血液透析膜在抗凝血改性方面的研究進(jìn)展

摘 要：透析膜是血液透析器最重要的組成部分，其性能取決于清除有毒溶質(zhì)的可行性和生物相容性。但是當(dāng)膜材料與血液接觸時(shí)，血漿蛋白會快速吸附在膜表面，并與血小板上的糖蛋白受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板活化、凝血級聯(lián)反應(yīng)和補(bǔ)體激活，從而形成凝血及血栓，嚴(yán)重威脅患者的健康和生命安全。為了賦予血液透析膜良好的抗凝血性能，需要針對性地對膜材料進(jìn)行改性，如表面微觀結(jié)構(gòu)、表面電荷和潤濕性等，以保持其在血液相容性方面的可控性。在總結(jié)了膜的改性技術(shù)的基礎(chǔ)上，介紹了現(xiàn)階段血液透析膜面臨的挑戰(zhàn)與改進(jìn)策略，指出當(dāng)前抗凝血改性策略大多存在穩(wěn)定性較差、易脫落的問題，且改性過程通常涉及到有機(jī)溶劑和化學(xué)藥品的使用。對透析膜抗凝血改性技術(shù)未來的發(fā)展方向進(jìn)行了展望：1）開發(fā)智能響應(yīng)材料，實(shí)現(xiàn)動態(tài)的抗凝血功能；2）構(gòu)建仿生膜表面，減弱人體的排異反應(yīng)；3）設(shè)計(jì)動態(tài)和可再生表面，使其在使用過程中能夠自我修復(fù)或再生；4）綠色化改性方法，既能實(shí)現(xiàn)高效的抗凝血改性，又能減少生產(chǎn)過程中對環(huán)境的污染。

關(guān)鍵詞：功能高分子材料；血液透析膜；抗凝血；血液相容性；膜表面功能化

中圖分類號：324文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

DOI： 10.73/hbkd.202yx01004

收稿日期：2024-03-24；修回日期：2024-08-02；責(zé)任編輯：胡姝洋

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（2230808）；河北省自然科學(xué)基金（2020208083）；2024年河北省碩士在讀研究生創(chuàng)新能力培養(yǎng)資助項(xiàng)目（CXSS2024081）

第一作者簡介：王宣（1999—），女，河北廊坊人，碩士研究生，主要從事血液透析膜結(jié)構(gòu)及表/界面功能調(diào)控方面的研究。

通信作者：李田田，博士。E-mail：litiantian669@163.com

Research progress on modification of hemodialysis

membranes with anticoagulant properties

ANG Xuan ， LI ehua ， SHI Runjie ， LI iantian ， ANG Ruolin ， NIU Chunmei

（1.School of Materials Science and Engineering， Hebei University of Science and echnology，

Shijiazhuang， Hebei 00018， China;

2.Hebei Key Laboratory of Flexible Functional Materials， Shijiazhuang， Hebei 00018， China）

Abstract：he dialysis membrane is the most important component of hemodialyzer， and its performance depends on the feasibility and biocompatibility of removing toxic solutes. However， when the membrane material is in contact with blood directly， plasma proteins will quickly adsorb on the surface of the membrane and bind to the glycoprotein receptors on platelets， resulting in platelet activation， coagulation cascade and complement activation. his will inevitably induce coagulation and thrombosis， threatening the health and life safety of patients." In order to confer favorable anticoagulant properties upon hemodialysis membranes， it is imperative to modify the membrane materials， including surface microstructure， surface charge and wettability， thereby ensuring their controllability in terms of blood compatibility. he modification technology of the membrane was summarized. he challenges and improvement strategies faced by hemodialysis membranes in the current stage of anal dilation was elaborated. It was clarified that most of the current anticoagulant modification strategies have the problem of poor stability and easy detachment， while the modification process usually involves the usage of organic solvents and chemicals. his review also puts forward prospect on the developing direction of anticoagulant modification technology for dialysis membranes： 1） developing intelligent responsive materials to achieve dynamic anticoagulant functions; 2） constructing a biomimetic membrane surface to reduce the body's rejection reaction; 3） designing dynamic and renewable surfaces that can self-recover or regenerate; 4） carrying out green modification methods which can not only achieve efficient anticoagulant modification but also reduce environmental pollution.

Keywords： functional polymer material; hemodialysis membrane; anticoagulation; blood compatibility; membrane surface functionalization

透析膜作為分離介質(zhì)，在血液透析過程中，借助膜兩側(cè)血液與透析液之間的濃度梯度、滲透壓梯度、壓力梯度等作用，促進(jìn)患者血液中尿素、肌肝、尿酸等中小分子毒素向透析液擴(kuò)散，同時(shí)為了保證患者機(jī)體電解質(zhì)和酸堿度平衡，還要通過透析液向血液中補(bǔ)充人體所需離子。透析原理如圖1所示。因此，血液透析治療的效果與血液透析膜的性能有著極大的關(guān)系[1]。

根據(jù)膜材料的發(fā)展階段，透析膜可分為纖維素膜和合成膜。纖維素膜是第1代血液透析膜，它的膜壁極?。ū诤瘛? μm），通透性好，有利于擴(kuò)散運(yùn)輸，且成本低，在早期的血液透析中廣泛應(yīng)用，但其會激活補(bǔ)體和白細(xì)胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，被稱為生物不相容性透析膜[3-4]。纖維素膜包括再生纖維素膜和仿生纖維素膜，該類膜具有良好的親水性與透水性，清除小分子毒素的能力強(qiáng)，但由于其聚合物鏈中的羥基（—OH）在與血液接觸時(shí)會激活補(bǔ)體、中性粒細(xì)胞超氧化物及細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致多種心血管疾病[1，-6]。之后，研究者們發(fā)現(xiàn)對纖維素膜表面的—OH進(jìn)行化學(xué)修飾，可以有效減弱其激活補(bǔ)體作用，提升生物相容性，如血仿膜、醋酸纖維素（CA）膜[4]。第2代血液透析膜為合成膜，包括聚丙烯腈（PAN）、聚砜（PSf）、聚醚砜（PES）等[7-8]，它們組成均勻、結(jié)構(gòu)對稱。其中，PAN膜不僅對中等分子質(zhì)量物質(zhì)的去除能力更強(qiáng)，同時(shí)還具有優(yōu)良的耐有機(jī)溶劑特性[9]。聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）表面帶有較強(qiáng)的負(fù)電荷，對β2-微球蛋白等其他相對分子質(zhì)量超過 000 Da的分子有較強(qiáng)吸附清除能力[9]，其機(jī)械強(qiáng)度與化學(xué)穩(wěn)定性高，耐清洗性較好，宜重復(fù)使用。但由于其固有的疏水性，在膜與血液接觸時(shí)會發(fā)生溶血、凝血現(xiàn)象，導(dǎo)致蛋白質(zhì)（血清蛋白質(zhì)）在膜表面和孔內(nèi)吸附，使?jié)B透通量降低[10-11]。在臨床治療中，如果使用的透析膜材料能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較好的透析效果，可大大提高透析效率，減輕患者痛苦。高性能血液透析膜需有良好的血液相容性，在具有優(yōu)異水滲透性的同時(shí)保持穩(wěn)定的溶質(zhì)截留性，在不同跨膜壓力下具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度，制備、改性工藝簡單易操作，成本低廉。

1 膜材料-血液界面相互作用

血液是一種復(fù)雜的生物液體，包含4 00余種蛋白質(zhì)和肽，以及參與復(fù)雜生物現(xiàn)象的細(xì)胞[12]。臨床中使用的所有與血液接觸的材料都會引發(fā)不良的材料-血液相互作用，如血栓和炎癥[13]。目前，改善材料-血液相互作用的2個常見方法是設(shè)計(jì)生物惰性表面和生物活性表面[14]。但這2種方法只在短期內(nèi)有效果，無法實(shí)現(xiàn)透析膜材料真正長期穩(wěn)定的血液相容性。凝血是指血液由流動的液體狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)的過程，是生理性止血的重要環(huán)節(jié)，產(chǎn)生凝血的途徑有內(nèi)源性凝血和外源性凝血2種[1-16]。

在血液與膜材料接觸的短時(shí)間內(nèi)，首先發(fā)生蛋白質(zhì)分子在透析膜材料表面的競爭性吸附，吸附蛋白質(zhì)的數(shù)量和種類決定了透析膜血液相容性的高低[17]。在凝血過程中，會發(fā)生蛋白質(zhì)吸附和血小板黏附，一般認(rèn)為，材料表面黏附的血小板越多、形態(tài)變化越大、釋放的活性顆粒物質(zhì)越多，材料表面越容易發(fā)生凝血現(xiàn)象[18-19]。血小板被膜材料激活后，可以活化血液中的其他細(xì)胞，活性物質(zhì)隨之被釋放，這些活性物質(zhì)也將參與并介導(dǎo)透析膜材料引發(fā)的各種生物學(xué)反應(yīng)[20]，接著發(fā)生凝血級聯(lián)反應(yīng)，使纖維蛋白原聚集，形成纖維蛋白凝膠[16]，最終形成血栓。被活化的細(xì)胞是引發(fā)膜材料-血液不良相互作用的關(guān)鍵[12]。如圖2所示，總的來說，血栓的形成大致為以下4步：1）蛋白質(zhì)吸附；2）血小板黏附和活化；3）凝血級聯(lián)反應(yīng)；4）血栓形成。

2 "提高血液透析膜抗凝血性能的方法

血液透析過程中使用的透析膜材料在物理、化學(xué)和生物特性上與人體血液組織成分明顯不同，這會導(dǎo)致不良的（甚至是災(zāi)難性的）膜材料-血液相互作用[12]。開發(fā)新型透析膜材料的研究重點(diǎn)是：減少膜材料-血液之間的相互作用，提高膜材料的抗凝血性和血液相容性；增強(qiáng)膜的滲透性和對目標(biāo)溶質(zhì)的選擇分離性能[21-23]。由于膜的性質(zhì)與血液成分的吸附、流變動力學(xué)等有著密切的關(guān)系[24]，研究者們可以通過調(diào)控膜表面的穩(wěn)定性、均勻性、親水性、粗糙度、孔隙率、帶電性以及引入功能性基團(tuán)等策略，來提高膜的抗凝血性。目前研究人員開發(fā)了多種改性方法，包括共混親水性添加劑[26-27]、層層自組裝[27]、接枝親水性聚合物刷[28]、制備水合層[29]、水凝膠[30]、混合基質(zhì)膜[31-32]、輻射誘導(dǎo)接枝[33-34]等來提高透析膜的血液相容性，或通過接枝具有抗凝血功能的官能團(tuán)來實(shí)現(xiàn)對血液透析膜的抗凝改性，如磺酸基（—SO3H）和羧基（—COOH），它們可以抑制凝血酶的活性，增強(qiáng)抗凝血酶活性，進(jìn)而抑制血栓的形成。還可以在膜材料表面引入肝素或肝素衍生物（類肝素），該類物質(zhì)能夠減少血液中的蛋白質(zhì)吸附、血小板黏附和聚集，實(shí)現(xiàn)高分子材料表面的肝素化改性，減弱血液與透析膜之間不良的相互作用[24]。

2.1 共混改性

共混改性是將聚合物與不同的材料（聚合物或無機(jī)納米顆粒等）混合在一起達(dá)到膜改性的目的[3]。該方法通常采用非溶劑誘導(dǎo)相分離法制膜，親水或兩親性的高分子添加劑與基體高分子材料通過溶液共混后，添加劑中的親水部分會在凝固浴中遷移至膜表面，從而增加膜表面的親水性，提高抗蛋白質(zhì)吸附的能力。該方法操作簡單、成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，已成為目前制造具有特定性能透析膜材料的一種簡單且通用的策略。

XIX-RODRIGUE等[36]將聚乳酸（PLA）與兩親性嵌段共聚物共混，制備了具有血液相容性的新型PLA/兩親性共聚物共混膜，其中兩親性共聚物改善了膜的親水性和防污性能，提高了膜的純水通量和通量恢復(fù)率，并且在中小分子毒素的對流傳輸和大分子蛋白質(zhì)的高保留率之間也取得了很好的平衡，但添加劑可能影響膜的機(jī)械性能和穩(wěn)定性，進(jìn)而影響其在實(shí)際應(yīng)用過程中的使用壽命。ANG等[37]將季銨化兩性離子聚合物通過共混法添加到PES基膜中，改性膜的表面粗糙度相對較低，改善了膜血液相容性。LIU等[38]采用浸沒沉淀相轉(zhuǎn)化法制備了沃拉帕沙（Vorapaxar）改性PSf膜（VMPSf），水接觸角顯著降低，親水性得到明顯改善，膜表面黏附的血小板數(shù)量明顯減少，抑制了血小板活化，減少了纖維蛋白原吸附。LI等[39]合成了帶有陰離子的超親水性聚（2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸）（PAMPS）聚合物，將其與PES混合，通過陽離子聚電解質(zhì)（PHM）誘導(dǎo)的相分離過程制備了新型雙作用膜。改性膜具有良好的親水性，可調(diào)節(jié)抗菌和抗凝血性能，同時(shí)可以保持良好的選擇滲透性。REN等[40]通過縮合聚合與親核取代反應(yīng)合成了基于甲氧基聚乙二醇與聚醚砜（mPEG-b-PES-b-mPEG）的嵌段共聚物（CP），該血液透析膜的血液相容性和對毒素的篩分能力得到了明顯提升。HELMECKE等[41]將聚醚砜/聚乙烯基吡咯烷酮（PES/PVP）膜與聚苯乙烯-馬來酸酐（SMA）共聚物混合，通過共價(jià)鍵將胺基錨定在膜表面，并應(yīng)用于后續(xù)抗凝膜的改性與肝素修飾，最終達(dá)到增加膜抗凝血性與血液相容性的目的。FAHMI等[42]將氧化石墨烯（GO）添加到PES混合基質(zhì)膜（MMMs）中，以改善血液透析膜的性能。GO的加入提高了MMMs的親水性，在對肌酐進(jìn)行截留時(shí)的通量和清除率分別為2.94 L/（m2·h）和78.3%。CA血液透析膜已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是血液透析應(yīng)用，但CA膜的主要問題是選擇性和血液相容性較差。AHAR等[26]以聚乙烯醇（PVA）和聚乙二醇（PEG）為添加劑對CA膜進(jìn)行過濾性能和生物相容性改性，改性膜的純水通量高達(dá)42.48 L/（m2·h），對牛血清白蛋白（SA）排斥率高達(dá)9%，延長了凝血時(shí)間，膜表面形成的血栓量減少。AHIRA等[43]將合成的磺化聚醚砜（SPES）、CA與PES共混，制備SPES/PES、CA/PES共混膜，改性膜的抗凝血特性以及細(xì)胞相容性均優(yōu)于PES基膜，制備示意圖如圖3所示。KALUGIN等[44]通過提高PES膜的疏水性來增強(qiáng)其血液相容性，首先對二氧化硅納米顆粒進(jìn)行表面改性，再通過相轉(zhuǎn)化技術(shù)在PES中摻入改性二氧化硅納米顆粒以制備改性PES平板膜。該策略顯著提高了PES膜的血液相容性，抗凝血能力增強(qiáng)，并且對于炎癥反應(yīng)也具有一定的調(diào)控作用。FENG等[4]將PES與聚乙烯胺（PVAm）改性羧基碳納米管（mCNs）和檸檬酸鹽基聚八亞甲基-檸檬酸鹽（POC）預(yù)聚物共混，制備了具有自凝性能的PES復(fù)合膜，其中POC預(yù)聚合物通過螯合血液Ca2+和對內(nèi)在凝血因子的失活作用來提供抗凝血性能，復(fù)合膜具有理想的自凝能力。FU等[46]以阿哌沙班為FXa抑制劑對PES膜進(jìn)行改性，改性后的膜對蛋白吸附減少，抑制了內(nèi)在、外在和常見凝血途徑的激活，改性膜具有更好的抗凝性能。LIU等[47]采用相還原法制備了吸附擴(kuò)散膜，由單寧酸（A）、PEI和Fe（Ⅱ）/Cu（Ⅱ）雙金屬離子組成的吸附劑與血液透析膜之間產(chǎn)生協(xié)同作用，膜表面均勻分布的Cu（Ⅱ）位點(diǎn)可以將S-亞硝基硫醇轉(zhuǎn)化為一氧化氮來促進(jìn)血液相容性，從而抑制血小板活化，增強(qiáng)膜抗凝血性。

通過引入添加劑與聚合物共混的方法可以擴(kuò)大膜材料的生產(chǎn)范圍，調(diào)節(jié)膜的基本結(jié)構(gòu)、親水性和孔徑大小，以制備具有各種特性的聚合物。王旭[48]以PPES為聚合物、DMAc為溶劑、PVP為添加劑，采用干濕相轉(zhuǎn)化法制備于用血液透析的PPES中空纖維膜，該膜具有優(yōu)異的滲透性與更好的蛋白質(zhì)防污性能，與PES膜相比，PPES血液透析膜對尿素和溶菌酶的清除率都有所增加。劉燕妮等[49]通過非溶劑誘導(dǎo)相分離技術(shù)制備了PLA/GO復(fù)合膜，隨著GO含量的增加，膜的孔隙率、親水性和水通量呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢。GO還可以提高PLA膜的熱穩(wěn)定性、拉伸性能以及血液相容性。祁旭超[0]以PSf為基膜材料、RES為改性劑、PEG為致孔劑、DMAc為反應(yīng)溶劑，采用浸沒沉淀相轉(zhuǎn)化法制得抗氧化PSf/RES共混改性膜，與純PSf膜相比，改性膜的親水性及滲透分離性能顯著提升，對DPPH和AS+自由基的清除率分別達(dá)到80%和98%以上，抗氧化性得到極大提高，具有良好的血液相容性。

2.2 表面涂覆

表面涂覆是利用非共價(jià)鍵（弱范德華力或氫鍵）將具有特定功能性的生物高分子固定在材料表面的改性方法[1-2]，該方法可通過浸涂、旋轉(zhuǎn)涂覆、物理吸附等方式進(jìn)行[3]，是一種簡單、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的表面改性技術(shù)。

臨床中在解決凝血問題時(shí)，使用最多的抗凝劑就是肝素，這是因?yàn)楦嗡貛в械呢?fù)電荷可以阻止蛋白質(zhì)吸附，減少血栓生成和凝血現(xiàn)象的發(fā)生[17]?！狢OOH、—SO3H、—OH、硫酸根（SO2-4）等基團(tuán)在血液中與肝素的生物活性相似，可以絡(luò)合凝血因子，故在合成的聚合物材料中引入此類官能團(tuán)可延長凝血時(shí)間，提高膜材料的抗凝血能力[4]。ANG等制備了一種新型聚（4-甲基-1-戊烯）/聚丙烯（PMP/PP）薄膜復(fù)合膜（FC），其抗凝涂層由聚（4-苯乙烯磺酸鈉）和交聯(lián)PVA組成（見圖4）。其中，聚（4-苯乙烯磺酸鈉）含有抑制凝血因子（FVⅢ和FXⅡ）的—SO3H，交聯(lián)PVA含有大量—OH，抑制了蛋白質(zhì)吸附，增加了抗凝血涂層的穩(wěn)定性，膜的親水性也得到了進(jìn)一步的提升。A是一種廣泛存在于植物中的多酚，在制革工業(yè)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[6]。多酚具有多重作用，例如A及其衍生物具有抗氧化特性，可用于食品包裝和血液凈化[7-8]，又由于其強(qiáng)大的黏附性能，可以黏附在各種膜基材上[6]。CHEN等[9]將A涂層

和環(huán)狀聚（2-乙基-2-惡唑啉）（PEtOx）固定在PES膜表面，同時(shí)，基于堿基互補(bǔ)配對作用，部分水解的環(huán)狀聚PEtOx具有額外的錨定位點(diǎn)，可以將肝素涂層固定到血液透析膜表面。改性后膜的血清抗氧化能力大大提高，血液相容性以及抗凝血性能也得到了顯著改善。

EI等[60]采用非溶劑誘導(dǎo)相分離和表面涂覆法制備了高蛋白保留率的PES膜，A和α-硫辛酸（α-LA）組成水合層，形成光滑的腎小球內(nèi)皮樣涂層。α-LA在膜表面形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，可以控制膜孔隙的大小。通過Michael加成反應(yīng)和烯醇點(diǎn)擊反應(yīng)將α-LA固定在膜表面，改性后的膜孔具有良好的親水性、滲透性和蛋白質(zhì)保留性。之后，研究人員還模擬腎小球內(nèi)皮細(xì)胞化表面，將A、對乙烯基苯磺酸鈉（SVS）和α-LA引入到PES膜上，成功制備出富含多陰離子和類肝素基團(tuán)的光滑抗凝涂層，改性膜具有較好的親水性（水接觸角為29.7°）、尿素清除率（96.%）和較高的SA蛋白保留率（99.7%）[7]。ROSE等[61]在商業(yè)透析膜上先涂覆一層殼聚糖（CS）涂層，隨后對膜表面進(jìn)行肝素化處理，該策略僅需一步即可完成，簡單便捷。改性后的膜表面表現(xiàn)出明顯的電荷差異，純水滲透量也顯著增加，此外，改性膜有較強(qiáng)的防污性能和優(yōu)異的血液相容性。ENG等[62]通過聚（ε-己內(nèi)酯）與二氫乙烷二異氰酸酯的直接擴(kuò)鏈反應(yīng)，制備了含有有序硬鏈段的聚（酯-氨基甲酸乙酯）（PEU），并通過溶劑蒸發(fā)法制備了PEU膜，再將交聯(lián)硅樹脂（CLS）層結(jié)合到PEU膜表面。制備的改性膜表現(xiàn)出優(yōu)異的拉伸性能和血液相容性。GO表面富含豐富的—COOH、—OH和環(huán)氧基團(tuán)（—CH2OCH2—），可以為膜表面提供大量的負(fù)電荷，提高膜的親水性，增強(qiáng)透析膜的血液相容性[63]。KALEEKKAL[64]首先通過聚多巴胺的黏附作用將肝素錨定在GO納米片上，制備出功能化氧化石墨烯（f-GO），再將f-GO引入到聚醚酰亞胺膜上，f-GO的加入抑制了血漿中的蛋白質(zhì)吸附，減弱了血小板的活化作用，降低了血小板黏附量，延長了凝血時(shí)間，減少了凝血酶的產(chǎn)生，并且任何補(bǔ)體途徑都不會被激活，制備的膜材料穩(wěn)定性較好，具有優(yōu)異的血液相容性。張迪[6]將沒食子酸（gallic acid，GA）涂覆在PVDF血液透析膜表面，形成GA活性涂層，并以該涂層為二次功能化位點(diǎn)，通過氫鍵和靜電相互作用在膜表面上沉積了磺化i3C2x?；腔痠3C2x能增強(qiáng)膜表面的抗蛋白吸附能力，改性血液透析膜具有高效的溶菌酶清除能力，并且能高效去除中、小分子毒素。

2.3 化學(xué)接枝

化學(xué)接枝技術(shù)通過共價(jià)鍵將功能性基團(tuán)固定在膜表面，使基底與接枝物結(jié)合，進(jìn)而對膜表面進(jìn)行不同的功能性修飾，使其具有高密度和更持久的化學(xué)穩(wěn)定性，從而減少材料與血液成分相互作用。通過接枝親水性基團(tuán)來改善血液相容性，可以防止血漿蛋白吸附和血小板的黏附[4]。該方法包括偶聯(lián)接枝、化學(xué)或臭氧引發(fā)接枝等。相比于物理涂覆，化學(xué)接枝法更加穩(wěn)定，在生理環(huán)境中能保持較長時(shí)間。

YAN等[66]為了改善PSf膜的血液相容性，將4-（氯甲基）苯甲酸（CMA）和磺化羥丙基殼聚糖（SHPCS）接枝到PSf膜表面。首先通過Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)將CMA接枝到PSf膜表面，再通過酯化反應(yīng)將SHPCS接枝到APSf膜表面。改性后的SHPCS-APSf膜的親水性得到顯著改善，具有優(yōu)異的抗凝血性。HENG等[67]將親水性離子液體（IL）接枝到PES膜上，制備了中空纖維膜（PES-g-IL HFMs）。改性膜比未經(jīng)改性的PES-HFMs孔隙率更高，蛋白質(zhì)吸附量和血小板黏附量更少，凝血時(shí)間更長，親水性更好。LI等[68]借助多巴胺的黏附功能，將肝素接枝到PU膜上，制備出功能化PU/PDA-Hep膜。改性后的膜顯示出更好的親水性和穩(wěn)定性，并且肝素聚集形成的納米顆粒增加了PU膜的表面粗糙度，對牛血清白蛋白和纖維蛋白表現(xiàn)出良好的抗黏連性，血小板黏附量顯著減少。HANG等[69]采用化學(xué)氣相沉積（iCVD）法一步雜化接枝富羧基聚甲基丙烯酸（pMAA）涂層，在PLA透析膜上制備了類肝素涂層。接枝的pMAA上含有豐富的—COOH，親水性強(qiáng)，在水溶液中可以形成水化層，進(jìn)而有效抑制蛋白質(zhì)和血小板黏附，延長了凝血時(shí)間，改性膜具有良好的血液相容性。衣康酸（IA）是一種含有2個羧基的不飽和羧酸。由于其無毒性和良好的生物相容性，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域。LIU等[70]將小分子IA接枝在PVC血漿分離膜上，制備了一種新型抗凝分離雙功能聚氯乙烯等離子體分離膜，IA可以結(jié)合血液中的Ca2+，延長凝血時(shí)間，改性后的膜具有良好的血液相容性，其示意圖如圖所示。

共混、表面涂覆及化學(xué)接枝法均可以有效改善血液透析膜的抗凝血特性，但通?；瘜W(xué)改性方法的工藝較為復(fù)雜，在改性過程中往往會不可避免地使用有機(jī)溶劑、引發(fā)劑和催化劑，這些添加劑在后處理中不易完全去除，無法完全保障膜材料的安全性。研究發(fā)現(xiàn)，60Co放射源產(chǎn)生的γ射線穿透力極強(qiáng)，可利用輻射引發(fā)接枝聚合反應(yīng)對聚合物進(jìn)行親水性或抗凝血改性。相比傳統(tǒng)的化學(xué)法，輻射接枝反應(yīng)可以在不改變膜基體結(jié)構(gòu)的情況下提高其表面性能，該過程比較便捷，適合制備對產(chǎn)物純度要求高的生物材料[71]。ANG等[34]通過γ射線輻射將對苯乙烯磺酸鈉（SSS）、丙烯酸（AA）和N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）聚合，在均相體系中制備出PES衍生物（PES-g-SSS、PES-g-NVP、PES-g-AA/SSS、PES-g-NVP/SSS和PES-g-AA/NVP/SSS）。通過相轉(zhuǎn)化法直接將此類衍生物制備成平板膜。與PES基膜相比，所有改性膜的親水性提高、蛋白質(zhì)吸附和血小板黏附量降低。蔣邵平等[71]利用γ射線在PES膜表面引發(fā)輻射接枝聚合反應(yīng)，將SSS接枝到膜表面，從而提高膜親水性，增加膜表面電負(fù)性，改性后的膜材料抗凝血性能得到了明顯提升。此外，采用輻射接枝的方法對膜材料的表面進(jìn)行改性，對膜的孔隙率與表面形貌影響較小，接枝均勻性好，產(chǎn)物純度高。以上研究表明，輻射誘導(dǎo)接枝法在血液透析膜材料的改性領(lǐng)域有著極大的應(yīng)用潛力。

2.4 層層自組裝技術(shù)

層層自組裝技術(shù)（LL）是20世紀(jì)90年代快速發(fā)展起來的，主要是利用大分子之間的弱相互作用在材料基底表面進(jìn)行交替沉積組裝。該技術(shù)所需設(shè)備簡單、操作方便、條件溫和、對基底沒有特殊限制、成膜厚度可控、可自由選擇合適的成膜動力，且成膜后的材料具有較好的機(jī)械穩(wěn)定性。

PENG等[72]通過在CA膜表面逐層沉積CS和水溶性類肝素多糖（硫酸化的Cantarellus cibarius多糖，SCP），改善了CA膜的血液相容性、抗菌和抗氧化活性。YU等[73]通過逐層組裝，用硫酸化山藥多糖（SCYP）和CS組成的類肝素化多糖多層膜修飾PLA膜表面，發(fā)現(xiàn)改性PLA膜能有效抵抗蛋白質(zhì)吸附、抑制血小板黏附、延長凝血時(shí)間、防止補(bǔ)體活化、降低溶血率。ANG等[74]通過自組裝方法原位沉積沒食子酸-i3C2x MXene（GA-MXene）n層，發(fā)現(xiàn)（GA-MXene）n血液透析膜具有高度互連的復(fù)合層壓板，孔徑可調(diào)，具有優(yōu)異的抗凝性能和細(xì)胞相容性，其示意圖如圖6所示。HE等[7]利用Marangoni作用力將

Nb2Cx MXene緊密地堆疊在聚偏氟乙烯（PVDF）基底膜上，減輕了氧化應(yīng)激。改性后的血液透析膜對中小毒血癥毒素具有較高的清除率（溶菌酶72.6%、尿素90.0%），改善了膜的親水性，阻礙了蛋白質(zhì)的吸附，具有良好的血液相容性和細(xì)胞相容性，但在實(shí)際應(yīng)用過程中應(yīng)考慮其生產(chǎn)成本問題。

2. 多種技術(shù)混合改性法

在血液透析膜抗凝血性能的提升方面，將物理化學(xué)方法組合對透析膜進(jìn)行抗凝血改性也取得了顯著進(jìn)展。通過結(jié)合多種改性技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)透析膜的多重改性效果。XIAO等[76]將一種含有碳點(diǎn)的類肝素凝膠（CDs）用于修飾聚醚砜血液透析膜。首先將CDs與過硫酸銨、對苯乙烯磺酸鈉和N， N-亞甲基雙丙烯酰胺單體混合，再通過原位聚合修飾到血液透析膜表面。所制備的雜化水凝膠對血液透析膜具有較高的自由基清除率，抗凝時(shí)間延長。姜智旭等[77]利用堿處理PVDF方法，將AA自由基共聚到PVDF粉末上，然后利用相轉(zhuǎn)化法制備PVDF-g-PAA平板膜，在EDC等催化劑的作用下，利用膜表面的—COOH，將[X]L-精氨酸（ARG）共價(jià)連接在膜表面，制備了PVDF-ARG平板膜，改性后的PVDF膜具有良好的抗凝性能。田懿等[78]通過IPs法制備PMP中空纖維膜，并以此作為基材通過靜電作用力驅(qū)動的層層自組裝在表面引入PEI和肝素組成的正負(fù)電荷改性層，改性層極大地提高了PMP中空纖維復(fù)合膜的氣體傳輸性能和血液相容性。XU等[79]采用一鍋原位交聯(lián)聚合和相分離相結(jié)合的方法，制備了具有水凝膠包埋結(jié)構(gòu)的PES膜，并將A接枝在膜表面。該膜具有良好的血液相容性，抑制了內(nèi)在凝血途徑，對血細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)幾乎沒有影響，對尿素和溶菌酶具有超高的清除率。不同改性方法對血液透析膜的性能對比如表1所示。

3 "問題與展望

近年來，高分子膜材料在抗凝血改性研究方面取得了顯著進(jìn)展，其性能得到極大改善。但目前人們對于透析膜材料的改性研究還處于基礎(chǔ)階段，仍存在諸多問題亟待解決。

3.1 問題分析

1）目前，研究人員對血液與膜材料之間產(chǎn)生生理反應(yīng)的潛在機(jī)制以及材料表面物理化學(xué)特性和內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征對凝血與炎癥等反應(yīng)過程的影響不夠明晰，還需對膜材料的安全性和有效性進(jìn)行更深入、更高質(zhì)量的臨床研究。

2）大多數(shù)物理改性法是直接的、經(jīng)濟(jì)的、環(huán)保的，但物理法改性的膜表面在生理環(huán)境中穩(wěn)定性較差，易脫落。共混改性法操作簡便、成本相對較低，但改性劑分散性、與基體材料的相容性等問題使該方法具有一定局限性。

3）采用化學(xué)方法對膜材料進(jìn)行改性通常涉及有機(jī)溶劑和化學(xué)藥品的使用，對環(huán)境不友好，并且后處理步驟復(fù)雜。等離子體、紫外線和高能輻射對聚合物膜進(jìn)行接枝和表面改性技術(shù)較為復(fù)雜，高成本也限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的使用。

3.2 研究展望

血液透析膜的抗凝血改性技術(shù)可在智能響應(yīng)型材料、仿生膜表面、動態(tài)和可再生表面以及綠色化改性方法等方向有所突破。

1）研制可根據(jù)外界環(huán)境（如pH值、溫度）變化的智能響應(yīng)材料，進(jìn)而改變透析膜表面特性，實(shí)現(xiàn)動態(tài)的抗凝血功能。例如，溫度響應(yīng)型材料在體溫下可以表現(xiàn)出良好的抗凝血性能，而在較低溫度下則容易清洗和再生?；蛘吒鶕?jù)血液的pH值變化調(diào)整表面特性，從而動態(tài)調(diào)節(jié)抗凝血性能。

2）可借助仿生策略，設(shè)計(jì)出更多與人體內(nèi)皮血管細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能相似的新型膜材料，構(gòu)建具有血液相容性等多種特性的表面，減弱人體的排異反應(yīng)，能長期穩(wěn)定、安全、有效地使患者壽命得到更大程度的延長。

3）開發(fā)動態(tài)和可再生的膜表面，使其在使用過程中能夠自我修復(fù)或再生。例如，自愈合材料，當(dāng)膜表面受到損傷時(shí)，能夠通過化學(xué)或物理作用進(jìn)行自修復(fù)；可再生涂層，當(dāng)膜被污染后可以容易地去除并重新生成新的保護(hù)層，延長膜的使用壽命，降低生產(chǎn)成本。

4）未來的改性技術(shù)應(yīng)該更多地依賴綠色環(huán)保的水性溶劑，減少有機(jī)溶劑的使用。既能實(shí)現(xiàn)高效的抗凝血改性，又能減少生產(chǎn)過程中對環(huán)境的污染。

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