中藥方加味一貫煎聯(lián)合甲苯磺酸索拉菲尼治療晚期肝癌的臨床研究

【摘要】目的 探討中藥方加味一貫煎聯(lián)合甲苯磺酸索拉菲尼治療晚期肝癌的臨床療效及對患者肝功能、免疫功能的影響。方法 以隨機數(shù)字表法將2022年7月至2023年12月玉林市第二人民醫(yī)院收治的80例晚期肝癌患者，分為對照組（40例，甲苯磺酸索拉菲尼治療）和觀察組（40例，對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥方加味一貫煎湯治療）。兩組患者均治療4周。比較兩組患者臨床療效，治療前后肝功能、免疫功能指標及生活質(zhì)量、中醫(yī)證候積分，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前比，治療后兩組患者血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）水平及觀察組各項中醫(yī)證候積分均降低，觀察組均低于對照組；兩組患者白蛋白（ALB）及Karnofsky評分均升高，觀察組均高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者CD3+百分比、CD4+/CD8+比值及觀察組CD4+百分比均升高，觀察組均高于對照組；兩組患者CD8+百分比均降低，觀察組低于對照組（均Plt;0.05）；兩組患者總有效率、不良反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 加味一貫煎聯(lián)合甲苯磺酸索拉菲尼治療晚期肝癌，可有效改善患者肝功能、免疫功能，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，療效與安全性均良好。

【關(guān)鍵詞】晚期肝癌 ; 加味一貫煎 ; 甲苯磺酸索拉菲尼 ; 肝功能 ; 免疫功能

【中圖分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2025.01.0010.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.01.004

肝癌是目前國內(nèi)第4大常見惡性腫瘤[1]，該病具有起病隱匿、惡性程度高的特點，多數(shù)患者確診時已至中晚期，因此喪失手術(shù)機會。甲苯磺酸索拉菲尼能抑制激酶活性、阻斷信號傳導，抑制腫瘤血管生成和細胞增殖，是首個證實可延長進展期肝癌患者生存期的多靶點、多激酶抑制劑，但部分患者會產(chǎn)生耐藥性，進而影響預后[2]。從中醫(yī)角度分析，肝癌的發(fā)生、發(fā)展與人體正氣不足、臟腑功能失調(diào)、氣滯血瘀、濕熱毒邪等因素密切相關(guān)。一貫煎出自《柳州醫(yī)話》，是治療肝腎陰虛、肝郁脅痛的基礎(chǔ)方，治法以滋陰疏肝為主。一方面，通過滋陰補腎，可滋養(yǎng)肝陰、調(diào)節(jié)肝臟功能，增強抗邪能力；另一方面還能改善肝氣郁結(jié)，促進氣血流通，防止痰瘀積聚[3]。本研究旨在證實加味一貫煎聯(lián)合甲苯磺酸索拉菲尼治療晚期肝癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數(shù)字表法將2022年7月至2023年12月玉林市第二人民醫(yī)院收治的80例晚期肝癌患者分為兩組，各40例。對照組患者病程3～24個月，平均（15.60±3.04）個月；男性24例，女性16例；年齡35～74歲，平均（57.61±9.15）歲；腫瘤分期[4]：Ⅲ期23例，Ⅳ期17例。觀察組患者病程3～24個月，平均（16.05±4.10）年；男性26例，女性14例；年齡45～78歲，平均（58.69±9.07）歲；腫瘤分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期15例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：⑴符合《原發(fā)性肝癌診療指南（2019年版）》 [5]中的相關(guān)診斷標準；⑵符合《原發(fā)性肝癌常見中醫(yī)基本證候定性診斷規(guī)范》 [6]中“積聚”的判定標準，辨證分型為肝腎陰虛證：主癥脅肋隱痛、腰膝酸軟、頭暈目眩、口燥咽干，次癥耳鳴健忘、失眠多夢、五心煩熱、顴紅盜汗，舌脈為舌紅少苔、脈細數(shù)；⑶Karnofsky評分[7] ≥60分；⑷預計生存期大于2個月。排除標準：⑴合并嚴重心腦血管、呼吸系統(tǒng)等疾??；⑵既往或目前有精神疾病或嚴重認知功能障礙；⑶妊娠或哺乳期婦女。研究經(jīng)玉林市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者口服甲苯磺酸索拉菲尼片（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20203403，規(guī)格：0.2 g/片）治療，0.4 g/次，2次/d，如遇患者不耐受或出現(xiàn)不良反應時，可考慮劑量減為0.4 g/次，1次/d。觀察療程4周，患者至少連續(xù)服用甲苯磺酸索拉菲尼片4周，直至病情進展或出現(xiàn)不耐受的不良反應。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥方加味一貫煎湯治療，組方：生地30 g，枸杞子、北沙參各20 g，麥冬、當歸各15 g，川楝子12 g。臨證加減：惡心嘔吐加半夏10 g，茯苓15 g；血瘀痛甚加土鱉蟲5 g，桃仁10 g；皮疹加黃柏、苦參各10 g；腹瀉加蒼術(shù)10 g，草果6 g等。上藥加清水500 mL煎煮至250 mL，1劑/d，早晚各服1次，與甲苯磺酸索拉菲尼同日服，兩藥間隔2 h，治療4周。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療4周后，按照實體瘤反應評價標準（RECIST）[8]將療效分為完全緩解（CR）：目標病灶消失；部分緩解（PR）：目標病灶直徑總和至少減少30%；疾病穩(wěn)定（SD）：目標病灶直徑總和減少lt;30%或增加lt;20%；疾病進展（PD）：目標病灶直徑總和增加至少20%。治療總有效率=CR率+PR率+SD率。⑵肝功能指標。于治療前后患者空腹狀態(tài)下抽取外周靜脈血5 mL，離心（3 500 r/min，10 min）取上層血清，血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）水平采用全自動生化分析儀（上海德孚生物醫(yī)療科技有限公司，滬械注準20212220078，型號：AS-650）測定。⑶免疫功能指標。采血方式同⑵，兩組患者治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比采用流式細胞儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司，型號：BF-700 B3R1）檢測，并計算CD4+/CD8+比值。⑷生活質(zhì)量與中醫(yī)證候積分。于治療前后采用Karnofsky評分評估患者生活質(zhì)量，總分100分，評分越高代表患者生活質(zhì)量越好。對兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分[9]進行比較，包括脅痛、脅下痞塊、脘腹脹滿、神疲乏力、納差，評分范圍為0～6分，評分越高提示癥狀越嚴重。⑸不良反應。統(tǒng)計兩組惡心嘔吐、腹瀉、血壓升高、皮疹的發(fā)生情況，不良反應總發(fā)生率為各項不良反應發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或校正 χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者血清AST、ALT、TBiL水平均降低，血清ALB水平均上升，觀察組上述指標變化幅度均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者免疫功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者CD3+百分比、CD4+/CD8+比值及觀察組CD4+百分比均升高，觀察組均高于對照組；兩組患者CD8+百分比均降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者生活質(zhì)量、中醫(yī)證候積分比較 與治療前比，兩組患者Karnofsky評分均升高，觀察組高于對照組；治療后觀察組患者各項中醫(yī)證候積分均降低，且均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組不良反應總發(fā)生率比，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表5。

3 討論

近年來，隨著分子靶向藥物的研究不斷深入，甲苯磺酸索拉菲尼作為一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，治療晚期肝癌具有精準性和高效性的優(yōu)勢，但藥物本身可導致部分患者出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等不良反應，整體療效仍需提高。

中醫(yī)認為，肝癌屬“積聚”范疇，晚期肝癌患者以肝虛陰虛證多見，用藥需以柔克剛，中病即止，因人而異。一貫煎是治療肝腎陰虛、肝郁脅痛的基礎(chǔ)方，治法以滋陰疏肝為主。生地為君藥，滋陰壯水，配枸杞子補肝血、調(diào)肝臟；北沙參和麥冬育陰涵陽為臣藥；當歸佐之入肝經(jīng)；川楝子疏肝理氣為佐使，是滋陰疏肝良方。諸藥合用，共奏滋陰疏肝、健脾和胃、活血化瘀、清熱燥濕、化瘀止痛之功。本研究方中臨證加味，惡心嘔吐者加半夏燥濕化痰、降逆止嘔，茯苓利水滲濕、健脾寧心；血瘀痛甚者加土鱉蟲破血逐瘀消散瘀血、緩解疼痛，桃仁活血祛瘀；皮疹者加黃柏清熱燥濕、改善皮膚氣血，苦參清熱燥濕、殺蟲止癢；腹瀉者加蒼術(shù)燥濕健脾、減輕腹瀉，草果燥濕溫中，與蒼術(shù)配合增效[10]。本研究中兩組患者總有效率比，差異無統(tǒng)計學意義；與對照組比，觀察組Karnofsky評分升高，中醫(yī)證候積分均降低，這說明加味一貫煎聯(lián)合甲苯磺酸索拉菲尼治療晚期肝癌，可有效緩解患者臨床癥狀，提升患者生活質(zhì)量，療效良好。

ALT、AST廣泛分布于肝臟細胞中，癌細胞轉(zhuǎn)移到肝臟時，會導致肝細胞損傷和功能障礙，肝細胞膜通透性增加，進而導致血清ALT、AST水平升高；肝癌患者肝臟膽紅素代謝功能、合成白蛋白功能受影響，進而導致TBiL水平升高、ALB水平降低[11]。通過對比觀察兩組肝功能指標變化情況發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清AST、ALT、TBiL水平均低于對照組，血清ALB水平高于對照組，這提示聯(lián)合加味一貫煎可有效改善晚期肝癌患者肝功能指標?，F(xiàn)代藥理學表明，加味一貫煎中的枸杞多糖能有效拮抗皮質(zhì)酮對細胞免疫的抑制，提高機體組織中超氧化物歧化酶活力，降低過氧化脂質(zhì)含量，從而減輕氧化應激對患者組織器官的病損，改善肝功能[12]；北沙參根的水提取物具有抑制紅細胞溶血的作用，其乙酸乙酯提取物對α-鵝膏毒素誘導的肝毒性具有保護性抗氧化作用，可降低患者血清ALT、AST水平[13]。

腫瘤形成與發(fā)展過程中，會生成可溶性免疫抑制因子，細胞免疫功能降低，減弱了對腫瘤細胞的殺傷作用[14]。本研究中，觀察組CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+百分比低于對照組，這提示加味一貫煎聯(lián)合甲苯磺酸索拉菲尼治療晚期肝癌，可有效改善患者免疫功能?，F(xiàn)代藥理學表明，加味一貫煎方中當歸多糖可作用于纖維細胞，促使分泌造血生長因子進而促進造血細胞增殖分化以補血，提升免疫功能[15]；枸杞多糖通過 Toll樣受體（TLR）受體激活樹突狀細胞和巨噬細胞，進而影響淋巴細胞功能，調(diào)節(jié)紅細胞免疫功能，增強機體免疫防御，改善患者免疫功能指標[16]。此外，兩組不良反應總發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義，這說明加味一貫煎聯(lián)合甲苯磺酸索拉菲尼治療晚期肝癌，安全性良好。分析原因，加味一貫煎方中藥物多平和滋養(yǎng)，配伍得當，整體調(diào)節(jié)機體平衡，改善患者癥狀，減輕病痛，與甲苯磺酸索拉菲尼聯(lián)合用藥不會增加患者負擔，安全性良好[17]。

綜上，加味一貫煎聯(lián)合甲苯磺酸索拉菲尼治療晚期肝癌，可有效改善患者肝功能、免疫功能，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，療效與安全性均良好，具有臨床推廣價值。

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