信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效和免疫功能的影響

【摘要】目的 探討信迪利單抗與紫杉醇、順鉑（TP）化療方案聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效，為提高該疾病的治療效果提供依據(jù)。方法 根據(jù)信封法隨機(jī)將2022年1月至2024年1月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的80例晚期NSCLC患者分為兩組，對(duì)照組（40例，采用TP化療方案治療）和觀察組（40例，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療）。21 d為1個(gè)周期，兩組患者均治療4個(gè)周期。觀察比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后腫瘤標(biāo)志物及免疫功能指標(biāo)水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與對(duì)照組比，觀察組患者臨床療效、疾病控制率均更高；與治療前比，治療后兩組患者血清細(xì)胞角蛋白19可溶性片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平均降低，觀察組均較對(duì)照組更低；與治療前比，治療后觀察組CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均呈升高趨勢，且觀察組均較對(duì)照組更高（均Plt;0.05）；對(duì)照組上述指標(biāo)組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療期間兩組患者血細(xì)胞異常、胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、骨髓抑制的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 信迪利單抗與TP化療方案聯(lián)合治療晚期NSCLC能提高患者疾病控制率，減少腫瘤負(fù)荷，改善機(jī)體免疫功能，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】晚期非小細(xì)胞肺癌 ; 信迪利單抗 ; 免疫功能

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2025.03.0060.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.03.019

肺癌是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管黏膜上皮，其中非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer， NSCLC）是其最常見類型，發(fā)病率約占全部腫瘤發(fā)病的80%以上[1]。NSCLC發(fā)病初期無典型的癥狀、體征，極易被臨床所忽視而造成腫瘤進(jìn)展。現(xiàn)階段，臨床中采用紫杉醇和順鉑（TP）化療方案治療晚期NSCLC較為常見，能夠有效縮小腫瘤體積，延長患者生存期，但單純使用仍不能取得滿意效果[2]。信迪利單抗可利用人體自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，已被臨床證實(shí)對(duì)治療肝癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤均有治療效果[3]?；诖?，本研究旨在分析在TP化療方案的基礎(chǔ)上同時(shí)加用信迪利單抗治療NSCLC的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)信封法隨機(jī)將吉林省腫瘤醫(yī)院2022年1月至2024年1月收治的晚期NSCLC患者80例分為兩組，對(duì)照組和觀察組各40例。對(duì)照組年齡49～74歲，平均（58.46±4.30）歲；病理類型：腺癌、鱗癌、其他分別為21、13、6例；男、女性分別為26、14例；TNM分期[4]：Ⅲ、Ⅳ期分別為19、21例。觀察組年齡51～73歲，平均（58.31±4.38）歲；病理類型：腺癌、鱗癌、其他分別為24、12、4例；男、女性分別為24、16例；TNM分期：Ⅲ、Ⅳ期分別為20、20例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肺癌臨床診療指南（2021版）》[5]，且經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為NSCLC；⑵預(yù)計(jì)生存周期gt;3個(gè)月；⑶既往3個(gè)月無相關(guān)免疫抑制劑治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵重要臟器功能存在嚴(yán)重障礙；⑶對(duì)本研究中用藥存在過敏癥狀或不耐受。本研究已通過吉林省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，符合相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)，患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用TP化療方案治療，化療第1天采用135 mg/m2紫杉醇注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053001，規(guī)格：5 mL∶30 mg）與500 mL生理鹽水混合，靜脈滴注；化療第1～3天采用40 mg/m2注射用順鉑（德州德藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023236，規(guī)格：20 mg/支）與500 mL生理鹽水混合，靜脈滴注。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上同時(shí)加用信迪利單抗治療，化療第1天采用200 mg信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg/瓶]與100 mL生理鹽水混合，靜脈滴注。21 d為1個(gè)治療周期，兩組患者均治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。于治療后對(duì)兩組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估，完全緩解：腫瘤病灶區(qū)域通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶均消失，持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解：腫瘤病灶區(qū)域通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶最長徑之和縮小gt;30%，持續(xù)時(shí)間≥4周；疾病穩(wěn)定：腫瘤病灶區(qū)域通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶最長徑之和縮小20%～30%；疾病進(jìn)展：腫瘤病灶區(qū)域通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶最長徑之和增大gt;20%，甚至出現(xiàn)新病灶[6]。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率。⑵腫瘤標(biāo)志物。分別于治療前后檢測血清細(xì)胞角蛋白19可溶性片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，10 min）取上層血清，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法。⑶免疫功能。分別于治療前后檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號(hào)：EasyCell 103A0）檢測，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑷不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間血細(xì)胞異常、胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、骨髓抑制的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對(duì)照組比，觀察組患者臨床療效、疾病控制率均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 與治療前比，治療后兩組患者血清CYFRA21-1、CEA水平均降低，觀察組均比對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者免疫功能比較 與治療前比，治療后觀察組CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均呈升高趨勢，觀察組均比對(duì)照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；對(duì)照組上述指標(biāo)組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間兩組患者血細(xì)胞異常、胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、骨髓抑制的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表4。

3 討論

相關(guān)報(bào)道顯示，2022年中國新增肺癌發(fā)病、死亡人數(shù)分別為106.1萬和73.3萬，已成為威脅中國居民生命安全的第一大類腫瘤[7]。NSCLC是指發(fā)生于肺泡上皮或支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，為肺癌中最常見類型，臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等，其惡性程度高，尤其是病情進(jìn)展至晚期時(shí)，可對(duì)肺組織周圍多器官、組織造成侵犯，導(dǎo)致患者生存時(shí)間縮短。TP化療方案是現(xiàn)階段臨床中常用的NSCLC一線化療方案，其中紫杉醇注射液可通過作用于微管蛋白解聚過程，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用；順鉑能特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA，破壞其正常結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同增效的抗腫瘤目的[8]。然而，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)該類治療方法會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織、細(xì)胞造成不同程度的損傷，不僅會(huì)影響腫瘤治療效果，同時(shí)也會(huì)對(duì)患者生存質(zhì)量造成不利影響[9]。

信迪利單抗是一種重組全人源抗程序性死亡受體1（PD-1）單克隆抗體，其通過阻斷PD-1與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊能力，發(fā)揮良好的抗腫瘤活性，已被相關(guān)指南推薦為NSCLC的Ⅰ級(jí)推薦方案[10]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，觀察組患者臨床療效、疾病控制率均更高，且治療后觀察組患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平均較對(duì)照組更低，這提示使用信迪利單抗與TP方案聯(lián)合治療NSCLC可有效抑制患者腫瘤細(xì)胞，臨床療效顯著。分析其原因?yàn)?，信迪利單抗阻斷PD-1/PD-L1通路后，激活的免疫細(xì)胞可以直接識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞被殺傷后，其釋放到血液中的腫瘤標(biāo)志物水平會(huì)隨之降低；TP方案中的紫杉醇類藥物抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，鉑類藥物破壞腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)和功能，這種直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用可以減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，從而降低腫瘤標(biāo)志物水平；兩者聯(lián)合使用可以起到的協(xié)同作用，能夠更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，臨床治療效果更好[11]。

本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后觀察組免疫相關(guān)因子指標(biāo)水平變化幅度均大于對(duì)照組，這提示使用信迪利單抗與TP方案聯(lián)合治療NSCLC可顯著改善患者免疫功能。分析其原因?yàn)椋诺侠麊慰棺钄郟D-L1與T淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，解除了對(duì)T淋巴細(xì)胞活化和增殖的抑制，并且誘導(dǎo)記憶性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，記憶性T淋巴細(xì)胞能夠在再次接觸腫瘤細(xì)胞時(shí)迅速啟動(dòng)免疫反應(yīng)，使得T淋巴細(xì)胞能夠正常發(fā)揮其免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)；TP方案對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡并釋放腫瘤相關(guān)抗原，這些腫瘤抗原可以被抗原遞呈細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）攝取，然后遞呈給T淋巴細(xì)胞，從而激活T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答；在聯(lián)合治療過程中，隨著腫瘤細(xì)胞的死亡，更多的腫瘤抗原被釋放出來，T淋巴細(xì)胞在信迪利單抗的作用下能更有效地識(shí)別這些抗原并啟動(dòng)免疫反應(yīng)，還能夠更有效地改善腫瘤微環(huán)境，使得機(jī)體的免疫系統(tǒng)能夠更好地發(fā)揮作用來對(duì)抗腫瘤細(xì)胞[12-13]。

綜上，采用信迪利單抗聯(lián)合TP化療方案治療晚期NSCLC能提高患者疾病控制率，抑制腫瘤標(biāo)志物釋放，改善機(jī)體免疫功能，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

SUNG H， FERLAY J， SIEGER R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249.

劉祺，周政濤，馮正富，等.適形調(diào)強(qiáng)放射治療同步TP化療對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能、全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)和血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2021， 21（17）： 3350-3354.

蔚曉勇， 李曉鳳， 史婉婷， 等. 信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇、多西他賽二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果分析[J]. 腫瘤研究與臨床， 2024， 36（1）： 6-10.

黃國俊， 汪良駿， 張德超. 非小細(xì)胞肺癌新TNM分期及其測定[J]. 中華腫瘤雜志， 2000， 22（4）： 269.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南（2021版）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 101（23）： 1725-1757.

EISENHAUER E A， THERASSE P， BOGAERTS J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： Revised RECIST guideline （version 1.1）[J]. Eur J Cancer， 2009， 45（2）： 228-247.

鄭榮壽， 陳茹， 韓冰峰， 等. 2022年中國惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志， 2024， 46（3）： 221-231.

王家樂， 邱天羽， 崔亞男， 等. 2024 CSCO非小細(xì)胞肺癌指南（晚期部分）解讀[J]. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2024， 45（4）： 465-470.

尤冬山， 夏曉陽， 陳愛民， 等. 卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案對(duì)中晚期NSCLC患者療效免疫功能及外周血VEGF、bFGF、CA125和CEA的影響[J]. 河北醫(yī)學(xué)， 2023， 29（10）： 1743-1748.

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì)肺癌協(xié)作組、分子病理協(xié)作組， 中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)， 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì). 非小細(xì)胞肺癌PD-L1表達(dá)臨床檢測中國專家共識(shí)（2023版）[J]. 中華病理學(xué)雜志， 2024， 53（2）： 121-129.

高紅婷， 胡夢雪， 賈琳琳， 等. 信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的成本-效用分析[J]. 中國藥房， 2022， 33（15）： 1854-1859.

楊敏偉， 曾冬香， 楊全良， 等. 信迪利單抗在晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者中的應(yīng)用及對(duì)其血清細(xì)胞因子、免疫功能的影響[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志， 2022， 38（24）： 2931-2935.

陳良新， 孫鵬， 胡中舟. 信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2022， 19（8）： 1106-1108.