益氣通絡(luò)解毒湯聯(lián)合靶向治療對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌患者相關(guān)血清因子表達(dá)的影響

【摘要】目的 探討中藥益氣通絡(luò)解毒湯聯(lián)合靶向治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌的療效及對患者血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平的影響，為提高該疾病的治療效果提供依據(jù)。方法 以隨機數(shù)字表法將2022年7月至2024年6月徐州市中醫(yī)院收治的80例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌患者分為對照組和試驗組，每組40例。對照組患者實施常規(guī)靶向治療（mFOLFOX6方案化療+貝伐珠單抗），試驗組患者在對照組的基礎(chǔ)上同時服用中藥益氣通絡(luò)解毒湯，兩組患者均治療4周。比較兩組患者治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后血清因子與中醫(yī)證候積分變化。結(jié)果 試驗組患者總有效率高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者血清VEGF、MMP-2、IGF-1水平及中醫(yī)證候積分均降低，試驗組均低于對照組（均Plt;0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 在復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性直腸癌靶向治療中，聯(lián)用中藥益氣通絡(luò)解毒湯可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤血管新生，改善中醫(yī)證候，提高臨床療效，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌 ; 益氣通絡(luò)解毒湯 ; 貝伐珠單抗 ; 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 ; 基質(zhì)金屬蛋白酶-2 ; 胰島素樣生長因子1

【中圖分類號】R273 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2025.01.0106.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.01.034

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病初期較隱匿，缺乏典型臨床特征。多數(shù)患者因腹瀉、腹痛及便血等癥狀入院檢查時確診，大多已發(fā)展至中晚期，腫瘤組織侵犯范圍廣，浸潤程度較深，常伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，已失去了最佳手術(shù)時機，即便實施手術(shù)治療，患者術(shù)后仍面臨較高復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險。一旦術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，不僅需二次手術(shù)，還可能致病情惡化，增加病死率。基于此，積極尋求安全、有效的預(yù)防直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的策略尤為重要。當(dāng)前，在直腸癌患者術(shù)后通常輔助靶向化療，能有效滅殺殘留腫瘤細(xì)胞，控制疾病進展，抑制復(fù)發(fā)，但靶向化療存在明顯的不良反應(yīng)，易損傷機體免疫機制[1]。近年來，隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，中醫(yī)藥在輔助化療方面取得了一定成效。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，直腸癌為本虛標(biāo)實之證，先天不足，正氣虧損為本，六淫邪毒致痰瘀互結(jié)為標(biāo)，因而中醫(yī)治療上應(yīng)遵循益氣活血、通絡(luò)解毒原則。益氣通絡(luò)解毒湯是臨床經(jīng)驗方，切合了直腸癌病機，全方有散結(jié)消腫之功，寓“攻邪不傷正、滋補不留瘀”之勢[2]?；诖?，本研究擬通過臨床對照研究，分析益氣通絡(luò)解毒湯聯(lián)合靶向治療對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌的輔助治療效用，以及對患者血清腫瘤相關(guān)血管生成因子水平的影響，為提高該疾病的治療效果提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數(shù)字表法將2022年7月至2024年6月徐州市中醫(yī)院收治的80例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌患者分兩組，各40例。對照組患者病理類型[3]：腺癌28例，鱗癌12例；男性20例，女性20例；年齡29～77歲，平均（61.38±9.67）歲；轉(zhuǎn)移灶：1個28例，2個及以上12例。試驗組患者病理類型：腺癌30例，鱗癌10例；男性21例，女性19例；年齡27～76歲，平均（60.44±9.34）歲；轉(zhuǎn)移灶：1個27例，2個及以上13例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020版）》 [4]中的判定標(biāo)準(zhǔn)；⑵符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》 [5]中“積聚”的相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣虛濕熱證，主癥：腹脹痛或隱痛，大便黏液膿血或時干時溏，神疲乏力，少氣懶言；次癥：肛門灼熱，里急后重，惡心納呆，面色發(fā)黃，頭身困重；舌脈：舌淡紅，苔白膩或黃膩，脈滑或虛者；⑶實施根治術(shù)，術(shù)后確診存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；⑷卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）[6]在70分及以上；⑸轉(zhuǎn)移病灶不宜行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他腫瘤；⑵合并可能影響腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的病癥；⑶合并凝血機制障礙、免疫系統(tǒng)病癥；⑷合并精神、認(rèn)知障礙。研究經(jīng)徐州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組先行mFOLFOX6方案，注射用奧沙利鉑[吉斯美（武漢）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103184，規(guī)格：50 mg]85 mg/m2，靜脈輸注2 h，第

1天；亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：10 mL∶0.1 g）400 mg/m2靜脈輸注2 h，第1天；氟尿嘧啶注射液[津藥和平（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g]400 mg/m2靜脈推注，第1天，而后于48 h內(nèi)持續(xù)靜脈泵注氟尿嘧啶注射液2 400 mg/（m2·d），14 d為1個療程。同時，應(yīng)用貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注冊證號SJ20170035，規(guī)格：100 mg/瓶）靜脈滴注7.5 mg/kg體質(zhì)量，首次用藥時間為90 min，若患者耐受性較好，第2次可縮短至60 min，每隔14 d治療1次，共治療4周。試驗組在對照組患者的治療基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥益氣通絡(luò)解毒湯，組方：黃芪40 g，雞內(nèi)金20 g，炒白術(shù)、茯苓、浙貝母、厚樸、枳殼、陳皮、山慈菇各10 g，守宮2條，生甘草5 g。清水煎2次，取藥汁300 mL，分早晚2次溫服，150 mL/次。治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴治療效果。據(jù)《實體瘤免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)》 [7]評價療效：完全緩解（CR）為病灶基本消失，且保持4周及以上或無新病灶；部分緩解（PR）為病灶最長徑之和縮小30%及以上，且保持4周及以上；疾病穩(wěn)定（SD）為病灶最長徑之和縮小30%以下或增大20%以下；疾病進展（PD）為病灶最長徑之和增大20%及以上，或有新病灶生成?？傆行?CR率+PR率+SD率。⑵血清炎癥指標(biāo)。治療前后取患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。⑶中醫(yī)證候積分。于治療前后評估兩組患者中醫(yī)證候積分，主要包括腹脹、腹痛、納差、疲乏、大便干結(jié)、大便稀溏、便血等7項，每項癥狀分值0～3分，總分21分，評分越高表明癥狀越嚴(yán)重[8]。⑷不良反應(yīng)。記錄兩組用藥期間骨髓抑制、胃腸不適、肝功能異常等發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 試驗組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清因子比較 與治療前比，治療后兩組患者血清因子（VEGF、MMP-2、IGF-1）水平均降低，試驗組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前對照組中醫(yī)證候積分為（15.09±1.27）分，試驗組為（15.20±

1.22）分；治療后對照組為（7.88±1.16）分，試驗組為（5.63±1.02）分，與治療前比，治療后對照組與試驗組中醫(yī)證候積分均降低（t=26.511、38.061），試驗組低于對照組（t=9.212），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3

3 討論

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌患者因癌細(xì)胞擴散，基本喪失手術(shù)根治機會，抗血管生成靶向藥物聯(lián)合化療成為常用療法。mFOLFOX6方案能在某種程度上抑制病情惡化；貝伐珠單抗通過阻止腫瘤新生血管生成，有效地防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。在實際治療中，該藥物通常與靶向化療藥并用，以期達(dá)到增強療效的目的。但要明確的是，在療效提升的同時，不良反應(yīng)發(fā)生率亦隨之增高，致部分患者因無法耐受而終止治療，直接影響到預(yù)后。鑒于此，探索更為安全有效的治療方案顯得尤為重要。

近年來，中醫(yī)藥在腫瘤靶向治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著的輔助療效。直腸癌屬中醫(yī)學(xué)的“積聚”“腸蕈”等范疇，其發(fā)病機制正如李中梓在《醫(yī)宗必讀》中記載：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！睆?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性直腸癌發(fā)生根本原因，兼之外邪侵襲、飲食不節(jié)等邪毒蘊結(jié)[9]。益氣解毒通絡(luò)湯方劑以黃芪為主藥，發(fā)揮益氣升陽功效；白術(shù)與茯苓作為輔藥，共同承擔(dān)益氣健脾燥濕的功效；浙貝母、厚樸、枳殼、陳皮、山慈菇及守宮等藥材則起到破瘀消癰、解毒散結(jié)、理氣通絡(luò)的輔助作用；雞內(nèi)金則有助于健脾消食、促進食欲，同樣作為輔藥使用；甘草則起到調(diào)和各藥材的作用。諸藥并用，既攻又補，旨在發(fā)揮健脾燥濕、解毒散結(jié)、理氣通絡(luò)等功效[10]。通過觀察分析兩組效果與中醫(yī)證候積分變化發(fā)現(xiàn)，試驗組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，這提示在復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性直腸癌靶向治療中，聯(lián)用中藥益氣通絡(luò)解毒湯可提高療效，改善中醫(yī)證候積分。

VEGF是推動新血管生成的關(guān)鍵因素，在癌癥復(fù)發(fā)、擴散中起著至關(guān)重要的作用。IGF-1則是一種類似胰島素的物質(zhì)，其作用是促進細(xì)胞生長、分裂及分化，是控制腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成的關(guān)鍵因素，且在惡性腫瘤患者血清中的含量顯著增加。MMP-2則參與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為過程，其過度活躍會引發(fā)腫瘤細(xì)胞間質(zhì)破壞和血管新生加速[11]?，F(xiàn)代藥理研究表明，茯苓所含多糖對機體免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，可提高中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞數(shù)量，促進腸道局部血液循環(huán)，抑制腫瘤病灶血管新生[12]。黃芪、白術(shù)等含有的多糖類成分可促進骨髓細(xì)胞分化，提高免疫功能，起到抗氧化、抗炎作用，抑制腫瘤血管生成[13]。通過對兩組血清因子變化情況對比發(fā)現(xiàn)，治療后試驗組血清VEGF、MMP-2、IGF-1水平均低于對照組，這提示在復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性直腸癌靶向治療中，聯(lián)用中藥益氣通絡(luò)解毒湯可有效抑制新生血管生成。

此外，本研究通過安全性分析發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這提示中藥益氣通絡(luò)解毒湯安全性良好。原因可能是，處方中的黃芪、雞內(nèi)金等可提高患者機體對毒性物質(zhì)耐受力；炒白術(shù)、陳皮等，可健脾胃，可調(diào)節(jié)胃腸道運動節(jié)律，減少遲發(fā)型腹瀉毒性反應(yīng)[14]。

綜上，在復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性直腸癌靶向治療中，聯(lián)用中藥益氣通絡(luò)解毒湯可有效抑制腫瘤血管新生，改善中醫(yī)證候，提高患者臨床療效，且安全性良好，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。

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