替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療不可切除肝癌患者的效果觀察

【摘要】目的 探討替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）治療不可切除肝癌患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年4月至2023年5月江門(mén)市人民醫(yī)院收治的86例不可切除肝癌患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)治療方法不同分為化療方案組和單抗聯(lián)合組，每組43例。化療方案組患者采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案行HAIC治療，單抗聯(lián)合組患者在化療方案組基礎(chǔ)上聯(lián)合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療。比較兩組患者臨床療效、腫瘤標(biāo)志物[糖類(lèi)抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）]水平、肝功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 單抗聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于化療方案組，客觀緩解率高于化療方案組（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者CA199、AFP、CEA、ALT、ALP、TBIL、AST水平均降低，且單抗聯(lián)合組均低于化療方案組（均Plt;0.05）。兩組患者消化道反應(yīng)、腎功能異常、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、手足綜合征、發(fā)熱的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果較好，有利于改善腫瘤標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)表達(dá)水平，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】替雷利珠單抗；侖伐替尼；肝動(dòng)脈持續(xù)灌注化療；肝癌

【中圖分類(lèi)號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2025.02.0055.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.017

在全球范圍內(nèi)，肝癌發(fā)病率、病死率分別位于惡性腫瘤疾病的第6位、第3位，其中85%～90%為肝細(xì)胞癌，該病無(wú)特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，易錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)間[1]。肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）是治療不可切除肝細(xì)胞癌患者的首選方法，但遠(yuǎn)期治療效果不理想[2]。目前，程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制劑在肝細(xì)胞癌治療中能取得良好臨床效果，但單一PD-1治療效果有效，臨床主張聯(lián)合分子靶向藥物、免疫抑制劑等藥物治療，提升療效，延長(zhǎng)患者總體生存期[3]。侖伐替尼是臨床新型靶向藥物，可抑制腫瘤新生血管生成；替雷利珠單抗是一種免疫治療藥物，可阻斷腫瘤細(xì)胞結(jié)合T淋巴細(xì)胞，促使T淋巴細(xì)胞精確識(shí)別腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞[4]。但臨床關(guān)于HAIC、免疫與靶向藥物在不可切除肝癌治療中應(yīng)用的研究報(bào)道較少，其如何選擇尚存在爭(zhēng)議。基于此，本研究探討替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年4月至2023年5月江門(mén)市人民醫(yī)院收治的86例不可切除肝癌患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)治療方法不同分為化療方案組和單抗聯(lián)合組，每組43例?；煼桨附M患者中男性25例，女性18例；年齡44～65歲，平均年齡（52.57±6.71）歲； BMI 19～25 kg/m2，平均BMI（22.32±1.64）kg/m2；腫瘤最大直徑4～10 cm，平均腫瘤最大直徑（7.64±1.29）cm；腫瘤數(shù)量1～4個(gè)，平均腫瘤數(shù)量（2.58±0.73）個(gè)；巴塞羅那臨床（BCLC）肝癌分期[5]： A期29例， B期14例；肝功能child-Pugh分級(jí)[6]： A級(jí)30例， B級(jí)13例；腫瘤部位：右肝25例，左肝18例。單抗聯(lián)合組患者中男性28例，女性15例；年齡45～67歲，平均年齡（53.49±6.85）歲； BMI 19～25 kg/m2，平均BMI（22.45±1.58）kg/m2；腫瘤最大直徑4～9 cm，平均腫瘤最大直徑（7.51±1.33）cm；腫瘤數(shù)量1～4個(gè)，平均腫瘤數(shù)量（2.62±0.71）個(gè)； BCLC肝癌分期： A期31例， B期11例；肝功能child-Pugh分級(jí)："A級(jí)29例， B級(jí)14例；腫瘤部位：右肝27例，左肝16例。

兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)江門(mén)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》[7]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)等檢查確診為中晚期肝癌患者；⑵無(wú)手術(shù)切除治療或其他根治性治療、局部治療指征[7]；⑶年齡18～75周歲；

⑷美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（ECOG-PS）[6]評(píng)分≤2分；⑸BCLC肝癌分期[5]B期或C期；⑹肝功能child-Pugh分級(jí)[6]A級(jí)或B級(jí)；⑺預(yù)計(jì)生存時(shí)間gt;3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證者；⑵存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或血管浸潤(rùn)者；⑶既往有肝癌治療史者；⑷存在凝血功能障礙、腎臟疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病者；⑸存在其他惡性腫瘤者；⑹存在嚴(yán)重認(rèn)知障礙或精神疾病者。

1.2 治療方法 兩組患者均行常規(guī)鎮(zhèn)痛、護(hù)胃、止吐、保肝等對(duì)癥治療。化療方案組患者采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案HAIC治療：給予患者局部浸潤(rùn)麻醉，根據(jù)Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置入導(dǎo)管，于CT透視引導(dǎo)下確定腫瘤供血?jiǎng)用}，后將微導(dǎo)管置入左（右）肝腫瘤主要供血?jiǎng)用}，導(dǎo)管置入完成后可先輸注20 mL肝素抗凝，并妥善固定導(dǎo)管，鏈接輸液泵。取注射用奧沙利鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093899，規(guī)格：50 mg）85 mg/m2、注射用亞葉酸鈣（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060198，規(guī)格：50 mg）400 mg/m2，進(jìn)行灌注，均于2 h內(nèi)灌注完成；靜脈推注氟尿嘧啶注射液（遼寧新高制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21024236，規(guī)格：0.25 g）400 mg/m2，后以2 400 mg/m2持續(xù)灌注46 h氟尿嘧啶注射液?；熃Y(jié)束后拔除鞘組并按壓穿刺點(diǎn)30 min，每3周治療1次，共治療12周。

單抗聯(lián)合組患者在化療方案組基礎(chǔ)上聯(lián)合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療：將200 mg替雷利珠單抗注射液（廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：100 mg）與100 mL 0.9%NaCl溶液混合后靜脈輸注，每3周治療1次。同時(shí)，口服甲磺酸侖伐替尼膠囊[南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213638，規(guī)格：4 mg（按C21H19ClN4O4計(jì)）]，體質(zhì)量≥60 kg患者12 mg/次、1次/d；體質(zhì)量lt;60 kg患者8 mg/次、1次/d。共治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。參照《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[8]評(píng)估患者臨床療效，完全緩解（CR）：病灶、體征、癥狀基本消失，維持時(shí)間≥4周；部分緩解（PR）： CT顯示病灶最大病灶直徑縮短≥30%，體征、癥狀明顯改善；疾病穩(wěn)定（SD）： CT顯示病灶最大病灶直徑縮短lt;30%或增大≤20%，病情無(wú)惡化現(xiàn)象；疾病進(jìn)展（PD）： CT顯示病灶最大病灶直徑增大gt;20%或出現(xiàn)新病灶，病情惡化?？陀^緩解率=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

⑵腫瘤標(biāo)志物水平及肝功能指標(biāo)水平。于治療前及治療后，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速（離心半徑10 cm）離心10 min，取上清液，保存于-80 ℃環(huán)境中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)糖類(lèi)抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）水平，試劑盒購(gòu)自南京卡米洛生物工程有限公司；使用全自動(dòng)生化分析儀（基蛋生物科技股份有限公司，型號(hào)： MAGICL6800）檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平。

⑵不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化道出血、厭食）、腎功能異常、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、手足綜合征、發(fā)熱。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（x）表示，采用t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 單抗聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于化療方案組，客觀緩解率高于化療方案組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者CA199、 AFP、 CEA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。治療后，兩組患者CA199、 AFP、 CEA水平均降低，且單抗聯(lián)合組均低于化療方案組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者ALT、 ALP、 TBIL、 AST水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。治療后，兩組患者ALT、 ALP、 TBIL、 AST水平均降低，且單抗聯(lián)合組均低于化療方案組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者消化道反應(yīng)、腎功能異常、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、手足綜合征、發(fā)熱的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率在中國(guó)惡性腫瘤中居第2位，死亡率居第2位[9]。由于該病缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，無(wú)法接受手術(shù)治療，所以轉(zhuǎn)化治療成為目前不可切除肝癌臨床治療的研究熱點(diǎn)。在眾多轉(zhuǎn)化治療手段中，HAIC通過(guò)介入技術(shù)可將化療藥物直接注入腫瘤供血?jiǎng)用}，提升局部腫瘤組織中藥物濃度，與全身化療相比毒副反應(yīng)更少，患者耐受性更好，但單一治療方案的腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況不可控，遠(yuǎn)期療效有限[10]。

本研究單抗聯(lián)合組患者應(yīng)用替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合mFOLFOX方案HAIC治療，與單純應(yīng)用mFOLFOX方案HAIC治療的化療方案組相比，臨床療效更優(yōu)，客觀緩解率更高；治療后，兩組患者CA199、AFP、CEA水平均降低，且單抗聯(lián)合組均低于化療方案組。這提示不可切除肝癌患者應(yīng)用替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療的臨床效果較好，能有效控制疾病進(jìn)展，降低腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因?yàn)?，mFOLFOX方案HAIC治療中，奧沙利鉑可作用于DNA，抑制其轉(zhuǎn)錄及復(fù)制，并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從多種途徑達(dá)到抗腫瘤效果；氟尿嘧啶進(jìn)入機(jī)體后可被活化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶，進(jìn)而抑制細(xì)胞DNA合成，同時(shí)對(duì)RNA合成也具有一定抑制作用，與奧沙利鉑可產(chǎn)生協(xié)同作用；亞葉酸鈣是抗腫瘤輔助藥物，能增強(qiáng)DNA合成抑制、氟尿嘧啶抗腫瘤效應(yīng)，減輕毒副反應(yīng)[11]。不可切除肝癌發(fā)生發(fā)展常伴隨復(fù)雜免疫逃逸，PD-1是一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，能與腫瘤細(xì)胞表面的程序性死亡配體1（PD-L1）相互作用，抑制T淋巴細(xì)胞功能，PD-1/PD-L1細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可有效推動(dòng)腫瘤免疫逃逸。免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷是免疫治療的重要方法，替雷利珠單抗為PD-1阻斷劑，能與PD-1結(jié)合并阻斷其與配體PD-L1間的聯(lián)系，激活T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤活性，從而抑制或殺滅癌細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤效果，使機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平顯著下降[12]。侖伐替尼是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，作為臨床抗血管生成的一線靶向治療藥物，其能抑制病理性腫瘤血管生長(zhǎng)，從而達(dá)到抗腫瘤目的。上述治療方式聯(lián)合應(yīng)用可作用于多個(gè)信號(hào)通路，阻斷腫瘤血管生成途徑，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而提升治療效果，使得腫瘤標(biāo)志物水平顯著下降。因此，mFOLFOX方案HAIC治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫、靶向治療可發(fā)揮協(xié)同作用，抑制腫瘤擴(kuò)散、生長(zhǎng)，并增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力，治療效果更好，能使機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平顯著下降。

本研究結(jié)果顯示，治療后，單抗聯(lián)合組患者肝功能指標(biāo)ALT、ALP、TBIL、AST水平均低于化療方案組。分析原因?yàn)椋琀AIC治療注射的藥物雖可最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞，且不會(huì)對(duì)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生不利影響，但其對(duì)患者肝纖維化的改善效果不夠理想，對(duì)提升患者機(jī)體功能的效果有限。采用侖伐替尼抑制腫瘤細(xì)胞代謝，可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善肝功能，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而降低肝功能相關(guān)指標(biāo)。此外，該藥物可抗纖維化，抑制腫瘤相關(guān)纖維化過(guò)程中細(xì)胞增殖，減輕肝臟纖維化程度[13]。

因此，替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合mFOLFOX方案HAIC治療不可切除肝癌患者可提升其肝功能。聯(lián)合療法雖可提升療效，但也可能增加不良反應(yīng)，臨床應(yīng)加以重視。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較均無(wú)顯著差異，這提示mFOLFOX方案HAIC治療基礎(chǔ)上聯(lián)合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療不會(huì)顯著增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率。分析原因?yàn)?，HAIC無(wú)需采用栓塞材料，可減少栓塞帶來(lái)的不良反應(yīng)。該治療手段使藥物局部維持高濃度，殺滅腫瘤的同時(shí)，可減輕全身不良反應(yīng)。侖伐替尼可影響組織氧合狀態(tài)及機(jī)體代謝功能，使機(jī)體出現(xiàn)疲勞感，同時(shí)還可影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，使血管緊張素Ⅱ生成受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致血管擴(kuò)張，患者血壓升高。替雷利珠單抗會(huì)對(duì)腸道黏膜產(chǎn)生毒性，影響消化道功能，導(dǎo)致患者食欲下降。以上藥物聯(lián)合治療，不會(huì)增加不良反應(yīng)，與各自良好的耐受性有關(guān)。

綜上所述，替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果較好，有利于改善腫瘤標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)表達(dá)水平，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

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