基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接探究補(bǔ)中益氣湯治療骶神經(jīng)功能障礙綜合征的作用機(jī)制

摘要：目的" 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接研究補(bǔ)中益氣湯治療骶神經(jīng)功能障礙綜合征（SNDS）的作用機(jī)制。方法" 借助TCMSP、GeneCards等數(shù)據(jù)庫，獲取補(bǔ)中益氣湯的活性成分與治療SNDS的共同靶點(diǎn)。將兩者的共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析及KEGG通路分析。在STRING平臺構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并使用Cytoscape 3.7.2軟件識別其主要功能子簇與核心靶點(diǎn)。通過Cytoscape軟件構(gòu)建藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病相互作用網(wǎng)絡(luò)，篩選關(guān)鍵成分。運(yùn)用分子對接技術(shù)對篩選出的核心靶點(diǎn)與關(guān)鍵成分進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果" 共篩選獲得補(bǔ)中益氣湯作用靶點(diǎn)1020個(gè)，SNDS相關(guān)疾病靶點(diǎn)1440個(gè)，繪制韋恩圖取交集獲得交集靶點(diǎn)123個(gè)；構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)后識別出4個(gè)主要功能子簇；GO富集分析顯示交集靶點(diǎn)共涉及445個(gè)生物過程、84個(gè)細(xì)胞組成以及129個(gè)分子功能；KEGG富集分析顯示核心靶點(diǎn)共涉及142條通路。藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)顯示補(bǔ)中益氣湯共包含113種與治療SNDS相關(guān)的活性成分，分子對接驗(yàn)證顯示，ERBB2、HSP90AA1、mTOR等核心靶點(diǎn)與光甘草定、異補(bǔ)骨脂黃酮等關(guān)鍵成分結(jié)合能均lt;-5 kcal/mol，顯示出良好的結(jié)合能力。結(jié)論" 補(bǔ)中益氣湯中的光甘草定、異補(bǔ)骨脂黃酮等活性成分可能通過調(diào)控ERBB2、HSP90AA1、mTOR等關(guān)鍵基因的表達(dá)以及NF-κβ等重要信號通路起到治療SNDS的作用。

關(guān)鍵詞：補(bǔ)中益氣湯；骶神經(jīng)功能障礙綜合征；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

中圖分類號：R277.7" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.19.005

文章編號：1006-1959（2024）19-0034-06

Mechanism of Buzhong Yiqi Decoction in the Treatment of Sacral Nerve Dysfunction Syndrom Based

on Network Pharmacology and Molecular Docking

FU Hongying，ZAN Chaoyuan，LUO Chuanyun，CHEN Fujun，LI Gang

（Department of Traditional Chinese Medicine，Longquan Hospital of Huaxi Hospital of Sichuan University，

Chengdu 610100，Sichuan，China）

Abstract：Objective" To study the mechanism of Buzhong Yiqi decoction in the treatment of sacral nerve dysfunction syndrome （SNDS） based on network pharmacology and molecular docking.Methods" The active components of Buzhong Yiqi decoction and the common targets for the treatment of SNDS were obtained from TCMSP， GeneCards and other databases. GO functional enrichment analysis and KEGG pathway analysis were performed on the common targets of the two. A protein-protein interaction （PPI） network was constructed on the STRING platform， and Cytoscape 3.7.2 software was used to identify its main functional subclusters and core targets. The drug-component-target-disease interaction network was constructed by Cytoscape software to screen key components. Molecular docking technology was used to verify the selected core targets and key components.Results" A total of 1020 targets of Buzhong Yiqi decoction and 1440 targets of SNDS-related diseases were screened， and 123 intersection targets were obtained by Venn diagram. After constructing the PPI network， four main functional sub-clusters were identified. GO enrichment analysis showed that the intersection targets involved a total of 445 biological processes， 84 cell compositions and 129 molecular functions. KEGG enrichment analysis showed that the core targets involved 142 pathways. The drug-component-target-disease network showed that Buzhong Yiqi decoction contained 113 active components related to the treatment of SNDS. Molecular docking verification showed that the binding energies of core targets such as ERBB2， HSP90 AA1 and mTOR with key components such as glabridin and isopsoralen flavonoids were all lt;-5 kcal/mol， showing good binding ability.Conclusion" The active components such as glabridin and isopsoralen in Buzhong Yiqi decoction may play a role in the treatment of SNDS by regulating the expression of key genes such as ERBB2， HSP90 AA1 and mTOR and important signaling pathways such as NF-κβ.

Key words：Buzhong Yiqi decoction;Sacral nerve dysfunction syndrome;Network pharmacology;Molecular docking

骶神經(jīng)功能障礙綜合征（sacral nerve dysfunction syndrome， SNDS）是一類以肛門直腸痛，排便障礙，肛門失禁，腹痛腹脹，腰部疼痛或酸脹不適，與痔、直腸黏膜脫垂、肛裂等疾病共存（除巨結(jié)腸同源病和精神疾?。樘卣鞯木C合征，原則上應(yīng)排除直腸、肛門、會陰，以及盆腔的器質(zhì)性病變[1-4]。SNDS在臨床上較為多見，多表現(xiàn)為陣發(fā)性發(fā)作，并伴發(fā)焦慮、抑郁和睡眠障礙等癥狀，嚴(yán)重影響個(gè)人和家庭的生活與工作[5]。研究發(fā)現(xiàn)[6]，中醫(yī)藥治療SNDS能夠有效改善患者癥狀，延緩病情進(jìn)展。補(bǔ)中益氣湯（Buzhong Yiqi decoction， BZYQD）由黃芪、人參、白術(shù)、甘草、陳皮、當(dāng)歸、升麻、柴胡組成，在臨床中被廣泛應(yīng)用于肛門墜脹、腹痛腹脹、排便障礙的治療[7-10]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種綜合了系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的研究方法，注重從整體上闡明方劑、藥物對疾病的治療機(jī)制，與中醫(yī)治療疾病辯證論治整體觀有著相似之處[11]。因此，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對補(bǔ)中益氣湯治療SNDS可能的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行探討，并通過分子對接技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，旨在為本課題組后期進(jìn)一步研究及本科室的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1資料與方法

1.1補(bǔ)中益氣湯活性成分和靶點(diǎn)蛋白的獲取" 在TCMSP數(shù)據(jù)庫（https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）中獲取補(bǔ)中益氣湯中黃芪、人參、白術(shù)、甘草、陳皮、當(dāng)歸、升麻、柴胡8味中藥的活性成分，并以“口服生物利用度≥0.30，藥物相似性≥0.18”篩選活性成分[12]。將所有活性成分導(dǎo)入SwissADME（http：//www.swissadme.ch/）進(jìn)行篩選，篩選同時(shí)滿足腸胃吸收度為“高”，且5種類藥性中有2個(gè)以上的條件符合的有效活性成分。靶點(diǎn)蛋白的獲取是通過Pubchem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/），TargetNet（http：//targetnet.scbdd.com/homeer），SwissTargetPrediction（http：//www.swisstargetprediction.ch/）完成的，以TargetNet Prob≥1、SwissTargetPrediction Prob≥0.10為條件篩選預(yù)測補(bǔ)中益氣湯有效活性成分的靶點(diǎn)。

1.2骶神經(jīng)功能障礙綜合征疾病靶點(diǎn)的獲取" 以“sacral nerve dysfunction syndrome”為關(guān)鍵詞，種屬限定為“Homo sapiens”，搜索PharmGKB（https：//www.pharmgkb.org/）、GeneCards（https：//www.genecards.org/）、DisGeNET（https：//www.disgenet.org/）、TTD數(shù)據(jù)庫（http：//bidd.nus.edu.sg/group/ttd/ttd），匯總刪除重復(fù)靶點(diǎn)得到骶神經(jīng)功能障礙綜合征的疾病靶點(diǎn)。

1.3補(bǔ)中益氣湯-骶神經(jīng)功能障礙綜合征交集靶點(diǎn)的構(gòu)建" 用Venny2.1.0繪制補(bǔ)中益氣湯有效活性成分的靶點(diǎn)與骶神經(jīng)功能障礙綜合征疾病相關(guān)靶點(diǎn)的韋恩圖，并記錄“Results”中的交集靶點(diǎn)。

1.4 PPI的構(gòu)建" 將藥物-疾病交集靶點(diǎn)，導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，限定物種為“Homo sapiens”，篩選互作蛋白評分≥0.9的互作關(guān)系，將互作網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)入到Cytoscape 3.9.1進(jìn)行可視化，利用CytoNCA計(jì)算各節(jié)點(diǎn)的度值，節(jié)點(diǎn)的大小和顏色深淺按照靶點(diǎn)度值大小分布。使用MCODE模塊進(jìn)行基因簇的分析。

1.5補(bǔ)中益氣湯-骶神經(jīng)功能障礙綜合征共同靶點(diǎn)GO生物功能分析和KEGG通路富集分析" 利用Metascape數(shù)據(jù)庫（http：//metascape.org）對交集靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）的通路富集分析，并以P-value值小于0.01為臨界值對結(jié)果進(jìn)行篩選。

1.6“中藥-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”拓?fù)浞治雠c關(guān)鍵成分的篩選" 將中藥-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病，導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，限定物種為人，篩選互作蛋白評分≥0.9的互作關(guān)系，將互作網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)入到Cytoscape 3.9.1進(jìn)行可視化。利用CytoNCA計(jì)算各節(jié)點(diǎn)的度值，依據(jù)度值篩選出關(guān)鍵成分。

1.7分子對接" 在Pubchem數(shù)據(jù)庫下載活性成分的SDF文件后，用Open Babel（v3.1.1）轉(zhuǎn)換為mol2文件。在PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）下載蛋白的pdb文件，PDB下載蛋白結(jié)構(gòu)文件時(shí)有以下條件：①人源蛋白；②分辨率在0.5～3.5 A；③蛋白內(nèi)有小分子配體。利用Autodock Vinav1.1.2對關(guān)鍵成分與核心靶點(diǎn)進(jìn)行分子對接。對接完成后，利用PyMOL2.3.0做結(jié)合能較低的對接組合的3D可視化圖。

2結(jié)果

2.1補(bǔ)中益氣湯的活性成分和靶點(diǎn)蛋白" 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫的收集與篩選，得到潛在活性成分情況如下：黃芪20個(gè)、人參22個(gè)、白術(shù)7個(gè)、甘草92個(gè)、陳皮5個(gè)、當(dāng)歸2個(gè)、升麻17個(gè)、柴胡17個(gè)。經(jīng)過SwissADME篩選，可以收集到活性成分情況如下：黃芪13個(gè)、人參13個(gè)、白術(shù)4個(gè)、甘草84個(gè)、陳皮4個(gè)、當(dāng)歸0個(gè)、升麻6個(gè)、柴胡10個(gè)。將潛在活性成分通過Pubchem收集smiles號或2D結(jié)構(gòu)并導(dǎo)入TargetNet、SwissTargetPrediction預(yù)測其靶點(diǎn)蛋白，去除重復(fù)值后，共收集到了1020個(gè)靶點(diǎn)蛋白。骶神經(jīng)功能障礙綜合征的靶點(diǎn)在PharmGKB、GeneCards、DisGeNET、TTD數(shù)據(jù)庫檢索整合后，共收集到骶神經(jīng)功能障礙綜合征的靶點(diǎn)2217個(gè)，刪除重復(fù)項(xiàng)后，得到作用靶點(diǎn)1440個(gè)。補(bǔ)中益氣湯-骶神經(jīng)功能障礙綜合征交集靶點(diǎn)將骶神經(jīng)功能障礙綜合征的1440個(gè)靶點(diǎn)與補(bǔ)中益氣湯成分的作用靶點(diǎn)導(dǎo)入Venny2.1.0整合后，得到交集靶點(diǎn)123個(gè)，見圖1。

2.2 PPI的構(gòu)建" 通過STRING平臺和Cytoscape3.9.1軟件得到123個(gè)補(bǔ)中益氣湯-骶神經(jīng)功能障礙綜合征共同靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，共112個(gè)節(jié)點(diǎn)，1524條邊，其中節(jié)點(diǎn)的大小和顏色深淺根據(jù)度值調(diào)整，節(jié)點(diǎn)越大，顏色越深，表示度值越大，見圖2。將PPI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1 中，用MCODE算法進(jìn)行分析，共計(jì)篩選得到4個(gè)基因簇和52個(gè)基因，其中節(jié)點(diǎn)的顏色深淺根據(jù)度值調(diào)整，節(jié)點(diǎn)顏色越深，表示度值越大，見圖3。

2.3補(bǔ)中益氣湯-骶神經(jīng)功能障礙綜合征共同靶點(diǎn)GO分析與KEGG通路分析" 在Metascape數(shù)據(jù)庫中做GO和KEGG富集分析，并以P-valuelt;0.01作為臨界值篩選后，GO分析共篩選出生物過程445個(gè)，細(xì)胞組分84個(gè)，分子功能129個(gè)。KEGG通路分析則收集到142條通路。GO和KEGG結(jié)果中分別選取排列最靠前的20個(gè)條目，以氣泡圖形式展示，見圖4。

2.4“中藥-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”拓?fù)浞治雠c關(guān)鍵成分" 用交集靶點(diǎn)與其活性成分進(jìn)行分析“中藥-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖見圖5，包括113個(gè)活性成分，123個(gè)交集靶點(diǎn)，1個(gè)疾病節(jié)點(diǎn)，共244個(gè)節(jié)點(diǎn)，1274條邊。篩選出度值排名前10位的活性成分，這10個(gè)活性成分被認(rèn)為是補(bǔ)中益氣湯治療骶神經(jīng)功能障礙綜合征的關(guān)鍵成分，用于后續(xù)分子對接操作。

2.5分子對接結(jié)果" 目前認(rèn)為，分子對接結(jié)合能≤-5 kcal/mol，表示小分子配體與受體結(jié)合較好[13]。將PPI網(wǎng)絡(luò)中聚類得分最高的子簇A中度值排名前5的靶點(diǎn)作為本研究的核心靶點(diǎn)。將關(guān)鍵成分與核心靶點(diǎn)進(jìn)行兩兩對接，得到的結(jié)合能均≤-5 kcal/mol，見圖6。其中結(jié)合能最低的3組分別為光甘草定-ERBB2，異補(bǔ)骨脂黃酮-HSP90AA1，異補(bǔ)骨脂黃酮-mTOR。這些對接結(jié)果的可視化圖見圖7A～圖7C。

3討論

目前，SNDS的臨床治療方式主要包含手術(shù)治療、中醫(yī)藥治療和神經(jīng)阻滯療法等，其中，中醫(yī)藥治療SNDS取得了較為理想的療效。Zhang W等[14]認(rèn)為SNDS的病機(jī)以氣血不足為主，扶正益氣活血是治療SNDS的重要思路。補(bǔ)中益氣湯由黃芪、人參、白術(shù)、甘草、陳皮、當(dāng)歸、升麻、柴胡組成，方中黃芪為君藥，歸肺脾經(jīng)，升陽固表，補(bǔ)中益氣；白術(shù)、人參、炙甘草為臣藥，助黃芪增強(qiáng)其補(bǔ)中益氣之功效；陳皮理氣和胃，可助升陽散滯，當(dāng)歸養(yǎng)血和營，防止溫燥傷陰，柴胡、升麻升提中氣，兼疏肝解郁，共為佐使，諸藥合用，補(bǔ)氣健脾，升陽舉陷，養(yǎng)血活血。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理方法，初步挖掘補(bǔ)中益氣湯治療SNDS的潛在物質(zhì)基礎(chǔ)及治療機(jī)制[15]。

本研究結(jié)果顯示，PPI網(wǎng)絡(luò)中存在4個(gè)主要功能子簇，其中聚類得分最高的子簇中度值排名前5的CTNNB1、TNF、ERBB2、HSP90AA1、mTOR被認(rèn)為是補(bǔ)中益氣湯治療SNDS的核心靶點(diǎn)。通過“中藥-活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖分析篩選出度值排名前10的有效成分，再通過分子對接結(jié)果可知，核心靶點(diǎn)與關(guān)鍵成分結(jié)合能均lt;-5 kcal/mol，顯示出良好的結(jié)合能力；其中光甘草定與ERBB2、異補(bǔ)骨脂黃酮與HSP90AA1、異補(bǔ)骨脂黃酮與mTOR的結(jié)合具有較低的結(jié)合能，這提示ERBB2、HSP90AA1、mTOR可能是補(bǔ)中益氣湯治療SNDS的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

為了更深層次地探討補(bǔ)中益氣湯治療SNDS的作用機(jī)制，對123個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行了GO和KEGG分析。其中GO分析結(jié)果主要涉及磷酸化的正調(diào)控、細(xì)胞死亡和分化、類固醇代謝等生物過程，蛋白結(jié)合和酶結(jié)合等分子功能，KEGG則提示了治療過程主要涉及神經(jīng)活性配體-受體相互作用、NF-κβ信號通路、AMPK信號通路和PPAR信號通路。近年來有研究者在神經(jīng)興奮性毒性模型中發(fā)現(xiàn)，阻斷NF-κβ/p53信號通路可以對神經(jīng)元損傷起保護(hù)作用[16]；抑制NF-κβ信號通路也可以對減少創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型神經(jīng)元自噬和炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮保護(hù)作用[17]。此外，許多研究表明激活A(yù)MPK信號通路中的AMPK可間接抑制炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮改善疼痛作用[18]。這些研究表明補(bǔ)中益氣湯對SNDS神經(jīng)的保護(hù)作用和對疼痛的緩解可能與抑制NF-κβ信號通路激活和激活A(yù)MPK信號通路有關(guān)。NF-κβ、AMPK、TNF是炎癥通路中關(guān)鍵參與者，PPAR對三者均有調(diào)節(jié)作用。PPAR通路相關(guān)因子可以抑制NF-κβ的促炎作用[19]；還可以與AMPK雙向調(diào)控，抑制促炎通路和降低炎癥因子水平[20]。這表明補(bǔ)中益氣湯治療SNDS可能與NF-κβ信號通路、AMPK信號通路和PPAR信號通路中的NF-κβ、AMPK、PPAR密切相關(guān)。

綜上所述，補(bǔ)中益氣湯可能通過光甘草定等關(guān)鍵的活性成分調(diào)控ERBB2、HSP90AA1、mTOR等核心基因的表達(dá)以及NF-κβ等重要信號通路，減緩組織炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)自噬，減輕周圍神經(jīng)的神經(jīng)性疼痛反應(yīng)，多靶點(diǎn)的發(fā)揮治療SNDS作用。

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收稿日期：2023-10-25；修回日期：2023-11-06

編輯/肖婷婷

基金項(xiàng)目：四川省中醫(yī)藥管理局科學(xué)技術(shù)研究專項(xiàng)課題（編號：2023MS410）

作者簡介：伏紅穎（1995.1-），女，四川成都人，碩士，住院醫(yī)師，主要從事臨床常見疾病的中醫(yī)藥防治研究

通訊作者：李剛（1983.9-），男，四川成都人，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事臨床常見疾病的中醫(yī)藥研究