微衛(wèi)星不穩(wěn)定與胃癌患者病理特征的關(guān)系及意義

【摘要】目的 探討微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）與胃癌患者病理特征的關(guān)系及意義，為臨床提供參考。方法 選取2019年2月至2024年7月南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院收治的144例胃癌患者進行回顧性分析，所有患者均行手術(shù)治療，根據(jù)病理檢查結(jié)果評估微衛(wèi)星是否穩(wěn)定，分為MSI組（22例）與微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）組（122例）。比較兩組患者臨床資料（腫瘤最大直徑、浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型、遠處轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、組織分化程度、吸煙史、飲酒史）及血清糖類抗原（CA）125、CA199水平；分析影響胃癌患者MSI的獨立危險因素。結(jié)果 兩組患者腫瘤最大直徑、遠處轉(zhuǎn)移、吸煙史、飲酒史占比及血清CA125、CA199水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；MSI組患者T3期及以上浸潤深度、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型為腸型、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化占比均高于MSS組（均Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，T3期及以上浸潤深度、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型為腸型、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化均是影響胃癌患者MSI的獨立危險因素（均Plt;0.05）。結(jié)論 胃癌患者MSI受浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型、TNM分期、組織分化程度的影響，臨床應(yīng)密切監(jiān)測。

【關(guān)鍵詞】微衛(wèi)星不穩(wěn)定；胃癌；病理特征

【中圖分類號】 R735.2 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.01.0107.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.01.035

胃癌作為消化道常見惡性腫瘤，早期通常無特異性表現(xiàn)，診斷難度較大，一旦出現(xiàn)腹部癥狀加劇、消瘦和貧血等明顯癥狀時，提示疾病已進展至晚期，遠期預(yù)后較差[1]。目前，臨床尚缺乏有效預(yù)測胃癌患者遠期預(yù)后的特異性指標(biāo)。因此，探索能夠有效評估胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)，已成為臨床研究的重要方向。近年研究顯示，錯配修復(fù)（MMR）受損導(dǎo)致的微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）可能參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展。部分胃癌患者存在MSI，主要是因MMR蛋白缺失促使微衛(wèi)星序列次數(shù)缺失或增加，促使微衛(wèi)星片段長度縮短或延長，且不能被修復(fù)，進而導(dǎo)致MSI發(fā)生[2]?；诖?，本研究探討MSI與胃癌患者病理特征的關(guān)系及意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2024年7月南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院收治的144例胃癌患者進行回顧性分析。所有患者均行手術(shù)治療，腫瘤組織經(jīng)病理檢查后，根據(jù)檢查結(jié)果評估微衛(wèi)星是否穩(wěn)定[腫瘤細胞核中產(chǎn)生棕黃色顆粒為陽性，mut-l同源物1、2、6及減數(shù)分裂后分離蛋白2染色均為陽性則判定為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS），任一項染色為陰性則判定為MSI[3]，分為MSI組（22例）與MSS組（122例）。MSI組患者中男性12例，女性10例；年齡60～75歲，平均年齡（68.56±5.56）歲；腫瘤部位；賁門4例，胃體6例，胃竇10例，超過胃的2/3 2例；吸煙史16例；飲酒史14例。MSS組患者中男性62例，女性60例；年齡60～76歲，平均年齡（68.72±5.29）歲；腫瘤部位；賁門28例，胃體35例，胃竇52例，超過胃的2/3 7例；吸煙史64例；飲酒史68例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；⑵所有患者均接受手術(shù)治療，術(shù)式為胃大部分切除術(shù)；⑶臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴入組前接受手術(shù)、放化療、免疫治療者；⑵存在其他惡性腫瘤者；⑶存在精神病史者；⑷合并凝血、內(nèi)分泌功能障礙者；⑸合并心、腦、腎等臟器嚴重障礙者；⑹合并急、慢性感染者；⑺預(yù)計生存期lt;6個月者；⑻有胃癌家族史者。

1.2 研究方法 采集兩組患者入院后的臨床資料。包括腫瘤最大直徑（≥5 cm、lt;5 cm）、浸潤深度（T1期、T2期、T3期及以上）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有、無）、Lauren分型（腸型、混合型、彌漫型）、遠處轉(zhuǎn)移情況（M0、M1）、TNM分期（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）、組織分化程度（高分化、中分化、低分化）、吸煙史（是、否）、飲酒史（是、否）。血清學(xué)指標(biāo)：抽取兩組患者入院后空腹靜脈血3 mL，采用離心機以4 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min（離心半徑為10 cm），取上層清液，使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國雅培公司，型號：i2000）測定糖類抗原（CA）125、CA199水平。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者臨床資料。⑵分析影響胃癌患者MSI的獨立危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以（x）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗或秩和檢驗。危險因素分析采取非條件Logistic逐步回歸分析。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者腫瘤最大直徑、遠處轉(zhuǎn)移、吸煙史、飲酒史占比及血清CA125、CA199水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；MSI組患者T3期及以上浸潤深度、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型為腸型、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化占比均高于MSS組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 影響胃癌患者MSI的多因素Logistic回歸分析 將胃癌患者MSI設(shè)置為因變量（否=0，是=1），將可能影響胃癌患者MSI的因素作為自變量，行量化賦值，浸潤深度（T1期、T2期=0，T3期及以上=1）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（無=0，有=1）、Lauren分型（彌漫型、混合型=0，腸型=1）、TNM分期（Ⅰ～Ⅱ期=0，Ⅲ～Ⅳ期=1）、組織分化程度（高分化、中分化=0，低分化=1）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，T3期及以上浸潤深度、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型為腸型、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化均是影響胃癌患者MSI的獨立危險因素（均Plt;0.05），見表2。

3 討論

胃癌的發(fā)生是由多種調(diào)控基因功能的復(fù)雜生物過程紊亂所致，其中，外基因的改變和基因的不穩(wěn)定性是造成調(diào)控基因紊亂的主要因素[5]。有研究顯示，由于MSI能夠提升腫瘤細胞對程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑的敏感性，因此，可作為評估免疫治療效果的可靠生物標(biāo)志物[6]。

本研究結(jié)果顯示，MSI組患者T3期及以上浸潤深度、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型為腸型、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化占比均高于MSS組；本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，T3期及以上浸潤深度、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型為腸型、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化均是影響胃癌患者MSI的獨立危險因素，提示上述臨床病理特征指標(biāo)可能是胃癌患者MSI 的危險因素。分析原因為，MSI通常是因MMR系統(tǒng)缺陷引起，會進一步促使DNA復(fù)制過程中微衛(wèi)星區(qū)域突變、不穩(wěn)定。MMR基因突變可能與深層浸潤等侵襲性特征相關(guān)，可促使腫瘤細胞在復(fù)制過程中更易積累突變，增加腫瘤細胞進入淋巴系統(tǒng)、血液循環(huán)風(fēng)險，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移和MSI發(fā)生；MSI腫瘤細胞通常具有較高的突變負荷，可能通過免疫逃逸機制（如PD-L1表達調(diào)控機制）抑制免疫細胞的攻擊。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞可能更易在轉(zhuǎn)移過程中激活這些免疫逃逸機制，表現(xiàn)出更高的基因組不穩(wěn)定性，從而增加MSI的發(fā)生風(fēng)險[7-8]。腸型胃癌通常與慢性炎癥和腸化生有關(guān)，腸型胃癌的特征是細胞排列成腸上皮樣結(jié)構(gòu)，這種形態(tài)學(xué)改變可能與某些基因突變有關(guān)，如TP53和APC基因突變，這些突變進一步促進腫瘤的進展和MSI的發(fā)生[9]。另有研究顯示，腸型胃癌患者的腫瘤組織中，DNA MMR系統(tǒng)功能障礙較常見[10]。因此，腸型胃癌患者中MSI的發(fā)生率較高，可能與MMR系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。Ⅲ～Ⅳ期胃癌表示腫瘤已經(jīng)進展至晚期，腫瘤細胞可能已經(jīng)侵入鄰近組織并可能轉(zhuǎn)移至遠處器官[11]。腫瘤細胞在不斷增殖和分化的過程中，基因組穩(wěn)定性逐漸降低，導(dǎo)致微衛(wèi)星位點的突變累積，從而增加MSI發(fā)生風(fēng)險。此外，Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者往往伴有更廣泛的腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移，這可能與腫瘤細胞的高侵襲性有關(guān)。MSI狀態(tài)下的腫瘤細胞表現(xiàn)出更強的基因組不穩(wěn)定性，這可能導(dǎo)致其具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力[12]。因此，MSI可能在一定程度上促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移；組織低分化提示腫瘤細胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)與正常細胞差異較大，分化程度低的腫瘤細胞生長和分裂速度通常較快，容易突破基底膜，侵入周圍組織，導(dǎo)致腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[12]。由于這些細胞的異質(zhì)性較高，基因組穩(wěn)定性較差，容易發(fā)生基因突變，從而增加MSI的發(fā)生率。此外，低分化腫瘤細胞的增殖活性較高，細胞周期調(diào)控機制可能發(fā)生紊亂，細胞周期失控會導(dǎo)致細胞在未完成DNA修復(fù)的情況下進入下一個周期，增加基因突變的風(fēng)險。這種失控的細胞增殖和基因突變的累積，進一步增加MSI的發(fā)生率[13]。

綜上所述，T3期及以上浸潤深度、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Lauren分型為腸型、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化均是影響胃癌患者MSI的獨立危險因素，臨床應(yīng)密切監(jiān)測。

參考文獻

李兆申.慢性萎縮性胃炎的早篩、早診、早治與胃癌的預(yù)防[J].中華消化雜志， 2021， 41（Z1）： 5-8.

趙倩. 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與胃癌臨床病理特征相關(guān)性的Meta分析[D]. 石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)， 2022.

劉芹，劉寶瑞. 2019ESMO轉(zhuǎn)移性胃癌臨床實踐指南解讀：泛亞洲人群適用[J/CD]. 腫瘤綜合治療電子雜志， 2019， 5（2）： 97-101.

中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會，中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)鏡專業(yè)委員會.中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見（2014年，長沙）[J].中華消化雜志， 2014， 34（7）： 433-448.

鄧建忠，劉秀玲，陸文斌，等.應(yīng)用生物信息學(xué)方法篩選與早期胃癌預(yù)后相關(guān)的核心基因[J].山東醫(yī)藥， 2021， 61（10）： 1-5.

王鑫宇，胡雅潔，董坤，等.高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌中PD-L1的表達水平及其預(yù)后價值[J].中華病理學(xué)雜志， 2020， 49（11）： 1114-1119.

詹鵬超，邱慶雅，劉珂衍，等.微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型胃癌的CT及臨床病理學(xué)特征分析[J].實用放射學(xué)雜志， 2023， 39（7）： 1101-1105.

張朝浩.微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌患者程序性死亡-配體1表達與預(yù)后的相關(guān)性分析[J].醫(yī)藥前沿， 2024， 14（3）： 127-129.

周志毅，郭慶，楊樹東，等.胃癌組織PBRM1基因缺失/突變的臨床病理意義和分子改變[J].中華腫瘤防治雜志， 2021， 28（9）： 668-675.

郝美玲，張秀芬，李子鑫，等.胃癌組織中MLH1， MSH2， MSH6和PMS2表達及與臨床病理特征和預(yù)后的相關(guān)性分析[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 38（2）： 48-51， 62.

孟寧，劉晟楠，周謙. MSI、HGF與胃癌臨床病理學(xué)特征及預(yù)后關(guān)系研究[J].分子診斷與治療雜志， 2021， 13（11）： 1787-1791.

劉瑩，臧鳳琳，邱志強，等. 886例胃腺癌患者錯配修復(fù)蛋白表達和EB病毒感染狀態(tài)與其臨床病理特征的關(guān)系[J].中華胃腸外科雜志， 2021， 24（5）： 440-448.

詹鵬超，李莉明，呂東博，等.臨床及CT影像組學(xué)特征預(yù)測胃癌微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定狀態(tài)[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)， 2024， 40（1）： 77-82.