異煙肼聯(lián)合利福平與注射用母牛分枝桿菌預(yù)防性治療方案在結(jié)核潛伏感染患者中的應(yīng)用效果對(duì)比

【摘要】目的 分析異煙肼（INH）聯(lián)合利福平（RFP）與注射用母牛分枝桿菌預(yù)防性治療方案在治療結(jié)核潛伏感染患者中的效果，以及對(duì)患者免疫功能、肝功能的影響。方法 以隨機(jī)數(shù)字表法將泰州市第二人民醫(yī)院2022年1月至2023年12月收治的72例結(jié)核潛伏感染患者分為對(duì)照組（INH聯(lián)合RFP預(yù)防性治療）和觀察組（注射用母牛分枝桿菌預(yù)防性治療），各36例。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。比較兩組患者治療前后免疫功能與肝功能指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比均降低，且觀察組變化幅度均大于對(duì)照組；與治療前比，治療后對(duì)照組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）水平均升高，但觀察組治療后均低于對(duì)照組（均Plt;0.05）；觀察組上述肝功能指標(biāo)水平組內(nèi)治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）；觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論 母牛分枝桿菌預(yù)防性治療能夠增強(qiáng)結(jié)核潛伏感染患者的免疫能力，減少肝功能損傷，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核潛伏感染 ; 異煙肼 ; 利福平 ; 注射用母牛分枝桿菌 ; 免疫功能 ; 肝功能

【中圖分類號(hào)】R52 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2025.03.0035.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.03.011

肺結(jié)核主要由肺部感染結(jié)核分枝桿菌引起，通常通過飛沫進(jìn)行傳播。當(dāng)結(jié)核桿菌數(shù)量較少、毒性較弱時(shí)，可被人體免疫系統(tǒng)清除，但當(dāng)結(jié)核桿菌數(shù)量增加時(shí)，將破壞人體免疫系統(tǒng)，感染發(fā)病。結(jié)核潛伏感染是結(jié)核分枝桿菌在人體內(nèi)的停留狀態(tài)，此時(shí)人體免疫系統(tǒng)將試圖阻止感染繼續(xù)擴(kuò)大，避免進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核，因此潛伏感染患者無明顯臨床癥狀，一般不存在細(xì)菌排出情況。但根據(jù)馬艷等[1]研究結(jié)果來看，結(jié)核潛伏感染人群最終發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)超過5%，其中有明確肺結(jié)核接觸史或器官移植史的患者均為高危人群，因此預(yù)防潛伏性結(jié)核感染進(jìn)一步發(fā)展對(duì)改善患者預(yù)后情況、控制疾病傳染意義重大。目前對(duì)于潛伏性結(jié)核感染患者的治療藥物主要為口服異煙肼（INH）與利福平（RFP），可有效殺滅結(jié)核分枝桿菌，但長期服用此類藥物可能使患者出現(xiàn)胃腸道不適、肝臟受損、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)，影響整體治療效果[2]。母牛分枝桿菌疫苗即微卡疫苗，主要成分為母牛分枝桿菌菌體蛋白，具有良好的免疫保護(hù)效果，能夠增強(qiáng)機(jī)體抵抗結(jié)核桿菌的能力，近年來被廣泛應(yīng)用于結(jié)核病的預(yù)防性治療[3]，但國內(nèi)對(duì)于其與INH、RFP治療的療效對(duì)比性研究較少。因此，本研究旨在對(duì)比分析INH聯(lián)合RFP與母牛分枝桿菌預(yù)防性治療方案在治療結(jié)核潛伏感染患者中的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將泰州市第二人民醫(yī)院2022年1月至2023年12月收治的72例結(jié)核潛伏感染患者分為兩組，各36例。對(duì)照組患者中男性17例，女性19例；年齡20～52歲，平均（38.85±5.92）歲；BMI 18～30 kg/m2，平均（22.74±3.10） kg/m2；存在既往結(jié)核病史10例。觀察組患者中男性16例，女性20例；年齡18～50歲，平均（38.46±5.73）歲；BMI 19～29 kg/m2，平均（22.80±3.02） kg/m2；存在既往結(jié)核病史11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》 [4]中結(jié)核潛伏感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性結(jié)核高危人群結(jié)核菌素試驗(yàn)顯示硬結(jié)橫徑大于5 mm、有發(fā)生近期感染或發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核危險(xiǎn)因素的人群結(jié)核菌素試驗(yàn)顯示硬結(jié)橫徑大于10 mm；⑵近期未使用免疫抑制劑；⑶無胸部外科手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴已確診為活動(dòng)性肺結(jié)核；⑵存在肝、腎功能不全；⑶對(duì)本研究所使用藥物過敏；⑷存在人類免疫缺陷病毒感染。研究經(jīng)泰州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采取INH聯(lián)合RFP治療：口服異煙肼片（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021636，規(guī)格：0.1 g/片），0.3 g/次，1次/d；口服利福平膠囊（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21021905，規(guī)格：0.15 g/粒），0.45 g/次，1次/d（體質(zhì)量lt;50 kg）或0.6 g/次，1次/d（體質(zhì)量≥50 kg），持續(xù)3個(gè)月。觀察組患者采取母牛分枝桿菌預(yù)防性治療：注射用母牛分枝桿菌（安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20010003，規(guī)格：1.0 mL/瓶，含母牛分枝桿菌菌體蛋白22.5 μg），22.5 μg/次，每2周注射1次，連續(xù)注射3個(gè)月，共注射6次。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴免疫功能。于治療前后抽取患者5 mL空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀（德國Sysmex-Partec公司，型號(hào)：CyFlow Cube8）檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑵肝功能。采血方式同⑴，以3 000 r/min進(jìn)行10 min離心處理，取上層血清，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）水平采用全自動(dòng)生化分析儀（山東博科生物科技有限公司，型號(hào)：BK-200）檢測。⑶不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療期間周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變、皮疹、發(fā)熱等發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比均降低，觀察組變化幅度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后對(duì)照組患者血清ALT、AST、ALP、TBiL、γ-GT水平均升高，但觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；觀察組組內(nèi)治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

推廣結(jié)核潛伏感染的預(yù)防性治療措施對(duì)控制結(jié)核病疫情具有重要意義，但由于國內(nèi)預(yù)防性治療研究的數(shù)據(jù)有限，目前仍多采用化學(xué)藥物治療結(jié)核潛伏感染，如INH、RFP等。其中，INH能夠抑制結(jié)核桿菌葉酸合成，而RFP屬于利福霉素的半合成衍生物，能夠穿透干酪樣病灶，進(jìn)入巨噬細(xì)胞內(nèi)；兩者聯(lián)合用藥可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成，對(duì)殺滅細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核桿菌有協(xié)同效果。INH聯(lián)合RFP預(yù)防性治療的維持保護(hù)性較強(qiáng)，在完成治療周期的情況下可維持終生。但也因該治療方式需要長時(shí)間用藥，不良反應(yīng)較多，因此整體治療效果有限[5]。

母牛分枝桿菌是一種免疫增強(qiáng)劑，能夠有效刺激人體中的免疫細(xì)胞應(yīng)答，提高人體免疫細(xì)胞水平，對(duì)結(jié)核潛伏感染具有較好的預(yù)防保護(hù)作用[6]。通過對(duì)肝功能變化情況進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值水平均高于對(duì)照組，這提示母牛分枝桿菌預(yù)防性治療能夠改善結(jié)核潛伏感染患者的免疫功能。這是因?yàn)?，人體內(nèi)的巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)核桿菌增殖的限制不充分是結(jié)核發(fā)病的危險(xiǎn)因素，充分激活巨噬細(xì)胞需要CD3+、CD4+等T淋巴細(xì)胞的參與。INH與RFP能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生干擾素，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)抗體形成，提高人體整體免疫力，但其藥物存在一定肝毒性，需要患者關(guān)注肝功能檢測[7]。微卡疫苗由母牛分枝桿菌經(jīng)高溫滅活純化后制成，含有與結(jié)核分枝桿菌相似的抗原，患者接種疫苗后體內(nèi)CD3+、CD4+ T淋巴細(xì)胞會(huì)快速轉(zhuǎn)化和增殖，提升機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌的免疫能力，具有雙向免疫調(diào)節(jié)效果，能夠?qū)γ庖呖哼M(jìn)或低下者發(fā)揮調(diào)節(jié)及治療作用，提高外周血CD3+、CD4+ T淋巴細(xì)胞水平，降低CD8+ T淋巴細(xì)胞水平，從而提高CD4+/CD8+比值[8]。

此外，雙向免疫調(diào)節(jié)能夠保護(hù)肝臟，彌補(bǔ)抗結(jié)核藥物在維護(hù)肝功能方面的不足[9]。通過對(duì)肝功能變化情況進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清ALT、AST、ALP、TBiL、γ-GT水平均低于對(duì)照組，且觀察組肝功能指標(biāo)組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明母牛分枝桿菌預(yù)防性治療結(jié)核潛伏感染，對(duì)患者肝功能的影響較小。ALT、AST、ALP、TBiL、γ-GT等肝功能指標(biāo)均是判斷肝臟情況的主要標(biāo)準(zhǔn)，其數(shù)值升高，表明人體內(nèi)肝細(xì)胞可能出現(xiàn)受損或壞死，患者在口服INH與RFP后肝功能損傷的可能性增加。而微卡疫苗發(fā)揮雙向免疫調(diào)節(jié)作用時(shí)，人體會(huì)發(fā)生免疫應(yīng)答并進(jìn)行正、負(fù)雙向的調(diào)節(jié)，平衡防御和保護(hù)自身機(jī)體的功能，使得體內(nèi)環(huán)境保持相對(duì)穩(wěn)定，保護(hù)原有的肝臟功能正常運(yùn)作。因此，母牛分枝桿菌預(yù)防性治療對(duì)患者肝功能損傷較小，有利于改善患者預(yù)后[10]。

通過對(duì)治療安全性進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，這進(jìn)一步體現(xiàn)了相較于INH與RFP聯(lián)合治療，母牛分枝桿菌預(yù)防性治療的安全性較高。INH的結(jié)構(gòu)與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，促進(jìn)維生素B6從腎臟排泄，降低了維生素B6的利用率，引起氨基酸代謝功能障礙，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎；而RFP進(jìn)入體內(nèi)后也需要經(jīng)過肝臟進(jìn)行代謝，會(huì)對(duì)肝臟造成一定傷害。同時(shí)服用INH與RFP后，患者可能會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)、體溫調(diào)節(jié)中樞受損等，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱。母牛分枝桿菌疫苗具有豐富抗原，不僅可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生阻礙細(xì)菌入侵的保護(hù)性反應(yīng)，還能夠減少對(duì)機(jī)體有損害的過敏反應(yīng)；經(jīng)過深肌注射的患者可能出現(xiàn)一些一過性反應(yīng)，如過敏性皮疹、發(fā)熱，但均可迅速自愈[11]。此外，與抗核藥物治療相比，微卡疫苗接種次數(shù)少，療程較短，發(fā)生不良反應(yīng)概率更小，這也與劉禮親等[12]的研究結(jié)果一致，其研究中患者注射微卡疫苗后過敏性癥狀較少，對(duì)腎功能、胃腸道功能的不良影響也較少。

綜上，母牛分枝桿菌預(yù)防性治療能夠改善結(jié)核潛伏感染患者的免疫功能，對(duì)肝功能的影響較小，且安全性較高。但本研究存在一定不足，如未考慮藥物的劑量和效果的關(guān)系，且樣本量較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，將來將進(jìn)一步優(yōu)化研究設(shè)計(jì)，使得研究結(jié)論更具可靠性。

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