肝癌免疫治療的研究進(jìn)展

【摘要】肝癌是發(fā)生在肝臟組織的惡性腫瘤，早期難察覺，中晚期治療復(fù)雜，且療效因人而異。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，相較于過去局限、單一的治療模式，肝癌的臨床治療已逐步發(fā)展為各種方法相結(jié)合的新型治療模式，其中免疫治療是肝癌治療的新方向，可通過藥物解除對免疫細(xì)胞的抑制，利用免疫細(xì)胞來識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，重新發(fā)揮抗腫瘤作用。過繼細(xì)胞免疫、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、自然殺傷（NK）細(xì)胞等免疫療法受到越來越多學(xué)者的關(guān)注，同時(shí)也開展了更多相關(guān)研究?，F(xiàn)就過繼細(xì)胞免疫、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、NK細(xì)胞等療法在肝癌患者中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，以期為肝癌的免疫治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】肝癌 ; 免疫療法 ; 過繼細(xì)胞免疫 ; 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ; 自然殺傷細(xì)胞

【中圖分類號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2025.01.0023.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.01.008

作為消化道系統(tǒng)常見惡性腫瘤，盡管我國近年來肝癌發(fā)病率逐漸下降，但總體預(yù)后較差，生存率較低[1]?！?018年中國肝癌一級預(yù)防專家共識(shí)》數(shù)據(jù)顯示，作為消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，肝癌發(fā)病率仍維持在較高水平，其5年相對生存率僅為12.1%，如何有效提高肝癌患者生存率是臨床研究的重點(diǎn)任務(wù)[2]。對于手術(shù)方案和手術(shù)治療效果不佳的肝癌患者，臨床上主要采取放、化療、靶向治療、免疫治療等方法以延緩疾病進(jìn)展。肝癌免疫治療是通過抑制腫瘤免疫逃逸機(jī)制，重新喚醒體內(nèi)免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，特異性抑制腫瘤生長，清除腫瘤微小病灶殘留的治療方法。因肝癌免疫療法不良反應(yīng)小、治療效果顯著，已逐漸成為未來肝癌治療的發(fā)展方向，被稱為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)，主要包括過繼細(xì)胞免疫、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、自然殺傷（NK）細(xì)胞等，這些方法對肝癌的具體效果仍需更多研究支撐[3-4]?；诖?，本研究旨在對肝癌發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制，過繼細(xì)胞免疫、免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)及聯(lián)合其他療法，以及NK細(xì)胞治療等進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 肝癌發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制

肝癌是典型的炎癥相關(guān)腫瘤，其中浸潤淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等在腫瘤的發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮免疫逃避作用，加重病情。肝癌主要的危險(xiǎn)因素是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒慢性感染，其作用機(jī)制包含持續(xù)性肝臟炎癥、病毒蛋白對細(xì)胞信號(hào)通路的失調(diào)、免疫和病毒蛋白介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、抗病毒免疫反應(yīng)受損等。乙型肝炎病毒通過誘導(dǎo)程序性死亡配體1（PD-L1）的表達(dá)，抑制樹突狀細(xì)胞活化增殖，刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞的分化，耗竭T細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致乙型肝炎病毒慢性感染；丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒存在不同之處，其對肝癌的影響是在炎癥微環(huán)境誘發(fā)的一系列免疫逃逸反應(yīng)、促腫瘤效應(yīng)的基礎(chǔ)上發(fā)生的，通過在肝臟炎癥環(huán)境中激活病毒蛋白相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而損傷肝細(xì)胞。

2 過繼細(xì)胞免疫

免疫細(xì)胞可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能低下的狀態(tài)，增強(qiáng)宿主抗腫瘤功能，同時(shí)還可以修復(fù)、改善化療造成的免疫功能損傷。過繼免疫療法是利用淋巴細(xì)胞治療癌癥的一種方法，將自體或異體的免疫效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行分離，在體外進(jìn)行激活，之后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的目的。過繼免疫療法主要分為主動(dòng)細(xì)胞免疫和被動(dòng)細(xì)胞免疫，主動(dòng)細(xì)胞免疫包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞、回輸樹突狀細(xì)胞等；被動(dòng)免疫包括輸注過繼免疫細(xì)胞和抗體的免疫導(dǎo)向等。

楊巖麗等[5]對64例原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，分為免疫治療組（29例，活化自體淋巴細(xì)胞輸注）和對照組（35例，肝細(xì)胞癌相關(guān)的其他治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，活化自體淋巴細(xì)胞過繼性免疫治療作為肝癌輔助性治療方法安全可行，可提高Ⅰ～Ⅲ期肝癌一線治療后無復(fù)發(fā)生存率，延長患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間。涂松林[6]選擇66例肝癌患者為研究對象，隨機(jī)分為對照組（33例，微波消融術(shù)）和觀察組（33例，微波消融術(shù)+樹突狀細(xì)胞疫苗及效應(yīng)細(xì)胞過繼免疫治療），其結(jié)果顯示，微波消融術(shù)聯(lián)合樹突狀細(xì)胞疫苗及效應(yīng)細(xì)胞過繼免疫療法治療肝癌的效果顯著，可抑制腫瘤生長，調(diào)控外周血淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)水平，且安全性高。張丹霞等[7]通過對72例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)過繼免疫細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌可降低腫瘤細(xì)胞惡性程度，抑制腫瘤血管新生，改善全身免疫功能。

過繼免疫治療通過收集患者體內(nèi)免疫細(xì)胞，經(jīng)過處理、增殖、激活后輸回患者體內(nèi)，以激活抗腫瘤細(xì)胞活性，針對性攻擊腫瘤細(xì)胞，殺滅腫瘤細(xì)胞，形成長期有效的特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)，提高全身細(xì)胞免疫功能，發(fā)揮抗癌效果，并對腫瘤復(fù)發(fā)有一定預(yù)防作用。目前，過繼免疫療法在治療肝癌方面顯示出很大的潛力，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，相信過繼細(xì)胞免疫治療將在未來成為肝癌治療的重要手段之一。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)及聯(lián)合其他療法

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是免疫治療的主要代表，主要涉及PD-L1、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）等。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是基于免疫逃逸機(jī)制，通過激活免疫細(xì)胞，重新發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，進(jìn)而達(dá)到消滅腫瘤的目的。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括信迪利單抗、阿替利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗等。

3.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)應(yīng)用 2017年9月納武利尤單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌，該藥物獲得批準(zhǔn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)來自第Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-040試驗(yàn)，該研究入組的肝癌患者根據(jù)Child-Pugh評分分為劑量遞增隊(duì)列、劑量擴(kuò)張隊(duì)列，其結(jié)果顯示，在劑量遞增隊(duì)列、劑量擴(kuò)張隊(duì)列的客觀緩解率（ORR）分別為15%、20%，在治療過程中，未出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性好[8]。2020年，一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗治療肝癌的研究顯示，患者ORR、6個(gè)月總生存率分別為14.7%、74.4%，這提示卡瑞利珠單抗在中國晚期肝癌人群中有較好的抗腫瘤效能，不良反應(yīng)可控[9]。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療肝癌表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，但其臨床療效仍未達(dá)到預(yù)期，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑對肝癌患者的療效是臨床治療中面臨的重大挑戰(zhàn)。

3.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合介入治療 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是肝癌常用的局部介入治療措施，通過肝動(dòng)脈插管化療栓塞可在一定程度上控制腫瘤進(jìn)展，經(jīng)肝動(dòng)脈灌入血管栓塞劑可切斷腫瘤供血?jiǎng)用}，同時(shí)輔助化療藥物抑制腫瘤生長，但腫瘤病灶很多存在側(cè)支循環(huán)和血供異常情況，術(shù)后復(fù)發(fā)率相對較高，長期療效有限，常需聯(lián)合其他治療手段，以有效減少和推遲腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者生存時(shí)間[10]。

惠鋒等[11]對84例中晚期肝癌患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為對照組和研究組各42例，對照組采用TACE+貝伐珠單抗治療，研究組采用TACE+貝伐珠單抗+信迪利單抗治療，其結(jié)果顯示，研究組患者ORR更高；研究組患者治療后腫瘤標(biāo)志物和免疫因子水平調(diào)節(jié)效果更佳；研究組患者無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）優(yōu)于對照組，這提示TACE聯(lián)合信迪利單抗及貝伐珠單抗治療中晚期肝癌，可有效調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物和免疫因子水平，延長生存時(shí)間，且安全性良好。鐘桂紅等[12]選擇68例中晚期原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為兩組，對照組（34例，實(shí)施TACE治療）和觀察組（34例，實(shí)施TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療），比較兩組患者近期療效、腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)，其結(jié)果顯示，相比對照組，觀察組患者ORR和DCR均更高；癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）水平均更低，這提示TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期原發(fā)性肝癌可提高近期療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性較好。以TACE為基礎(chǔ)聯(lián)合免疫藥物的綜合轉(zhuǎn)化治療方式逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)，為不可切除肝癌提供了新的治療思路。

3.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療 放射性治療是通過放射線治療腫瘤的一種方法，當(dāng)高能量放射線照射在腫瘤組織上時(shí)，腫瘤細(xì)胞的DNA被破壞，促使其DNA的單鏈或雙鏈斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，控制惡性腫瘤的生長，促進(jìn)惡性腫瘤縮小，進(jìn)而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。肝癌放療是通過促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的暴露和損傷相關(guān)分子的釋放，改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)原位疫苗效應(yīng)，使免疫細(xì)胞被激活，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子的合成和募集細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的釋放，進(jìn)而促進(jìn)免疫殺傷細(xì)胞對腫瘤組織的浸潤，是肝癌治療的常用方法。但單純放療療效有限，部分患者并未獲得理想的治療效果，需聯(lián)合其他治療方法提高治療效果。

季洪兵等[13]對85例不可切除的肝癌患者進(jìn)行研究，其中30例肝癌進(jìn)行外放療聯(lián)合侖伐替尼和卡瑞利珠單抗治療，另55例進(jìn)行侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，其結(jié)果顯示，外放療聯(lián)合侖伐替尼和卡瑞利珠單抗治療ORR更高，這提示外放療聯(lián)合侖伐替尼和卡瑞利珠單抗治療不可切除肝癌臨床效果顯著，不良反應(yīng)可控，且安全性較好。有研究以84例中晚期肝癌患者為研究對象，隨機(jī)分為對照組

（42例，調(diào)強(qiáng)放射治療）、觀察組（42例，調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗），比較兩組患者近期療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比對照組，觀察組患者治療后1、3個(gè)月的總有效率更高；觀察組患者治療后1、3個(gè)月CD3+、CD4+、CD4+/CD8+更高，CD8+更低；觀察組患者中位生存時(shí)間更長，這表明調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗對中晚期肝癌的療效較好，可改善機(jī)體免疫功能，控制病情，且安全性良好[14]。

放療雖對肝癌有一定治療效果，但通常需要多次治療，每次治療之間有一定的時(shí)間間隔，治療效果相對較慢，且放療無法殺死所有的腫瘤細(xì)胞，存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。放療和免疫聯(lián)合可直接殺滅腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤特異性免疫效應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，促使腫瘤逐漸萎縮，將病情控制在穩(wěn)定狀態(tài)，延緩病情發(fā)展，有利于延長患者的生存時(shí)間。

3.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合消融治療 射頻消融（RFA）是利用物理熱消融能量使腫瘤細(xì)胞迅速發(fā)生蛋白變性并產(chǎn)生不可逆的凝固壞死，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，具有創(chuàng)傷輕、痛苦小、可重復(fù)、住院時(shí)間短等優(yōu)勢。

付彥爽等[15]分析102例Ⅱ a期肝癌患者分別經(jīng)RFA治療、RFA治療聯(lián)合信迪利單抗治療的效果，結(jié)果顯示RFA治療聯(lián)合信迪利單抗治療ORR、DCR分別為70.59%、86.27%，明顯高于對照組的49.02%和68.63%，這提示信迪利單抗聯(lián)合RFA治療Ⅱ a期肝癌效果較好。侯龍輝等[16]選取78例原發(fā)性肝癌患者為研究對象，分為聯(lián)合組（PD-1單抗聯(lián)合微波消融治療）、對照組（單一微波消融治療），其結(jié)果顯示，相比對照組，聯(lián)合組患者ORR、DCR均更高；治療后聯(lián)合組患者CD39+、CD73+水平均更低，這提示PD-1單抗聯(lián)合微波熱消融治療原發(fā)性肝癌，可提高DCR，延長患者生存期，且具有一定的安全性。陳曉麗等[17]對102例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行研究，分為A組（TACE聯(lián)合RFA與卡瑞利珠單抗治療，51例）、B組（TACE聯(lián)合RFA治療，51例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組臨床治療有效率為90.20%，高于B組的74.51%；A組治療后血清AFP、糖類抗原199和癌胚抗原水平均低于B組，這提示TACE聯(lián)合RFA的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療原發(fā)性肝癌，可有效抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，提高臨床療效。

消融治療肝癌雖療效確切，但仍存在消融治療后會(huì)出現(xiàn)新的病灶的風(fēng)險(xiǎn)，單獨(dú)使用有一定局限性，聯(lián)合免疫治療則可提高治抗腫瘤效果。此外，TACE、RFA等對機(jī)體正常免疫均有一定程度損傷，導(dǎo)致免疫功能異常，而聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗、信迪利單抗等，可有效調(diào)節(jié)CD8+、CD4+等的表達(dá)，對細(xì)胞免疫有明顯改善作用，并促進(jìn)免疫功能重建，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

3.5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向治療 靶向治療是針對已經(jīng)明確致癌位點(diǎn)的一種治療方式，通過研制有效的阻斷劑，在藥物進(jìn)入體內(nèi)后與致癌位點(diǎn)相結(jié)合，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、干擾細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移等途徑達(dá)到治療腫瘤的目的。

鄒瑜斌等[18]選擇60例晚期肝癌患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為研究組（30例，甲苯磺酸索拉非尼片+注射用卡瑞利珠單抗）、對照組（30例，甲苯磺酸索拉非尼片），觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌的臨床療效和安全性，其結(jié)果顯示，研究組患者ORR高于對照組；研究組患者中位OS和中位PFS均長于對照組，這提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌，可有效控制和延緩病情進(jìn)展，延長其生存時(shí)間，且耐受性良好。黃英等[19]以78例晚期原發(fā)性肝癌為研究對象，隨機(jī)分為對照組（39例，侖伐替尼）、觀察組（39例，卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼），其結(jié)果顯示，觀察組患者ORR和DCR分別為56.4%和92.3%，高于對照組的33.3%和74.4%；隨訪2年末，觀察組患者PFS為16.2個(gè)月，高于對照組的12.3個(gè)月；觀察組患者OS為20.3個(gè)月，高于對照組患者的16個(gè)月，這提示瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期原發(fā)性肝癌近遠(yuǎn)期療效較好，不良反應(yīng)可控。曹靜等[20]選取96例晚期肝癌患者進(jìn)行研究，分為觀察組（48例，卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療）、對照組（48例，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療），其結(jié)果顯示，觀察組患者ORR、DCR分別為50.00%、83.33%，高于對照組患者的33.33%、68.75%；觀察組患者PFS為9.6個(gè)月，高于對照組的6.2個(gè)月，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生類型及總發(fā)生率均無明顯差異，這提示晚期肝癌經(jīng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼或阿帕替尼治療均有一定療效，而患者從卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼中的生存獲益可能優(yōu)于聯(lián)合阿帕替尼。

靶向藥聯(lián)合免疫治療，可抑制血管生成因子，改善腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞，促進(jìn)抗PD-1的抗腫瘤活性，進(jìn)而促進(jìn)免疫治療的活性，提高肝癌治療效果。

4 NK細(xì)胞治療

目前，關(guān)于NK免疫細(xì)胞療法治療肝癌仍然處于早期研發(fā)階段，相關(guān)的研究報(bào)道不多，其中胡志朝等[21]通過對82例肝癌患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為觀察組和對照組（各

41例），分別接受腹腔鏡下RFA治療與NK細(xì)胞輔助腹腔鏡下RFA治療，其結(jié)果顯示，觀察組患者的OS、PFS分別為16個(gè)月、12個(gè)月，長于對照組患者的12個(gè)月、8個(gè)月，這提示NK細(xì)胞輔助RFA治療肝癌臨床效果顯著，可改善患者預(yù)后。謝思倫等[22]選擇17例肝癌患者為研究對象，采集患者自身或其親屬的外周血，經(jīng)過體外培養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生高活性NK細(xì)胞，靜脈輸回患者體內(nèi)，結(jié)果顯示，經(jīng)高活性NK細(xì)胞治療，17例肝癌患者有效緩解率為14.3%，DCR為71.4%，治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，這提示異體NK細(xì)胞免疫治療可有效緩解肝癌病情，且安全良好，具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

NK細(xì)胞是一類固有淋巴樣細(xì)胞，無需抗原預(yù)先致敏，就能自發(fā)地殺傷靶細(xì)胞，NK細(xì)胞是抑制腫瘤的免疫效應(yīng)細(xì)胞，可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖，阻礙新生血管的形成，并激活抗腫瘤免疫途徑，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

5 小結(jié)與展望

免疫療法是通過干預(yù)和激活免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞，從而控制肝癌的進(jìn)展，其中過繼細(xì)胞免疫對細(xì)胞免疫功能低下的患者（如大劑量化療、放療后的患者）更為適合；免疫檢查點(diǎn)抑制劑適用于晚期或轉(zhuǎn)移性的原發(fā)性肝癌、局部不可切除性肝癌患者；NK細(xì)胞免疫對由乙型肝炎或丙型肝炎引起的肝癌，治療效果相對較好，但單純免疫治療療效也存在局限性，需結(jié)合患者實(shí)際情況合理選擇治療方案，以提高治療效果，改善患者預(yù)后。分析現(xiàn)階段國內(nèi)外臨床試驗(yàn)結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，放化療、TACE、免疫治療等治療方式的開發(fā)探索和以免疫治療為核心的多種治療方式相互配合的新模式有可能改變肝癌患者的未來治療結(jié)局。

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