏差降低，因此對肺癌種類單獨進行了劃分）]、PD-1/PD-L1抑制劑種類（包括卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗與其他）、PD-1/PD-L1抑制劑治療劑量。本研究方案已經(jīng)中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會審查通過，批件號為〔2024〕677號。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）患有經(jīng)臨床或病理組織學確診的惡性腫瘤；（2）接受PD-1或PD-L1單抗藥物治療；（3）臨床病歷資料完整；（4）接受ICI治療前留有可評估的基線資料。

本研究的排除標準為：（1）其他因素導致的甲狀腺功能異常者；（2）使用ICI前已出現(xiàn)甲狀腺功能異常者；（3）用藥期間或用藥后未行甲狀腺功能檢查者。

1.3 分組

根據(jù)患者是否發(fā)生免疫性甲狀腺功能異常，將其分為甲狀腺irAE組和非甲狀腺irAE組。在甲狀腺irAE組中，根據(jù)反映甲狀腺功能的指標促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（freetriiodothyronine，F(xiàn)T3）和游離甲狀腺素（freethyroxine，F(xiàn)T4）的異常情況，可進一步分為：（1）臨床甲減組（與正常值比較，TSH升高，F(xiàn)T3和FT4降低）；（2）臨床甲亢組（與正常值比較，TSH降低，F(xiàn)T3和FT4升高）；（3）亞臨床甲減組（與正常值比較，TSH升高，F(xiàn)T3和FT4不變）；（4）亞臨床甲亢組（與正常值比較，TSH降低，F(xiàn)T3和FT4不變）。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用PASS15.0軟件估算研究所需樣本量，根據(jù)醫(yī)院樣本情況設定甲狀腺irAE組和非甲狀腺irAE組患者比例分別為35%和65%，α＝0.05，β＝0.8，選取估算結果中的最大樣本量作為所需樣本量。使用Excel2021軟件對患者基本信息、用藥相關信息及不良事件發(fā)生情況進行分布統(tǒng)計，采用SPSS25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用卡方檢驗。檢驗水準α＝0.05。對結局指標進行單因素、多因素Logistic回歸分析，相關性以校正后的優(yōu)勢比（oddsratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。

2 結果

2.1 患者篩選流程與基本信息

根據(jù)PASS15.0軟件估算的樣本量可得，N1＝137（甲狀腺irAE組），N2＝243（非甲狀腺irAE組），總共需要招募380例受試者。2020年1月至2023年12月共有717例患者于該院接受ICI治療，根據(jù)納入與排除標準篩選后，最終納入382例患者。其中，甲狀腺irAE組患者共137例，占35.9%；非甲狀腺irAE組患者共245例，占64.1%。甲狀腺irAE組中，接受ICI治療后發(fā)生甲狀腺irAE的時間為63（35，160）d，發(fā)生irAE的平均時間為18周；分別有19、54、12、52例表現(xiàn)為臨床甲亢、亞臨床甲亢、臨床甲減、亞臨床甲減（分別占13.9%、39.4%、8.8%、38.0%）?；颊呋拘畔⒁姳?。

2.2 單因素分析結果

以非甲狀腺irAE組作為對照組的單因素分析結果顯示，年齡（P＜0.05）、聯(lián)合放療（P＜0.01）、肺鱗癌（P＜0.05）與甲狀腺irAE的發(fā)生顯著相關。亞組分析中，鼻咽惡性腫瘤（P＜0.05）與免疫相關臨床甲亢顯著相關；聯(lián)合放療（P＜0.01）、肺腺癌（P＜0.05）與免疫相關亞臨床甲亢顯著相關；年齡（P＜0.05）、聯(lián)合放療（P＜0.05）、其他PD-1/PD-L1抑制劑（P＜0.05）與免疫相關臨床甲減顯著相關；年齡（P＜0.01）、聯(lián)合手術（P＜0.05）、聯(lián)合化療（P＜0.001）、肝惡性腫瘤（P＜0.01）與免疫相關亞臨床甲減顯著相關。結果見表2。

2.3 多因素Logistic分析結果

多因素Logistic分析結果顯示，聯(lián)合放療、肺鱗癌與甲狀腺irAE顯著相關。其中，聯(lián)合放療（OR＞1，P＜0.05）與甲狀腺irAE的發(fā)生呈正相關，肺鱗癌與甲狀腺irAE的發(fā)生呈負相關（OR＜1，P＜0.05）。

在各種甲狀腺irAE中，鼻咽惡性腫瘤（OR＞1，P＜0.05）與免疫相關臨床甲亢的發(fā)生呈正相關；聯(lián)合放療（OR＞1，P＜0.05）、肺腺癌（OR＞1，P＜0.05）與免疫相關亞臨床甲亢的發(fā)生呈正相關；年齡（OR＜1，P＜0.05）與免疫相關臨床甲減的發(fā)生呈負相關；年齡（OR＜1，P＜0.05）、聯(lián)合化療（OR＜1，P＜0.05）與免疫相關亞臨床甲減的發(fā)生呈負相關。結果見表3。

3 討論

盡管內(nèi)分泌不良事件目前已被公認為是ICI治療過程中較為常見的irAE之一，但其相較于傳統(tǒng)治療手段常見的肝腎毒性以及生物制品典型的免疫原性和免疫毒性等，尚未受到足夠的重視。在相關文獻中，垂體炎、甲狀腺功能異常、胰島素依賴型糖尿病以及原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥，已被詳細記錄為ICI治療所誘發(fā)的顯著irAE[6]。與其他irAE不同，內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂往往是不可逆轉(zhuǎn)的，需要患者終身服用藥物，甚至會導致患者死亡[7]。因此，ICI治療前的常規(guī)篩查和風險評估是ICI相關甲狀腺毒性管理中重要的環(huán)節(jié)，有助于臨床篩選高風險因素和特殊人群，進行早期識別和干預，以減少或避免ICI相關甲狀腺不良事件的發(fā)生[8]。

本研究以ICI中的代表性藥物PD-1/PD-L1抑制劑為研究對象，考察ICI相關甲狀腺不良事件的影響因素，結果顯示，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，聯(lián)合放療的患者發(fā)生甲狀腺不良事件的風險顯著增加（OR＝2.157，P＜0.05）。其中，聯(lián)合放療的患者發(fā)生亞臨床甲亢的風險是未聯(lián)合放療患者的2.622倍（OR＝2.622，P＜0.05）。放療可能會對放療部位周圍的組織和器官如甲狀腺造成損傷，這種損傷可能會影響甲狀腺的功能，導致激素水平的變化；除此之外，ICI治療和放療都可能通過導致免疫原性細胞死亡來誘導和激活免疫反應，將非免疫原性腫瘤完全或部分轉(zhuǎn)化為免疫原性腫瘤，同時，放療誘導細胞死亡產(chǎn)生的分子信號和炎癥細胞因子，促進了樹突狀細胞向T細胞釋放抗原[9―10]。因此，合并放療的患者更容易發(fā)生甲狀腺irAE。此外，本研究中聯(lián)合化療的患者更不容易發(fā)生亞臨床甲減（OR＝0.332，P＜0.05），與一些研究的觀點基本一致[11―12]，這可能是因為化療后患者的體液免疫或細胞免疫處于抑制狀態(tài)，腫瘤負荷降低，從而不易發(fā)生甲狀腺不良事件[13]。

本研究結果還顯示，腫瘤類型為鼻咽惡性腫瘤的患者用藥后更容易發(fā)生臨床甲亢（OR＝4.678，P＜0.05），肺腺癌患者用藥后更容易發(fā)生亞臨床甲亢（OR＝2.013，P＜0.05），而肺鱗癌患者用藥后更不容易發(fā)生甲狀腺irAE（OR＝0.600，P＜0.05）。出現(xiàn)這種差異的內(nèi)部機制還有待進一步研究。此外，本研究中年齡較小是用藥后發(fā)生臨床甲減和亞臨床甲減的危險因素，這一發(fā)現(xiàn)與該領域目前最大的隊列研究結論一致[14]，并且相關指南中也提到了ICI引發(fā)的甲狀腺損傷易發(fā)于年齡較小的群體[15]。

根據(jù)上述分析結果，建議在開始ICI治療之前，臨床醫(yī)生應完成所有擬應用ICI患者的基線評估，并根據(jù)評估結果選擇治療方案[16]。臨床應用ICI時，針對較為年輕的患者，在聯(lián)合放療時應警惕甲狀腺不良事件的發(fā)生，盡早篩查、密切監(jiān)測、及時干預；而ICI聯(lián)合化療或許有助于減少用藥后甲狀腺不良事件的發(fā)生。

本研究仍存在一些局限性，例如單中心研究可能無法完全代表所有患者群體，樣本量相對較小可能影響結果的可靠性，以及缺乏對潛在混雜因素的調(diào)整等。為了進一步提高研究的準確性和臨床應用價值，后續(xù)可進行多中心、大樣本的前瞻性研究，嚴格控制混雜因素；同時，應收集更全面的患者信息，以評估甲狀腺irAE的嚴重程度。此外，未來的研究還可以進一步探索上述各項影響因素的潛在機制，以及如何通過個體化治療策略來優(yōu)化ICI治療的安全性和有效性，促進臨床合理用藥。