非小細(xì)胞肺癌晚期患者應(yīng)用免疫療法的研究進(jìn)展

【摘要】目前肺癌居我國腫瘤死亡原因的首位，肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌兩大類，其中NSCLC最常見。隨著人口老齡化、環(huán)境污染、職業(yè)暴露等高危因素增多，NSCLC發(fā)病率明顯升高，且已成為公共衛(wèi)生問題，除外科手術(shù)治療外，針對晚期患者的治療方法也日益豐富。現(xiàn)就免疫治療策略在晚期NSCLC患者中的研究進(jìn)展及目前該領(lǐng)域所面臨的難題與挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療NSCLC提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌 ; 免疫治療 ; 免疫檢查點抑制劑

【中圖分類號】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2025.03.0138.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.03.043

非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer， NSCLC）是肺癌的一種類型，是世界上常見的惡性腫瘤之一，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位，約占所有肺癌的80% [1]。隨著居民健康意識的提高、篩查方法的普及，肺癌早期診斷、介入治療的患者逐漸升高，但仍是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。有研究結(jié)果顯示，肺癌新發(fā)病例數(shù)約106萬，占全部惡性腫瘤的22%，死亡病例約73萬，占全部惡性腫瘤的28.5% [2]。目前，早、中期NSCLC患者多通過手術(shù)治療切除病灶達(dá)到根治目的，進(jìn)而改善預(yù)后；而針對已喪失手術(shù)機(jī)會的晚期患者而言，其5年生存率并不理想。因此，國內(nèi)外眾多學(xué)者已將研究重心聚焦于如何延長NSCLC患者生存期。在對晚期NSCLC患者的治療研究中，分子靶向療法已經(jīng)實現(xiàn)了顯著突破，并被證實對于攜帶驅(qū)動基因突變的NSCLC患者是一種有效的治療策略[3]。隨著研究深入，更多的治療靶點正在被識別。因此，針對這類患者，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為核心的免疫治療，為患者帶來了生存希望。然而，對于那些沒有驅(qū)動基因突變的患者，目前還缺乏有效的治療方案?；诖耍揪C述旨在分析晚期NSCLC免疫治療的現(xiàn)狀，并為臨床實踐提供新的思路。

1 免疫治療的基本機(jī)制

免疫治療是一種針對機(jī)體免疫系統(tǒng)的治療方法，旨在激活或增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能，從而對抗疾病。當(dāng)前，ICIs廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的治療，可通過阻斷相關(guān)分子間的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞活性和增殖能力，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并重新連接CD8+T細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的互動網(wǎng)絡(luò)[4]。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是一種衡量腫瘤細(xì)胞基因突變頻率的指標(biāo)，TMB的評估是基于對腫瘤組織DNA序列的分析，以量化其中的突變細(xì)胞數(shù)目，TMB高的患者通常對免疫治療反應(yīng)更好，預(yù)后也相對較好。然而，非同義突變數(shù)量的增加可能促成新的腫瘤特異性抗原的形成，這些抗原能夠被免疫系統(tǒng)精確識別，提高腫瘤識別的敏感性，并在ICIs治療引發(fā)的免疫反應(yīng)中，由適應(yīng)性免疫細(xì)胞清除。

2 晚期NSCLC的免疫治療

隨著NSCLC患者疾病發(fā)展至晚期，患者不僅面臨身體機(jī)能的顯著減退，還可能發(fā)生廣泛性腦實質(zhì)浸潤或轉(zhuǎn)移到腦膜、脈絡(luò)叢及顱骨，引起腦功能受損，常見癥狀包括頭痛、嘔吐、視物模糊、感覺減退、肢體共濟(jì)失調(diào)等。在這種情況下，患者對于放療、化療及靶向治療等傳統(tǒng)療法的應(yīng)答率和耐受性明顯降低，導(dǎo)致治療效果不佳。免疫治療的出現(xiàn)可為治療晚期癌癥患者帶來了新的進(jìn)展。免疫治療的基礎(chǔ)是激活免疫系統(tǒng)，通過增強(qiáng)人體自身的免疫能力來對抗腫瘤細(xì)胞。免疫治療的毒性低，不良反應(yīng)少，在對NSCLC及其他實體性腫瘤的治療研究中，免疫療法已有顯著進(jìn)展。目前，臨床上已有數(shù)種ICIs，包括針對細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）的抑制劑，以及針對程序性死亡受體1（PD-1）及程序性死亡配體1（PD-L1）的抑制劑。CTLA-4是在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的共調(diào)節(jié)性受體，其表達(dá)和激活常會導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。因此，CTLA-4是腫瘤免疫治療的第一個靶標(biāo)。PD-1主要表達(dá)于活躍的T細(xì)胞表面，其能夠抑制CD4+細(xì)胞的激活和成長周期；而PD-L1主要表達(dá)于惡性腫瘤細(xì)胞表面，且參與了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的激活和生存過程。PD-L1與PD-1的結(jié)合能夠激活負(fù)性免疫調(diào)節(jié)通路，導(dǎo)致腫瘤免疫耐受性形成，并進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

2.1 ICIs單藥治療 在NSCLC的治療中，ICIs單藥治療具有一定的療效，其能夠重新啟動和維持正常的腫瘤 - 免疫循環(huán)，激發(fā)和恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制和清除腫瘤的目的。對于部分晚期NSCLC患者，ICIs單藥治療可以延長生存期，提高生活質(zhì)量。

2.1.1 納武利尤單抗 在治療肺癌的研究中，納武利尤單抗作為二線治療方案用于晚期NSCLC患者時，顯示出較高的臨床療效。納武利尤單抗通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的相互作用，進(jìn)而激活與PD-1相關(guān)的免疫反應(yīng)，包括對腫瘤的免疫反應(yīng)，發(fā)揮治療腫瘤疾病的作用[5]。GETTINGER等[6]研究的結(jié)果顯示，采用納武利尤單抗治療晚期NSCLC可延長患者總生存期（OS），臨床療效較好。此外，張紅軍等[7]的研究結(jié)果顯示，采用納武利尤單抗治療NSCLC患者臨床療效顯著，可改善患者免疫功能，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性較好。另外，一項臨床試驗評估了既往未接受過全身治療且PD-L1表達(dá)≥1%的Ⅳ期或復(fù)發(fā)423例NSCLC患者接受納武利尤單抗治療或含鉑化療的療效，結(jié)果顯示，納武利尤單抗組和化療組的無進(jìn)展生存期（PFS）分別為4.2個月和5.9個月，OS為

14.4個月和13.2個月，治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為71%和92%，而且納武利尤單抗組與治療相關(guān)的3級或4級不良事件發(fā)生率明顯低于化療組[8]。由此表明，在NSCLC的治療中，納武利尤單抗作為單一療法顯示出良好的耐受性，并且在療效上超過了傳統(tǒng)的化療或多西他賽方案。

2.1.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種高度特異性的單克隆抗體，其屬于PD-1阻斷劑，能夠與PD-1結(jié)合，解除PD-1對T細(xì)胞的抑制作用。在陳嘉劼等[9]的研究中，回顧性分析104例晚期NSCLC患者的臨床資料，根據(jù)治療方案不同將其分為對照組53例和研究組51例，對照組患者采用多西他賽進(jìn)行治療，研究組采用帕博利珠單抗進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗對于含鉑化療進(jìn)展后驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者可能具有更好的近期及遠(yuǎn)期療效，且對于PD-L1腫瘤活性標(biāo)志物組織多肽特異性抗原（TPS）≥50%的患者，使用帕博利珠單抗可能更加受益，但同時需注意可能岀現(xiàn)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。HERBST等[10]的研究中納入1 034例既往接受過治療且PD-L1表達(dá)≥1%的晚期NSCLC患者，并將其隨機(jī)分為帕博利珠單抗低劑量組（2 mg/kg體質(zhì)量）、高劑量組（10 mg/kg體質(zhì)量）及多西他賽組，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗高劑量組、低劑量組均較多西他賽組顯著延長了中位OS，在PD-L1表達(dá)≥50%的患者中，帕博利珠單抗高劑量組、低劑量組的中位PFS和OS也均長于多西他賽組，3～5級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于多西他賽組。

2.1.3 阿替利珠單抗 阿替利珠單抗能夠阻斷PD-L1與PD-1及CD80的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的活性，從而增強(qiáng)患者自身免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力，進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。HEBST等[11]的研究結(jié)果顯示，在一線治療環(huán)境中，替利單抗達(dá)到了19%的客觀緩解率（ORR），而在二線或后續(xù)治療中，該數(shù)據(jù)為17%。劉國強(qiáng)等[12]研究中，PD-L1的表達(dá)水平較高NSCLC患者分別接受鉑類化療和阿替利珠單抗治療，其中采用阿替利珠單抗治療的患者OS顯著延長。李慧慧等[13]研究中，在可手術(shù)的Ⅱ ～ Ⅲ A期NSCLC患者中分別采用標(biāo)準(zhǔn)輔助化療和阿替利珠單抗治療，結(jié)果顯示，采用阿替利珠單抗治療NSCLC患者PFS更長。

以上多項研究均已證明免疫單藥治療晚期NSCLC患者具有顯著療效，目前，免疫單藥治療已成為驅(qū)動基因陰性患者的一線治療，對比傳統(tǒng)化療，免疫治療不僅不良反應(yīng)少，能夠提高患者治療耐受性，而且療效顯著，能延長患者PFS。

2.2 ICIs聯(lián)合治療

ICIs是一種新型的腫瘤免疫治療藥物，其主要免疫靶點是免疫檢查點分子，通過阻斷T細(xì)胞上的抑制受體，如PD-1、PD-L1、CTLA-4等，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力。然而，并非所有腫瘤患者都對ICIs有反應(yīng)，因此研究人員正在探索將ICIs與其他治療方法聯(lián)合使用，以增強(qiáng)治療效果。

2.2.1 ICIs聯(lián)合化療 化療藥物可以殺死腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原可以被免疫系統(tǒng)識別。ICIs則可以解除免疫抑制，使得免疫系統(tǒng)能夠更好地對化療后釋放的抗原做出反應(yīng)，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。兩種方法聯(lián)合治療的目的是利用免疫治療和化療的不同機(jī)制，從多方面攻擊腫瘤細(xì)胞，增加治療的可能性。度伐利尤單抗是一種人源化的抗PD-L1單克隆抗體，通過切斷PD-L1與PD-1和CD80結(jié)合，阻斷腫瘤免疫逃逸，并促進(jìn)T細(xì)胞的激活，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，達(dá)到抑制腫瘤生長和擴(kuò)散的目的。王艷杰等[14]研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療方案治療Ⅲ期NSCLC可提高患者ORR，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性良好。卡瑞利珠單抗是國產(chǎn)的免疫治療藥物，是一種針對腫瘤周圍的免疫微環(huán)境起作用的PD-1單克隆抗體，屬于人類免疫球蛋白單克隆抗體，具體為IgG4單克隆抗體?？ㄈ鹄閱慰怪饕ㄟ^作用于免疫系統(tǒng)，影響與免疫相關(guān)的T細(xì)胞，還可以影響免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，從免疫的角度起到抗腫瘤的功效。朱露莎等[15]研究中顯示，將62例晚期NSCLC患者根據(jù)患者意愿分為兩組，單藥組采用卡瑞利珠單抗進(jìn)行治療，聯(lián)合組患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療晚期NSCLC患者臨床療效顯著。高薇薇等[16]的研究中顯示，將100例擬手術(shù)治療的NSCLC患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對照組

50例患者于術(shù)前采用含鉑雙藥治療，觀察組50例患者在對照組的治療基礎(chǔ)上加用替雷利珠單抗治療，結(jié)果顯示術(shù)前采用含鉑雙藥聯(lián)合替雷利珠單抗治療NSCLC患者可提高治療效果，促進(jìn)生活質(zhì)量改善，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。根據(jù)以上研究表明，晚期NSCLC患者應(yīng)用免疫療法聯(lián)合常規(guī)化療治療效果更好。

2.2.2 ICIs聯(lián)合ICIs 不同ICIs在發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的部位和時間均不同，但兩者聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力，從而提高疾病的治療效果。于冰等[17]的研究結(jié)果顯示，采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期肺腺癌患者可延長ORR，升高疾病控制率（DCR），且安全性良好。欒濤等[18]的研究中將61例接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗進(jìn)行治療的驅(qū)動基因和PD-L1雙陰性NSCLC患者分為一線雙免疫治療和非一線雙免疫治療兩組，結(jié)果顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免疫療法可作為晚期驅(qū)動基因和PD-L1雙陰性NSCLC患者的治療選擇，且OS更長。

2.2.3 ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物 ICIs通過激活效應(yīng)T細(xì)胞和上調(diào)干擾素-γ（IFN-γ）的分泌，減少血管內(nèi)生長因子（VEGF）的數(shù)量，從而減少VEGF對免疫細(xì)胞的免疫抑制作用。抗血管生成藥物則通過促進(jìn)抗原遞呈、淋巴細(xì)胞浸潤和遷徙、逆轉(zhuǎn)VEGF導(dǎo)致的免疫抑制等，幫助解除腫瘤周圍的免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)一步激活人體自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。雷彬花等[19]的研究報道指出，抗血管生成藥物聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC患者臨床治療效果較好，可改善患者機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，且安全性較高。高遠(yuǎn)等[20]的研究中顯示，回顧性分析38例晚期NSCLC患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同將其分為兩組，單藥組采用免疫抑制劑治療，聯(lián)合組采用免疫抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療。結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合抗血管治療可延長二線及以上治療的晚期NSCLC患者的PFS，PD-L1表達(dá)水平是影響聯(lián)合治療PFS的獨立因素，聯(lián)合治療安全可控。魏小寒等[21]的研究中，137例晚期NSCLC患者根據(jù)治療方法不同分為兩組，單藥組采用PD-1抑制劑單藥治療，聯(lián)合組采用PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療，研究結(jié)果顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物可抑制腫瘤微血管增生，提高ORR和DCR，延長PFS和OS，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較高，有助于增加晚期NSCLC患者獲益。以上研究結(jié)果表明，抗血管生成藥物與免疫藥物具有協(xié)同效應(yīng)，但受限于研究設(shè)計、藥物使用劑量，未來應(yīng)多中心、多病例、多方案對此進(jìn)行展開研究。

2.3 ICIs不良反應(yīng) 免疫療法在NSCLC中的應(yīng)用前景廣闊，但仍存在許多尚未解決的問題。人體的免疫系統(tǒng)是一個復(fù)雜且精確的機(jī)制，其既要及時響應(yīng)包括腫瘤在內(nèi)的各種病理性免疫原，同時還要為自身的非病理性組織提供保護(hù)和耐受性。免疫治療法旨在增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御能力，并消滅腫瘤細(xì)胞。然而，該方法有可能擾亂機(jī)體的免疫平衡，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)的出現(xiàn)，例如過度激活免疫系統(tǒng)可能會觸發(fā)自身免疫性疾病。盡管ICIs之間存在細(xì)微差別，但截至目前，臨床中免疫相關(guān)不良反應(yīng)多為皮膚（如蕁麻疹、皮疹、）、消化道（如結(jié)腸炎、腹瀉）、內(nèi)分泌系統(tǒng)（如甲狀腺功能異常、垂體炎及腎上腺功能不全）、肺部（如免疫相關(guān)性肺炎）、肝臟（肝炎）和神經(jīng)系統(tǒng)（如神經(jīng)炎、格林 - 巴利綜合征）等[22]。加強(qiáng)對PD-1/PD-L1單抗藥物的臨床應(yīng)用有效的監(jiān)測與管理，對癥使用相關(guān)藥物，可改善免疫治療進(jìn)程，減少免疫治療對患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)及超進(jìn)展疾病的影響[23]。

3 免疫治療的新方向

PD-1、PD-L1和CTLA-4阻斷劑已經(jīng)成為廣泛應(yīng)用于肺癌治療的ICIs，然而，其耐藥性問題始終是一個難題。T細(xì)胞免疫受體（TIGIT）作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)分子，在免疫學(xué)研究中受到了廣泛關(guān)注，其表達(dá)主要見于活化T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上，而TIGIT的表達(dá)則進(jìn)一步揭示了其在免疫調(diào)節(jié)中的潛在作用。TIGIT具有與特定配體結(jié)合的能力，如CD155（PVR）和CD112，這些配體在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞表面有所表達(dá)。在NIU等[24]的研究結(jié)果中顯示，PD-1與TIGIT的聯(lián)合阻斷劑能夠顯著促進(jìn)腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞的體外增殖，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力；同時，該聯(lián)合阻斷劑還被證實能夠加強(qiáng)患者腫瘤模型中的腫瘤排斥反應(yīng)，進(jìn)一步驗證了其在腫瘤免疫治療中的潛在應(yīng)用價值。隨機(jī)臨床試驗表明，抗TIGIT抗體替瑞利尤單抗與阿替利珠單抗的聯(lián)合療法，在治療晚期PD-L1陽性NSCLC患者方面，相較于安慰劑與阿替利珠單抗的組合，展現(xiàn)出更為理想的ORR和PFS的改善，替瑞利尤單抗作為NSCLC的突破性療法，正處于Ⅲ期臨床試驗階段，旨在進(jìn)一步驗證其療效與安全性，為更多NSCLC患者帶來希望[25]。

4 小結(jié)與展望

目前晚期NSCLC患者的治療已進(jìn)入新階段，ICIs的廣泛應(yīng)用為患者帶來了新的治療選擇。盡管免疫療法在臨床應(yīng)用中顯示出良好的療效，但其耐藥性、不良反應(yīng)和個體差異性等問題仍需進(jìn)一步探索。期待針對晚期NSCLC患者的更多臨床研究和試驗成果問世，以便為患者帶來更精準(zhǔn)的治療方案，提高臨床治療效果。

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